Способ получения производных пиридопиримидинов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D471/04 

;54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОПИРИМИДИНОВ Изобретение относится к способу получения производных пиримидинов общей формулы где R - водород, алкил , незамещенный или замещенный оксигруппой, аралкилом, содержащим 7-12 атомов углерода, циклоалкилом С,-С7г водород, галоид, окси, алкил , алкокси , ал кенилокси , алкинилокси (,, аралкокси , алкилтио С -Cf,, алкоксикарбонил , циано, ациолокси , трифторметил, нитро; водород, галоид, алкил пункцирная линия - группа -(СН -СН) -незамещенная или замещенная группами R и R, где R одина ковые или различные и означают водо род, галоид, алкил , алкокси , аралкокси , алкилтио

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ , апкилсульфинил , апкилсульфонил С,,-Cg , алкоксикарбонил или R вместе с двумя соседними атомами углерода образуют алкилендиоксигруппу, сЪдержащую 1-2 атома углерода; или их солей. Известен способ получения производных пиридопиримидинов общей формулы (Т) или их солей Циклизацией производных 2-аминопиридина общей формулы СООИ где R, R пунктирная линия, Rи R имеют указанные выше значения , R- алкил, содержащий 2-4 атома углекода,о г т при нагревании до 150-260 С 1 Однако проведение процесса при высоких температурах способствует декарбоксилированию полученного продукта. Цель изобретения - повышение селективности процесса.

Поставленная цель достигается циклизацией производных 2-аминопиридина общей формулы

имеют указанные ранее значения, в присутствии кислотного конденсирующего агента, затем полученную реакционную смесь обрабатывают водой или спиртом общей формулы

R-OH (v)

где R-имеет указанные выше значения, с последукхией переэтерификацией полученного целевого продукта.или/ и вьщелением в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят при температуре 50-200°С,

В качестве кислотного конденсирующего агента предпочтительно используют полифосфорнуЛ кислоту, этиловый эфир полифосфорной кислоты и смесь полифосфорной кислоты и оксихлорнда фосфора.

При обработке реакционной смеси, полученной после циклизации, соответствующим спиртом происходит этерификация и получают солянокислую соль сложного эфира соединения общей формулы 1 . После охлаждения сложный эфир кристаллизуется и может быть отфильтрован от реакционной смеси.

Из солянокислой соли соединения общей формулы. (Т) можно выделить основание и/или соль может быть превращена в другую соль.

Соединения общей формулы (I), в которой R отличен от водорода, могут быть превращены в соответствующие соединения общей формулы (Т), в которой R являетс я водородом, путем кислотного или щелочного гидролиза. С другой стороны, соединения общей формулы (l), где R представляется собой водород, могут быть превргицены в соответствующие соединения общей формулы (.1), где R является алкилом, содержащим 1-10 атомов углерода, в некоторых случаях замещенным гидроксилом, аралкилом, имеющим 7-12 атомов углерода, или циклоалкилом, имеющим 3-7 атомов углерода, путем этерификации, проводимой смесью соответствующего спирта и газообразного хлористого водорода или смесью спирта и серной кислоты.

Могут быть получены соли соединений общей формулы (I), в которой R является водородом, с органическими основаниями, например, аминоспиртами такими как этаноламин, или с неорганическими основаниями, предпочтительно содержащими щелочной металл, напрмер натрий.

Приме р1. Нагревают 13,1 г изопропилиден-- (6 -метил.72-пиридил)-аминометилен -малоната в смеси 30,6г .сксихлорида фосфора и 4,0 г фосфорной кислоты на масляной бане, имею. щей температуру 135-140 С. Продолжают нагрев до прекращения выделения хлористого водорода, а затем в реакционную смесь прибавляют 80 мл этанола. Полученному раствору дают охм ладиться и оставляют его на ночь в холодильнике. Отфильтровывают выпаваив кристаллы и промывают их этанолом. Получают 12,3 г (91,6%) солянокислой соли этилового эфира 6--метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин5 -3-кар6оновой кислоты. Из солянокислой соли, полученной ранее, выделяют основание путем обработки ее раствором 10 вес.% карбоната натрия с последующей перекристаллизацией из этанола. 0 Получают этиловый эфир 6-метил-4г-ок-. со,-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидин-13-карбоновой кислоты, плавящийся при 99юа с.

Найдено, %: С 62,08; Н 5,14; 5 М 12,11

«. Вычислено, %: С 62,10; Н 5,17;

N 12,06.

При мер 2. Как в примере 1, исходя из изопропилиден (6-метил-2-пиридил)-аминометилен -малоната, но разлагсш реакционную смесь изопропанолом, получают изопропиловый дЭфир 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо-{1,2-а)„ -пиримидин-3-карбоновой кислоты с вы ходом 88%.

Найдено, %: С 63,24; Н 5,69; N 11,44;

С|1, Вычислено, %: С 63,41; Н 5,73;

0 N 11,38.

При мер 3. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- (6-метил-2-пиридил)-аминометилеHJ -малоната, 5 но используя н-пропанол для разложения реакционной смеси, получают н-пропиловый эфир 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при

99-100°С.

, %: С 63,28; Н 5,70; N 11,42.

Вычислено, %: С 63,41; Н 5,73; N 11,38.

Пример4. Как в примере 1,

исходя из изопропилиден- (6-метил--2-пиридил)-аминометилен -малоната, но используя н-бутанол для разложения реакционной смеси, получают н-бутиловый эфир 6-метил-4-оксо-4Н.-пиридино-( 1, 2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 92°С.

Найдено, %: С 64,76; Н 6,16; N10,80; C,HibNa-0..

Вычислено, %: С 64,56) Н 6,19; N 10,79 .

П р и м е р 5. Как в примере 1, исходя из .изопропилиден-(2-пиридиламинометилен)-малоната и используя этанол для разложения реакционной сси, получают этиловый эфир 4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 111°С.

Найдено, %: С 50,38; Н 4,58; N 12,93;

C,,H,oNj 03

Вычислено, %: С 50,55; Н 5,62; N 12,84.

П р и м е р 6. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (3-мети-2-пиридил)-аминометилен -маловата используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 149с.

Найдено, %: С 62,24; Н 5,31; 12,11;

N

,рМ2.0з

, Г: с

62,1о; Н 5,17;

Вычислено N 12,06.

П р и м е р 7. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- 1:(4-метил-2-пиридил)-аминометилен -малоната и используя этанол для разложения реакционной см&си, получают этиловый эфир 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой ки лоты, плавящийся при 172-173°С.

Найдено, %: С 62,08; Н 5,24; N 12,12;

ад,2М2.0з

Вычислено, %: С 62,10; Н 5,17, N 12,06.

П р и м е р 8. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- 1 5-метил-2-пиридил)-аминометилен -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а -пиримидин-3-карбоновой кислотЫ, плавящийся при 137С.

Найдено, %: С 62,18; Н 5,14; N 12,01;

C H -fJlOj

Вычислено, %: С 62,10; Н 5,17; N 12,06.

Пример 9. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (6-этил-2-пиридил)-аминометилен -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловый эфир 6-ЭТИЛ-ОКСО-4Н-ПИРИДО-(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 89с.

Найдено, %: С 63,55; Н 5,74, N 11,40.

Вычислено, %: С 63,41 Н 5,73; N 11,38.

П р и м е р 10. Как в примере 1, ио исходя из изопропилиден- (4,6-диметил-2-пиридил)-аминометиленJмалоната и используя этанол для разложения реакционной смеси,получают этиловый эфир 6,8-диметил-4-оксо-4Н-ПИРИДО- (1, 2-а) -пиpи o дин-3-кapбоновой кислоты, плавящийся при 150С.

Найдено, %: С63,39; Н 5,80; N 11,45;

С.Н.аОз

5,73,Вычислено, %: С 63,41;

Н

О N 11,38.

При мер 11. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (5-хлор-2-пиридил)-аминометилен -малоната и используя этанол для разложения ре5акционной смеси, получают этиловый эфир 7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, плавящийся при 134с.

Найдено, %: С 52,41; Н 3,60;

0 N 11,12; С1 14,08,

C HjNjOjCl

Вычислено, %: с52,29; Н 3,59; N 11,09; С1 14,03.

Пример 12. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (5-эток5сикарбонил-2-пиридил)-аминометилен -малоната и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают диэтиловый эфир 4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3,7-дикарбоновой

Г кислоты, плавящийся при 117°С.

Найдено, %: С 56,02; Н 5,20, N 10,12;

Вычислено, %: С 56,11; Н 5,07;

5 N 10,07.

Пример 13. Как в примере 1, но исходя из изопропилен-(2-хинолинаминометилен)-малоната и используя этанол для разложения реакционной

0 смеси, получают этиловый эфир 1-оксо-lH-пиримидо- {1, 2-а) - инoлин-2-кapбoнoвoй кислоты, плавящийся при 8990 С.

Найдено, %: С 67,14; Н 4,49; N 10,32;

5

Вычислено, %: С 67,16; Н 4,52; N 10,46.

П р и м е р 14. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- (6-метил0-2-пиридил)-аминометилен -малоната, но используя метанол для разложения реакционной смеси, получают метиловый эфир 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а) -пириг-шдин- 3-карбоновой кис5лоты, плавящийся при 137-139с.

Найдено, %: С 60,70; Н 4,65; N 12,80;

, Вычислено, %: С 60,55; Н 4,62;

О

N 12,84.

Пример 15. Как в примере 1, исходя из изопропилиден- (6-метил-2-пиридил)-аминометилен -малоната, но используя воду для разложения реакционной смеси, устанавливая велиSчину РН реакционной смеси равной 3-4 с помощью водного раствора, 10 вес.% карбоната натрия, с.последующими фильтрованием и сушкой выпа ших в осадок кристаллов, получают 6-метил-5-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)-пи ри1 1идин-3-карбоновую кислоту, разла ющуюся при 188-190 С. Найдено, %: С 58,75; Н 3,96; N 13,68; C,oHaNa03 Вычислено, %: С 58,82; Н 3,95; N 13,72. Пример 16. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (4-мето СИ-2-ХИНОЛИЛ)-аминометиленЗ-малонат и используя этанол для разложения реакционной смеси, получают этиловы эфир 6-метокси-1-оксо-1Н-пиридо-(1, -а)-хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся,при 130-132°С. Найдено, %: С 64,60; Н 4,78; N 9,36; C 6 l4fJ204 Вычислено, %: -2 64,42; Н 4,73/ N 9,39, При мер 17. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден-(2-хинолиламинометилен)-малоната и используя метанол для разложения реакционной смеси, получают метиловый эфи 1-оксо-1Н-пиримидо-(1,2-а)-хинолин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 167-168°С. Найдено, %: С 66,25; Н 3,89; N 11,05. .г Вычислено, %: С 66,14; Н 3,96; М 11,02. П р и м е р 18. Как в примере 1 но исходя из изопропилрзден-(2-хинол аминометилен)-малоната и используя н-пропанол для разложения реакционной смеси, получают н-пропиловый эфир l-OKco-lH-пиримидо-(1,2-а)-хинолин-2-кар6оновой кислоты, плавящийся при 81-82°С. Найдено, %: С 68,94; Н 4,98; N 10,05 . С,бН,Н.,0 Вычислено, %: С 68,08; Н 5,0; N 9,93. Пример 19. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден-(2-хинолиламинометилен)-малоната и используя изопропанол для разложения реак ционной смеси, получают изопропиловый эфир l-oKco-lH-пиримидин-(1,2-а -хинолин-2-карбоновой кислоты, плав щийся при 166-167°С. Найдено, %: С 68,18; Н 5,06; N 9,65; .°3 . Шчислено,%: С 68, 08; Н 5,00/ N 9,93. Пр и мер 20. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден-(2-хинолиламинометилен)-малоната и используя н-бутанол для разложения реакционной смеси., получают н-бутиловый эфир 1-окос-1Н-пиримидо-(1,2-а)хино91ин-2-карбоновой кислоты, плавящийся при 76-77°С. Найдено, %: С 68,80 Н 5,41; N 9,48; Вычислено, %: С 68,91; Н 5,44; N 9,45. При мер 21. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден-{2-хинолиламинометилен)-малоната и используя бензиловый спирт для разложения реакционной смеси, получают бензиловый эфир 1-оксо-1Н-пиримидо-(1,2-а)-хинолин-.2-карбоновой кислоты, плавящийся при 113-114 С. Найдено, %: С 72,75; Н 4,22; N 8,68; Вычислено, %: С 72,72; Н 4,28; N 8,51, При мер 22. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (4-метокСИ-2-ХИНОЛИЛ)-аминометиленД-малоната и используя воду для разложения реакционной смеси, получают 6-метокси-2-ОКСО-1Н-ПИРИМИДО-(1,2-а)-хинолин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 220°С, Найдено, %: С 61,98; Н 3,75; N 10,40; Вычислено, %: С 62,22; Н 3,73; N 10,37. Пр и ме р 23. Как в примере 1, но исходя из изопропилиден- (4-хлор-2-хинолил)-аминометилен -малоната и используя воду для разложения реакционной смеси,получают 6-хлор-2-оксо-1Н-пиримидо-(1,2-а)-хинолин-3-карбоновую кислоту, плавящуюся при 179С . Найдено, %: С 59,00; Н 3,70; N 9,28, С1 12, З; Вычислено, %: С 59,52; Н 3,66) N 9,25; С1 11,71. Соединения общей формулы 1 являются полезными промежуточными продуктами при получении соединений, обладающих обезболивакядей противовоспалительной .и противосклеротической активностями. С другой стороны, они могут быть использованы самостоятельно или в смеси с подходящими инертными нетоксичными твердыми или жидкими разбавителями или носитeля и в качестве лекарств, обладающих антибактериальной противогрибковой или противоаллергической активностью. Соединения могут выпускаться в готовом виде как фармацевтические рецептуры. Для фармацевтических целей также могут быть использованы соответствующие соли присоединения кислот или соли, образованные неорг-аническими основаниями. В качестве солей пр едпочтительно могут быть испол зованы соли, образованные соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, лимонной кисло той, фумаровой кислотой и т.п. Формула изобретения 1. Способ получения производных пиридопиримидинов общей формулы 1 / где R водород, алкил С С,/ незамещенный или замещенный окси группой, аралкилом, содержащим 7-12 атомов углерода, ци лоалкилом ) водород, галоид, окси-, алкокси О, -Cg , алке кил С, -( нилокси алкинилокси Cj -С, аралкокси алки тио-С -С, алкоксикарбонил С,-С, циано, ацилокси трифторметил, нитро; водород, галоид, алкил пунктирная линия - группа -(СН -СН)-, незамещенная или замещенная группами R и Rf где Roдинaкoвыe или различные и означгиот водород, галоид, алкил С -С , алкокси , аралкокси Cpr-C -j, алкилтио , ал килсульфинил алкилсульфонил , алкоксикарбонил или Г -С -I . R вместе с двумя соседними атомами углерода образуют алкилендиоксигруппу, содержащую 1-2 атома углерода, или их солей циклизацией производных 2-аминопиридина при нагревании, о тличающийся т.ем, что, с целью повьяиения селективности процесса, в качестве производных 2-аминопиридина используют соединения обшей формулы III II IX Ч С I I где R , R , пунктирная линия, Ни R . определены выше, и циклизацию проводят в присутствии кислотного конденсирующего агента, затем реакционную смесь обрабатывают водой или спиртом общей формулы TV где R имеет указанные выше значения, с последующей переэтерификацией полученного целевого продукта или/и выделением в свободном виде или в виде соли. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре 50-200°С. Источники информации принятые во внимание при экспертизе - 1. Lappin G.R. Cyclization of 2-amiпору гidine derivatives. J.Am. Chem. Soc. XO, 3348/1948 (прототип).