(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДОНА ИЛИ ИХ Сд-ЭПИМЕРОВ где R - метил, для получения соеди нения, где Q - СоОН, или этерифицируют соединение, где Q -СООЯ, для получения соединения, где Q - карбо мётоксиГруппа, после чего целевые продукты вьщеляют. Для получения целевого соединени где Q - CONHR, желательно проводит взаимодействие с-15-тетрагидропиран -2-илоксипроизводнрго пирролидиново промежуточного соединения с веществ общей формулы R CONGO или R SO2NCO, где R имеет вьюеуказанные значения с последующим удалением С-15-тетрагидропиран-2-ильной г ЬупПы с образО ванием С-15-гидроксильной группы. Пример. 5- -1тетра1 и дропиран-2-илоксиметил)-2-пирролидон. В колбу, высушенную пламенем, в (а йосфере азота загружают 2,54 г (22,1 ммрль) 5-О-оксиметилен-2-пи.рролйдона и 50 мл хлористого метилен при добавляют 3,72 г (44,2ммоль)дважды перегнанного ди Тйдропирана и 0,2 г п-толуолеульфокислоты. Раствор самопроизвольно на Ьрёвается до комнатной температуры. Перемешивают его 8 ч, разбавляют 20/Йл .этйЛацетйта, экстрагируют 2 5 мл насыщенного раствора бикар бpнaт натрия; и 1 10 мл насыщенног .рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме с получением 4,1 г желтого масла.. Это масло хроматографируЮт на колонке, заполненной 50 г силика геля (Мерк) в хлороформе. Элюируя 1 л хлороформа, удаляют незначитель ные количества полярных примесей, затем элюируют 2%-нам раствором ме.танрла в хлороформе и собирают фрак .ции мл. Целеве фракции упариваю в вакууме и получают 3,95 г (90%);желтого масла. ЯМР-спектр, (У: сингле.т 6,60(ld), мультиплет 4,60 (Irf), мультиплет 4,05-3,25 (5rf), мультиплет 2,50-2,1 мультиплет 2,00-1,40 (lOrf) м.д. ИК-спеХтр,см: 342 l:6i86T1 50-l200, 11025. -; : „П р и м е р 2. l-lT-(3Tv{ffT enra нато)-3-р-(тетрагидропиран-2 -илоксиметил)-2-пирролидон., Ё колбу, высуиенную. пламенем, в атмосфере азота загружают 0,725 г (18,7 ммоль) 62%-ной дисперсии гидр Й§ йатрйя в Минеральном масле и 10 мл сухого ТГФ, при перемешивании по каплйм добавляют 3,74 г (18,7 ммоль) 5-D-(тетрагидропиран-2 -илоксиметил)-2-пирролидона в 10 мл сухого ТГФ и перемешивают 30 мин до полного прекращения выделения водо. рода. .. ,.,. К полученной пульпе при комнатно температуре добавляют по каплям 5,34 г (22,5 ммоль) этил-7-бррмгептаноата в 15 мл сухого диметилформамида, в течение 15 мин пульпу раст воряют и начинают медленно выделять из. раствора бромид натрия. Реакционную массу перемешивают 8 ч, фильтруют, упаривают фильтрат, к остатку добавляют 100 мл этилацетата и экст:рагируют 2 ; 20 мл воды. После сушки ;над сульфатом магния органический слой упаривают в вакууме, остающееся желтое масло хроматографируют на колонке, заполненной 120 г силикагеля (Мерк) в хлороформе. Элюируют 250 мл хлороформа, 5об мл 5%-ного этилацетата в хлороформе и 1 л 10%-ного этилацетата в хлороформе, собирая фракции по 10 мл. Фракции, содержа№ё целевой продукт, объединяют, упаривают и получают 3,39 г (51%) бесцветно.го масла. 1 -ЯМ.Р.-спектр, б;. мультиплет 4,60 .(1Н), 4,17 (J 5 Гц), мультиплет 4,00-2,70 (9Н), мультиплет 2,6-1,4, триплет 1,3 (J,, 8 Гц, 23 Н) м.д. ИК-спектр, 2975, 2840, 1720, 1665, 14.50, 1250-1200, 1125, 1025. Масс-спектр (нагретый впуск), т/е: (%): 356 (1), 355 (3), 310 (17), 240 (100) , 194 (83) . П .р и. м. е р 3. 1-(7-Метилгептанато) -5-р -формил-2-пирролидон4 В колбу, высушенную пламенем, в атмосфере азота вводят 0,1287 г .(О , 5 ммоль) 1- (7-метилгептанато) -5-бета-оксиметил-2-пирролидона в 5 мл сухого, бензола, добавляют 0,12.86 г (1,5 ммоль) хлоргидрата диметилами.нопропилэтилкарбодиимида (ДАПК) и 0,142 мл (2 ммоль) диметилсульфоксида, спустя 5 мин добавляют . . 0,108 г (0,55 ммоль) трифторацётата пиридиния, перемечшвают при комнатной .температуре:. течение 1,75 ч в атмосфере азота и декантируют бензол. Образующуюся на дне колбы вязкую мае су промывают 3- 5 йп бензола. Бензольные фазы объединяют, упаривают в вакууме и получают 0,152 г прозрачного желтого масла. Сырой продукт используют немедленно и без дополнительной очистки в последующей tЬeaкции. .-.. ЯМР-спектр (неполный спектр), d : дублет 9,72 (J 3 Гц, 1Н), мультиплет 4,37-4,07 (1Н), синглет 3,70 (зн) м.д,. : Пример 4. 1-(7-Мётилгептана то) (4 -фенилбут-l -ен-з-онил) -2 пирролИДон. . В колбу, пр огретую пламенем, в атмосфере азота загружают 0,1188 г (2,97 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида в глинеральном масле и 5 мл ТГФ, добавляют раствор г (3,24 ммоль.) диметил-(3. -фенИлпропан-2-онил)-фосфоната в 5 мл ТГФ. После пЁ екращения выделения водорода образуется белая суспензия, которую перемешивают 15 мин, добавляют 0,6894 г (2,70 ммоль) 1-(7-ме тилгептанато)-S i-фopмил-2-пиppoлид нa в .10 мл ТГФ в течение 1 мин. В течение 5 мин реакционная масса пре ращается в прозрачный желтый раство который перемешивают еще 2 ч. Реакц останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Раствори тель удаляют в вакууме, остаток см шивают со 100 мл этилацетата, экстр гируют 2 10 мл насыщенного раство pa бикарбоната натрия, 3 10 мл вод и 10 мл насыщенного рассола. Орг , |5ический слой сушат над сульфатом |магния, упаривают в вакууме и полу:чают 1,141 г желтого масла, которое хроматографируюг на колонке, заполненной 35 г силикагеля (Мерк) в эти ацетате. Элюируют этилацетатом, собирая фракции по 10 мл. Целевые фра Цйи объединяют, упаривают в иполучают0,614 г (61%) бесцветногЬ маСла. ЯМР-спе.ктр (неполный спектр) , d s синглет 7,33 (5Н), 6,73 (J 7 Гц, Гц), дублет 6,60 (Jg 16 Гц 2Н) , мультиплет 4,27 (центр, 1Н) , синглет 3,93 (2Н), синглет 3,73 (ЗН) М.Д.. .-. ИК-спектр, см : 2980, 2900, 2840 1725, 1685 (с.), 1675, 1625, 12501200. Масс-спектр (LKB 9000), т/е, (%) при 70 эВ - 372 (20), 371 (82), 252 (96), 226 (24), 194 (35), при 12 ЭВ - 372 (18), 371 (100), 252 . (24), 226 (39). Аналогично, используя 1-(замещен ные )-5-р -формил-2-пирролидоны, получают соответствующие 1-(замещенные) (4-фенилбутил-1 -ен-3 -онил)-2-пирролидоны. Кроме того, вместо диметил(З-фенилпропан-2-онил)-фосфонатаможно применять фосфонат ы общей формулы. . («iHjOljPCH CCHjY О О где Y - , dl-тиенил, п-ОСНэС Нд, , п-СРдСбН4, р-СЕСбН4, и получать соотвётствуюьти ;i-(замещенные)-5-13-(4-замещенные-бут-1- ен-З -онил)-2-пирролИдоны. П р и м .е р . 5. 1-(7-Метилгептанато) -5- (3 -окси-4 -фенил-бут- -енил)-2-пирролидон. В колбу, просушенную пламенем и снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере азота вводят 0,5784 г (1,56 ммоль) 1-(7-метилгептанато) ( 4 -фенилбут- -ен-З -онил) -2-пирролидона в 20 мп сухого ТГФ. Прозрачный бесцветный раствор охлаж дают до -18°С, через шприц, иглу и чашечку для сыворотки по каплям до.бавляют в течение ,15 мин 1,56 мл - - /1,56 ммоль) боргидрида триэтиллития. Спустя 1 ч по данным-тех в реакционной массе отсутствует исходный енон. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл этилацетата, экстрагируют 1 10 мл полунасыщенного раствора бикарбоната натрия, 4 10 мл воды и 1 10 мл насыщенного рассола. Органический слой сушат над сульфатом магния, упаривают в |вакууме, 700 мг сырого продукта хроматографируют на колонке, заполненной 9 г силикагеля в этилацетате, и элюируют этилацетатом, собирая фракции по 5 мл, целевые фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают 0,298 г (51%) бесцветного масла. ЯМр-спектр (линейчатый спектр), |0 : синглет 7,37 (5Н) , дублет 5,72 ;(J 7 Гц), дублет 5,62 (J 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,67-4,33, мультиплет 4,30-3,83 (2Н), сингЛет 3,73 (ЗН), дублет 2,90 (J 6 Гц, 2Н) м.д. . ИК-спектр; см : 3450-3200, 2975, 2900, 2830, 1725, 1665, 1250-1200. Подобным образом получают 1-(замещенные) -5-р)- (4-замещенные-8 -оксибут-1 -енил)-пирролидоны, используя 1-(замещенные)(4 -замещенные,-бут-1 -ен-3-онил)-2-пирролидоны. Прим ер б. 1-(6 -Карбоксигексил) -S-fi- (З -окси-4 -фенилбутил:-l -енил)-2-пирролидон.. К раствору ьу мг(и,185 ммоль) 1-(7-метилгептанато) (З-окси-4-фениЛбут-1-енил)-2-пирролидона в 3 мл метанола добавляют 0(, 185 мл (0,185 мэкв 1 н.едкого натра, кипятят собратным холодильником в течение 8 ч и до рН 4 добавляют ледяную уксусную кислоту. Растворитель удаляют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 15 мл этилацетата, экстрагируют мл воды и 1 2 мл насы1аенного рассола, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают 59,4 мг (89%) желтого масла. ЯМР-спектр (неполный спектр) , сГ : синглет 7,33 (5Н), синглет 6,30 (центр, 1Н), дублет 5,73 (J 7 Гц), дублет 5,6 (J 7 Гц, 2Н), мультиплет 4,6-3,2 (4Н), дублет 2,93 (J 2 Гц, 2Н), м.д. ИК-спектр, ом-: 3500-3100, 2980, 2920, 1700, 1600, 1250-1200. Пр и м е р 7. 1-(7-Метилгептанато) -5-р)-(4 -феноксибут-1 -ен-3 -онил) 2-пирролидон. В колбу, .просушенную пламенем, в атмосфере азота загружают 22 мг (0,55 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в генеральном масле и мл ТГФ, добавляют раствор 0,1549 г (0,6 ммоль) диметил-(3-феноксипропан-2-онил)-фосфоната в 5 мл ТГФ. После прекраш.ения выделения- водорода получают поозрачный бледножелтый раствор который перемешивают 15 Мин. К раствору добавляют 0,1277 г (0,5 ммоль) ,1- (7-метилгептанато) -5-р.-формил-2. ;-пирролидона в 5 мл ТГФ в течение 1 мин, © течение 5 мин масса превращается в прозрачный желтый раствор, который перемегливают 2 ч. Реакцию останавливают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5. Растворитепъ отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл этилацетата, экст :рагируют 2 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 2 5 мл воды .и 1 5 мл насыщеннЬго рассола. Орган .ческий слой сушатнал сульфатном магния, упаривают в-вакууме, 0,231 г полученного желтого масл хроматогра фируют на кЪлонке, заполненной 25 г силикагеля (Мерк) в циклогёКсане. . ЭлюируюТ 50%-ным хлороформом в цикло гексане, собирая фракции по 10 мл,. Целеаые фракции объединяют, упарйвйют Б вакууме и получают 53,6 мг (28%).Целевого продукта. ЯМР-спектр (частичный спектр, d ; мультиплет 7,40-6,70 (5Н), мультиплет 6,7-6,33 (2Н), синглет 4,67 (2Н мультиплет 4,40-3,97, синглет 3,67 (зн) м.д. : Из 1-(1-замещенных)-5-|Ь-формил, -2-пирролйдонов аналогично получают соответствующие 1-(1-замещенные)-5 -}V- ( 4 -феноксибут-l -ен-З -онил) -2-пирролидоны. Кроме того, вместо диметил-(З-феноксипропан-2-онил)- -фосфоната можно применять фосфонаты общей- формулы - . : ((SH,0)oPCHoCCHo-0-V 11 Ч , ..0. . О, где V - СьН4, м СР„СбН.. ; . П-СбН5С4,Н, ., о-СеСбН4, или CiHg, что позволяет пЪлучать соответствующие 2-ПИррОЛНДОНЫ. Пример 8. 1-(7 Метилгептанато)-5-{Ь-(3 -окси-4 -феноксибут-1-еНил)-2-пйрролидон. .- /. в колбу, вйсушённую пламенем и снабженную магнитной мешалкой и . термометром, в атмосфере азОта загр жают 0,Д04б г (0,27 ммоль) 1-(6-ме|тилгептанато)-5-(4 -феноксибут-l -е -3-онил)-2-пирролидона в 5 мл сухо го ТГФ. Прозрачный бесцветный раств охлаждают до -78°С ив течение 15 м ПО каплямчёрез шприц, иглу и чашеч ку для сыворотки.вводят боргидрид трйэтиллитйя. Спустя 1 ч по данным тех исходный еной в смеси отсутствует. i Реакцию останавливают добавление .ледяной уксусной кислоты до рН 5, |отгоняют в вакууме растворитель. Ос таток растворяют в 25 мл этилацетат . .Экстрагируют 1 5 мл полунасыщенног раствора бикарбоната натрия, 1 10 воды и 1 10 мл насыщенного рассола. рганический слой сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме, 101 мг сырого продукта хроматографируют на колонке, заполненной 25 г силикагеля в ,бензоле, элюируя этилацетатом и собирая фракции по 5 мл. Однако при этом не достигается разделения на два эпимера. Фракции объединяют, упаривают в вакууме и получают 85,6 мг (82%) целевого продукта, ЯМР-спектр (частичный спектр) , d : мультиплет 7,54-6,82 (5н), мультиплет 5,94-5,73 (2Н), мульти-плет 4,79-4,43 (1Н), мультиплет 4,33-3,94 (ЗН) , синглет 3,70 (ЗН) м.д. ИК-спектр, 3600 3100, 2980, 2920, 1730, 1670, 160.0, 1200-1250. Вместо исгсодного пирроЛидона можно йрименять д:ру;гие 1- амеленные),- (феноксибутеноил)-12-пирролидоны И получать сЬответствутошие 1--лзаме- шенные) -5-|5- (4 -фенокси-3 -оксибут-l -енил) 2-й:и-рролидоны. В п аивёдённых примерах ЯМР-спектр () снймййт в дейтерохлороформе, а ИК-спё тр вхлороформе. Формула изобретения Способ получения производных пирролидона общей формулы ; или. их С -эпимеров, ;где Q - COOR, т:етразол 5-ил или CONHR ; . W - одинарная связь или цисдвойная связь;. . 3 одинарная связь или трансдвойная связь; М - Н ОН Р, oL-тйенил, фенил, феноксил, монозамещенный фенил или моноэаМещенный феноксил, заместителями в которых являются хлор или фтор, фенил,. метоксигруппа или трифтор-. метил; водород или метил; , COR или , где R фенил или метил, отлича1рщийся тем, что iC-15-кетогруппу промежуточного производного соединенияобщей формулы
где Q, W, Z и R имеют врчоиеуказанные. значения, восстанавливают боргидридом лития в среде безводного тетрагидрофурана, после чего в случае необходимости проводят гидролиз полученного соединения, где Q - СООн, где R- метил, для получения соединения, где Q - СООН, или этерифициругот соединение, где Q - СООН, для
получения соединения; где Q - карбометоксигруппа, после чего целевые продукты выделяют.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Бартошевич Р. и др. Методы восстановления органических соединений. М., 19&0, с. 223-243.
