Способ получения арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D295/08 C07D403/10 A61K31/495 

Изобретение относится к органической химии, в частности к спосббу получения арилпиперазинилалкиленфе- нилгетероциклических соединений общей формулы

.S 7-v (D

Ar-NCN-(CH2)n-O- ;z-Y

где Аг.- фенил,1-нафтнл, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиаэолил; п 2-4;

Z-Y - С-ОН, C-NHU, С-(С,-С3:)-ал- кил, или азот,

которые могут применяться в качестве основных компонентов фармацевтических композиций, предназначенных для лечения психических заболеваний.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных ароматических гетероциклических соединений, обладающих повышенной нейролептической активностью.

В соответствии с предлагаемым способом соединения формулы (I) получают по реакции пиперазинов формулы (II) с соединениями формулы (III)

о со

4СО О}

С

лЛЛ

АЛ

(СНЛ 1 Га)1Ч (

где Аг - фенил, нафтил, 1-(6-6тор- нафтил),1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиазолил; п 2-4; Z-Y - С-ОН, С-НН2, С-(С1-С,)-алкил или азот,

или затем получают их фармацевтически приемлемые соли.

Указанную реакцию сочетания проводят в полярном растворителе.например этанол, диметилформамид или ме- .тилнзобутилкетон, и в присутствии слабого основания - третичного амина, например триэтиламина или диизо- пропилэтиламина. Реакцию проводят также в присутствии каталитического количества йодида натрия и нейтрализующего агента для хлоргидрата, такого как карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакцию проводят при температуре кипения с обратным холодильником.

Фармацевтически приемлемые соли - аддукты кислот соединений формулы (I) - получают стандартными способами путем обработки раствора при суспензии свободного основания (I) примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Для отделения солей применяют стандартные способы концентрирования и перекристаллизации.

Пример 1. 4-(4-{2- 4-(3-Бен- эизотиазолил)пиперазинил этил1-фе

нил)-2-аминотиазол.

В 50 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 2,4 г (7,53 ммоль) (2-хлорэтил)-фенил)-2-аминотиазола бромгидрата, 1,65 г (7,53 ммоль) Н- (3-бензизотиазолил)пипераэина (приготовленного по известному способу), 1,3 мл (7,53 ммоль) дииэопропилэтил- амина, 1,6 г (15,1 ммоль) карбоната натрия, 2 мг йодида натрия и 25 мл метилизобутилкетона. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником пять дней, охлаждают, упаривают и растворяют в смеси этилацета та и воды. Этилацетатный слой отделя ют, промывают водой и рассолом,сушат над сульфатом натрия и упаривают.Остаток пропускают через колонку с си- ликагелем, используя этилацетат в ка

Ar-NON(CH2V-C

5

0

5

0

5

0

5

-

0

честве элюирующего растворителя, и получают твердое вещество. )то вещество растворяют в горячем этилацета- те, осаждают добавлением газообразного НС1, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, получая бежевое твердое вещество. 1,536 г (330) с т.пл. выше 300°С (разложение) .

Спектр ЯМР н (в дейтерированном диметилсульфоксиде-dg ): Ј , м.д.: 3,2-3,8 (м., ЮН); 4,1 (м., 2Н) ; 7,25 (с., 1Н); 7,4-3,2 (м., ЗН); 11,5 (ш.с., 2Н).

П р и м е р 2. 4-(4-{4- 4-(3-Бен- зиизотиазолил)пиперазинил бутил -фенил) -2-аминотиазол .

В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,22 г (3,52 ммоль) (4-хлорбутил)-фенил)-2-аминотиа- зола, 0,90 г (3,52 ммоль) 3-пипера- зинил-бенэизотиазола, 1,34 мл (10,57 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,75 г (7,04 ммоль) карбоната натрия, 2 мг йодида натрия и 35 мл метилизобутилкетона. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 дней, охлаждают и упаривают. Остаток пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя метилен- хлорид-этил ацетат, и порции продукта растворяют в дихлорметане/метаноле и осаждают добавлением дихлорметана, насыщенного ИС1. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 242 мг (13% выход) твердого продукта с т.пл. 258-261°С.

Спектр ЯМР Н (в дейтерированном .диметилсульфоксиде-d ); , м.д.: 1,6-1,8 (м.,4Н); 2,7 (т.,2Н); 3,2-3,6 (м.,8Н); 4,1 (м.,2Н); 7,20 (с.,1Н); 7,3-8,2 (м.,8Н).

ПримерЗ. 4-(4-{2- 4-(3-Бен- зизотриазолил)пиперазинил этил -тиа- золон-2.

В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,0 г (4,57 ммоль) 3-пи- перазинил-бензизотриазола, 1 ,46 г (4,57 ммоль) (2-хлорэтил)фенил -- тиазолона-2 бромгидрата, 970 мг (9,13 ммоля) карбоната натрия, 600 мг

(4,57 ммоль) диизопропилэтиламина, 2 мг иодида натрия и 35 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Вновь полученный остаток пропускают через хроматогра- фическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя дихлорметан-этилацетат. Порции продукта растворяют в дихлорметане/ этилацетате и осаждают с помощью газообразного хлористого водорода.Осадок отфильтровывают и получают твердое вещество с т.пл. 190°С.

Выход продукта 455 мг (21,9%).

Приме р 4. 4-Ј4-(4-Хлорбутил) фенил -1,2,3-тиадиазол.

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 6,25 г (29,65 ммоль) пара (4-хлорбутил)-ацетофенона, 5,57 г (29,65 ммоль) .тозилгидразина и 50 мл этанола. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 3,5 ч охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с 23,4 мл (326 ммоль) тионил- хлорида и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смес упаривают, и остаток пропускают чере хроматографич€скую колонку с силикагелем, используя в качестве элюирующего носителя гексан-дихлорметан.Получают масло.

Выход 6,1 г (81,5%).

Спектр ЯМР (CDC1,)Ј, м.д.: 1,84 (м.,4Н); 2,73 (м.,2Н); 3,58 (м.,2Н); 7,3 и 7,95 (м.,4Н); 8,59 (с.,1Н).

4-(4-.(3-Бензизотиазолил)пи- перазинил бутил -фенил)-1,2,3-тиадиазол.

В 65 мл круглодонную колбочку, снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,43 г (5,66 ммоль) 4- Гч- (4-хлорбутил ) фенагГ -1,2,3-тиа- диазола, 0,90 г (4,11 ммоль) N-бен- эизотиазолилпиперазина-, 1,43 г (8,22 ммоль) диизопропилэтиламина, 0,87 г (8,22 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 30 мл ме- тилизобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают. Остаток пропускают через силикагельную колонку, используя в качестве элюирующего носителя

5

0

5

этллацетат-дихлормесан, и получают масло, которое смеширают с этилаце-1- татом и осаждают добавлением этил- ацетата, насыщенного хлористым водородом.

Твердый продукт отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат,получая 1,70 г (87,6%) белого продукта с т.пл. 246-247°С.

П р и м е р 5. 4-Хлорбутилацето- фенон.

В 250 мл круглодонную колбу загружают 5,0 г (29,65 ммоль) 4-хлорфе- нилбутана и 10 мл 1,2-дихлорэтана. К Перемешиваемому раствору добавляют раствор 4,35 г (32,62 ммоль) алюми- нийхлорида и 4,22 мл (59,31 ммоль) хлористого ацетила в 50 мл 1,2-дихлорэтана. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч, при этом происходит выделение хлористого водорода. Реакционную массу вливают в воду, слои разделяют, и органический слой промывают 1н. соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла, выход 6,7 г (100 г).

Спектр ЯМР (СОСЦ) $ , м.д.: 1,76 (м., 4Н); 2,54 (м.,ЗН); 2,66 (м., 2Н); 3,50 (м., 2Н); 7,2 и 7,85 (м., 4Н).

ИК-спектр -} , 1678 ().

4-(4-Хлорбутил)фенил-2-метилтиа- зол бромгидрат.

Полученное выше масло загружают в 100 мл круглодонную колбу, снабженную вводом азота, вместе с 15 мл уксусной кислоты и по каплям добавляют бром (1,53 мл, 29,65 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин (обеспечивание происходит в течение примерно 7 мин). Раствор осторожно вносят в этилацетат, промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом,сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла, выход 8,9 г (при- 0 мерно 100% выход).

Масло растворяют в 70 мл ацетона, обрабатывают 2,23 г (29,65 ммоль) тиоацетамида и кипятят с обратным холодильником 15ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают до объема 10 мл для получения осадка. После фильтрования осадок промывают 10 мл ацетона, затем тщательно промывают серным эфиром и сушат, получая 6,3 г

0

5

0

5

5

(66,2% выход) белого твердого продукта с т.ил. 128-129°С.

4-(4-ГА- 4-(З-Бензизотиазолил)пи- пе 5азинил бутил1-фенил)-2-метилтиа- зол.

В 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, загружают 1,43 г (4,11 ммоль) 4-(4- хлорбутил)фенил)-2-метилтиазола бромгидрата, 0,90 г (4,11 ммоль) Н-бен- зизотиазолилпиперазина, 0,72 г (4,11 ммоль) дииэопропилэтиламина, 0,37 г (8,22 ммоль) карбоната натрия, 2 мг иодида натрия и 40 мл метилизо- бутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 31 ч,охлаждают, фильтруют, и фильтрат упаривают. Получаемый осадок пропускают через колонку с силикагелем, исполь- зуя в качестве элюирующего носителя этилацетат-дихлорметан. В результате получают масло, которое смешивают с дихлорметаном и добавлением серного эфира, насыщенного НС1, осаждают твер дое вещество. Это вещество отфильтровывают, промывают эфиром, суиат кратковременно, затем промывают минимальным количеством ацетона и вновь сушат, получая белый твердый продукт с т.пл. 207-212 С.

Выход 1,87 г (37,2%).

Спектр ЯМР (ДМСО-с16) , м.д.: 1,6-1,3 (м., 4Н); 2,64 (т.,2Н); 2,72 (с., ЗН); 3,1 - 3,3 (м., 4Н); 3,4-3,6 (м., 4Н); 4,0 (д., 2Н); 7,2-3,1 (м., ЗН); 7,85 (с., 1Н).

Приме р 6. 6-Фтор-1-нафтойная кислота.

В КРУГЛОДОННУЮ КОЛбу объеМОМ 1 Л,

снабженную холодильником и вводом для азота, загружают 345 мл (3,63 ммоль) фторбенэола и 48 г (0,423 ммоль) фуранкарбоновой кислоты. К перемешиваемой суспензии до- бавлдют отдельными порциями 120 г (0,399 ммоль) алюминийхлорида.Реакционную смесь перемешивают при 95вС в течение 16 ч, и затем прерывают реакцию добавлением льда/воды/1н. соляной кислоты. После 1ч перемешивания водный слой декантируют и добавляли бензол и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 1 ч слои разделяют водный слой промывают бензолом,подкисляют и экстрагируют этилацетатом Этилацетатный слой промывают водой и рассплом, гушат над сульфатом нат

д

0

5

рия и упаривают досуха. Твердый остаток растирают с изопропиловым эфиром, получая 5,0 г (6,1%) белого твердого продукта.

Спектр ЯМР (ДМСО-dg) , м.д.: 7,0-3,0 (м., 5Н) ; 8,6 (м., 1Н).

6-Фтор-1-амино-нафталин. В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником, вводом для азота и дополнительной воронкой,загружают 5,0 г (26,3 ммоль) 6-фтор-1- нафтойной кислоты и 50 мл ацетона. К перемешиваемой суспензии по каплям добавляют 6,25 мл (28,9 ммоль) дифе- нилфосфорилазида и 4 мл (28,9 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу кипятят 1 ч, вливают в воду/этилацетат и фильтруют. Фильтрат промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток дополнительно обрабатывают НС1 с получением хлор- гидратной соли и затем едким натром с получением маслянистого свободного основания.

Выход продукта 1,0 г (24%).

1-Бензил-4-(6-фторнафтил)-пипера- зин.

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом азота, добавляют 1,0 г (6,21 ммоль) 6-фтор- 1-амино-нафталина, 1,3 г (7,76 ммоль) Ы-бензил-бис(2-хлорэтил)амина, 3,3 мл (19,2 ммоль) диизопропилэтиламина и 50 мл изопропенола. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и упаривают до получения масла. Масло смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения масла. Это масло пропускают через хроматографи- ческую колонку с силикагелем,используя дйхлорметан в качестве элюирующего растворителя.

Выход масла 1,5 г (75,5%).

N-(1-6-Фтор)нафтил)пиперазин.

В 125 мл круглодонную колбу,снабженную вводом для подачи азота,загружают 1,5 г (4,69 ммоль) 1-бензил- 4-(6-фторнафтил)-пиперазина, 1,2 мл (31,3 ммоль) муравьиной кислоты, 3,0 г 5%-ного палладия на угле и 50 мл этанола. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 16 ч, катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и растворитель выпаривают. Масло используют непосредственно в следующей стадии.

Выход продукта 0,420 -г,(/39%). 4-(4-{ 2-Ј4-(б-Фторнафтил-1)пипе- разинил Э1 ил -фенил) -2-аминотиаэол .

3 100 мл круглодонную колбу,снабженную холодильником и вводом для подачи азота, загружают 500 мг (2,17 ммоль) Ы- р-(6-фтор)нафтил Ь1и- перазина, 700 мг (2,17 ммоль) 4-14- (2-хлор-этил)фенил -2-аминотиазол бромгидрата, 460 мг (4,35 ммоль) карбоната натрия, 0,37 мл (2,17 ммоль диизопропилэтиламина и 25 мл метили- эобутилкетона. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником 24 ч охлаждают и упаривают. Остаток смешивают с этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Новый остаток пропускают через силикагель, используя в качестве элюирующего носителя ди- хлорметан-этилацетат. Фракции продукта объединяют, растворяют в дихлор- метане/метаноле, обрабатывают этил- ацетатом, насыщенным НС1, и осадок собирают и сушат. Получают белый твердый продукт с т.пл. 220-225°С.

Выход 297 г (25,3%).

Спектр ЯМР (ДЦСО-d 6) , м.д.: 3,3-3,6 (м., ЮН); 3,7-3,8 (м., 2Н); 7,2-3,3 (м., 11Н); 11,6 (ш.с., 2Н).

Нейролептическая активность настоящих соединений может быть проиллюстрирована методами, основанными на стандартных процедурах. В соответствии с одним из методов взрослым самцам крыс Спрагью-Доули предварительно подкожно вводили соответствующие дозы испытуемого соединения.Через 30 мин всем крысам внутрибрю- шинно вводили 1 мг/кг солянокислого апоморфина, растворенного в 0,1%-ном растворе аскорбата. Состояние крыс оценивали по эффективной дозе (FD) при которой наблюдается 50% блокада гипермобильности, вызванной амфетамином.

Нейролептическая активность предлагаемых соединений приведена в таблице.

Соединения относятся к категории низкотоксичных.

Сравнение нейролептической активности соединений, полученных по предлагаемому способу, проводили с известным соединением формулы

Fj NOHCH2yO)

Эффективная доза (KD50), при которой наблюдается 50% снижение ориен- тационной гипермобильности животных, обработанных плацеб по известному примеру 13 составляет 20,5 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения арилпиперазинил- алкиленфенилгетероциклических соединений общей формулы

S

V./

Ar-N(

/

где Аг - фенил, 1-нафтил, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бензизотиазолил; п 2 - 4; Z-Y - С-ОН, C-NHfc, С-(С1-С3)алкил

или азот,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что пиперазин общей формулы

Аг-кСш

где Аг имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

i

HQlCTzVO-yz-Y

где НА1 - галоид;

Аг и Z-Y имеют указанные значения.

45

40

Та блица

Af-NGN(

50

55

Изобретение касается гетероцик,- лических веществ, в частности получения соединений общей ф-лы (I) с / Ar-N(0)N-(CH2) JI, у где Аг - фенил, 1-нафгил, 1-(6-фтор- нафтил), 1-(6-хлорнафтил), 3-бенэи- зотиазолил; п 2-4; (Z-Y - С-ОН, C-NHif С-(С,(-С3)-алкил или азот, или их фармацевтически приемлемых солей (кислотно-аддитивных), обладающих нейролептической активностью,что может быть использовано для лечения психических заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реак цией соединений ф-л II и III, г Ar-N(0;NH HaHCH2 H@Mf35z-Y til)(в) где Hal - галоид, Аг и (Z-Y) см.выше. Новые соединения активны,например, в дозе ЭД50 2,5-2 мг/кг против 20,5 мг/кг для известного аналога и малотоксичны. 1 табл. Is (Л