Способ получения производных индола или их гидрохлоридов, или тартратов Советский патент 1991 года по МПК C07D471/04 C07D471/04 C07D209/10 C07D295/04 

Изобретение относится к получению новых производных индола общей формулы

где RJ - метил или бензил;

R - водород, фтор, бром, метил или метоксигруппа;

R

5

к R - вместе означают оксогруп- пу пли один из радикалов означает атом водорода, а другой - метоксигруппу, пунктирная линия означает простую или двойную связь, или их гидрохлоридов, или тартратов, позволяющие снижать кровяное давление и брэдикар- дизкровапие.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых производных индола, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1, Получение 1, 3, 4, 4а, 5, 7, 12, 12а - октагидро-2-ме- тил 2Н пиридо-Ј3 ,4 :4, З циклогепт- 192-б индол-б-она (SI-WG 350).

Стадия А„ 2-Ацетил-3-(М,,К-диме- тиламинометил/индол) ,

Суспендируют 187 г (2 моль) N,N- диметилметиленаммонийхлорида в атмосфере инертного газа (азот или аргон) в 28 л безводного ацетонитрила. Перемешиваемую суспензию смешивают с 159 г (1 мать) порошкообразного и высушенного 2-ацетилиндола, нагревают до кипения и при постоянном перемешивании 7 ч охлаждают равномерно до 25°С, при 20-25°С продолжают перемешивать в течение ночи. Ацето- нитрил удаляют дистилляцией в вакууме и .оставшийся остаток вносят в 20 л воды и значение рН среды устанавливают до значения 9-10 добавлением концентрированного раствора гидр- оксида аммония Этот раствор трижды перемешивают с порциями по 5 л ди- хлорметана Соединенные органические фазы соединяют и промывают 5 л воды. Органические фазы высушивают при добавлении безводного сульфата натрия, фильтруют п смешивают с 5 л

тил-метилового эфира Дихлорметан далее отгоняют, в результате продукт кристаллизуется о Его оставляют стоять

на ночь при +4аРС„ Продукт отсасывают, промывают н-гексаном и высушивают в вакууме Выход: 141,7 г (65,6%).

Стадия В 2-Ацетил-3-(Ы-метил-4 - пиперидон-3 -илметил)-индол о

Растворяют 140,4 г (0,65 моль)

полученного на стадии А соединения в 4,8 л сухого ацетонитрила перемешивают 293,8 г (2,6 моль) Н-метил 4- пиперидона и кипятят 24 ч при т.кип„

5 флегмы. Реакционную смесь испаряют в вакууме до тех пор, пока остаток является еще гомогенно жидким. Продукт осаждают перемешиванием с дихлормета- ном, отсасывают и промывают н-гексаQ. ном о Маточник высушивают досуха дистилляцией, переводят в раствор кипячением с дихлорметаном и продукт осаждают охлаждением, отсасывают и промывают н-гексаиом. Выпавшие фрак5 Ции продукта так основательно перемешивают с трет-бутилметиловым эфиром., чтобы в Н-ПМР спектре нельзя было обнаружить М-метил-4-пиперидон. Продукт затем становится таким чистым, что его после основательной сушки можно применять для циклизации. Выход 117,3 г (63,5%).

Стадия С. Получение соединения формулы 1, 3, 4, 5, 7, 12-гексагидро- 2-метшт-2Н-пиридоЈз ,4 :4,5 цикло5 гепт-Jj , 2-б2индол-6-он„

Растворяют 113,6 г (0,4 моль) полученного в стадии С соединения в 5,3 л абсолютного тетрагидрофурана

0 в атмосфере инертного газа (азот или аргон) приблизительно при 40°С, охлаждают до 25 С и перемешивают с 134,6 г (1,2 моль) трет-бутилата калия Перемешивают 30 мин при 20-25°С

5 и затем добавляют 12 г насыщенного раствора поваренной соли. Полученную смесь трижды экстрагируют с порциями 6,6 л дихлорметана на ультра-тур- раксе. Соединенные дихлорметановые

0 фазы промывают до нейтральной реакции по возможности мало насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют досуха на роторном испарителе под вакуумом. Сырой

0

5

продукт применяют немедленно для гидрирования (стадия D). Небольшое количество изомеров двойных связей в сыром продукте не оказывает отрицательного влияния на результат гидрирования.

Выход 72,4 г (68%).

Таким же образом и при использовании соответствующих замещенных соединений общей формулы V из стадии В были получены ненасыщенные соединения I, указанные в табл.1.

Стадия D: Получение целевого соединения (SI-WG 350).

Загружают в снабженный мешалкой, находящейся в атмосфере аргона,автоклав 72 г палладия на активированном угле (5% палладия, сухого), и добавляют раствор 72 г (0,27 моль) полученного в стадии С вещества в 3,5 л чистого тетрагидрофурана. Гидрируют при нормальном давлении при 20-25°С до окончания поглощения водорода (60 - 70 ч)„ Катализатор отфильтровывают И фильтрат испаряют досуха на роторном испарителе под вакуумом. После повторной кристаллизации из метанола получают чистое целевое соединение,

Выход 68 г (94%).

Таким образом и при использовании соответствующих замещенных ненасыщенных соединений из стадии С получают соединения общей формулы (I) указанные в табл.2.

При мер 2. Переведение полученного на стадии D соединения SI- WG 350 в гидрохлорид.

14,5 г свободной фазы растворяют в 90 мл метанола. После добавления 5,22 г 32%-ной водной соляной кислоты продукт после добавления диэтило- вого эфира количественно осаждается в виде кристаллов.

Гидрохлорид отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и при 40°С высушивают в вакууме. Т.пл. чистого соединения 299-300°С.

П р и м е р 3. Получение соединения: 1, 3, 4, 4а, 5, 6, 7, 12, 12а- нонагидро-6-метокси-2-метил-2-Н-пири-1 доСЗ 4, :4,5 -циклогепт 1,2-б индола

(SI-WG 357).

i

268 мг (1 ммоль) полученного в стадии D соединения SI-WG 350 растворяют в 200 мл метанола и перемешивают с 80 мг (около 2 ммоль) боргидри- да натрия 2 ч магнитной мешалкой при .комнатной температуре. После этого испаряют на роторном испарителе приблизительно до 20 мл, смешивают с 200 мл воды и полностью экстрагируют хлороформом. Соединенные фазы хлороформа высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и высушивают досуха под вакуумом. Продукт хроматографируют через силикагель 60 элюирующей смесью, об Л: хлороформ: л метанол:вода 59:33:8.

Выход 180 мг аморфного вещества (эпимерная смесь по отношению к мет- окси-группе в отношении 4:1).

П р и м е р 4. Получение соедине- 5 ний: 1, 3, 4, 7, 12, 12а-гексагидро- 2-метил-2Н-пиридо з ,4 : 4,5 цикло- ,2-б индол-6-она (SI-WG 359), Т,3,5,7,12,12а-гексагидро-2-метил- 2Н-метил-2Н-пиридо 3 ,4 :4,51цикло- 20 гептЈ1,2-б индол-6-она (SI-WG 360), 1, 3, 4, 5, 7, 12-гексагидро-2-ме- тил-2Н-пиридо ;з , 4, :4,5 -цикло- ,2-б индол-6-она (SI-WG 334а) .

Если в стадии С из примера 1 в 5 качестве растворителя применяют вместо тетрагидрофурана такое же количество смеси 1,4-диоксана и Ы,Н-диметил- формамида в соотношении 2:1 при прочих равных условиях, то преимущест- 0 венно получается SI-WG 360 наряду с изомерами SI-WG 334а и SI-WG 359. Все три изомера можно разделить с помощью хроматографии на силикагеле 60о При дробном элюировании смесью дихлорметан/метанол 93:7 - 70:30 получают соединения SI-WG 359, S3E-WG 360 и SI-WG 334а в указанной последовательности .

Характеристики этих веществ, а Q также веществ, полученных по аналогии SI-WG 398 (R г Вг) приведены в табл.1„

Фармакологические исследования. Было обнаружено, что полученные 5 соединения в различном объеме изменяют измеряемые величины функции кровообращения .

Крыс обрабатывали группами по 6-8 животных внутривенно соединения- 0 ми(1)в виде хемитартрата дозой

соответственно до 10 мг/кг. В качестве растворителя для соединения служил 0,9%-ный раствор поваренной соли, В качестве контрольного вещест- 5 ва инъицировали 0,9%-ный раствор поваренной соли. Перед началом опыта и по окончании опыта пробы крови взвешивали и определяли концентрации газа в крови о

5

После обработки соединениями наркотизированных крыс следили за изменением кровяного давления и частотой сердечных сокращений через каждые 2 ч и определяли соответственно максимум эффекта о Результаты приведены в табл.3

Оказалось, что соединения (I) ока- зьшагот влияние в зависимости от дозы на частоту сердечных сокращений и снижение кровяного давления.

Кроме того, обнаружено это дейст- .вие для SI-WG 350 после других видов введения и у других видов исследуемых животных,, Так, нижняя эффективная доза в случае интрадуоденаль- ного введения у крыс и кошек составляв 1 мг кг ,

Соединения (I) не оказывают влияние в кардиоваскулярном эффективном ингерпапе дозировок ни на спонтанное поведение« ни на спонтанную моторику, но опианалъгетически эффективны как показали соответствующие исследования на мышах, проводимые обычным образом о

Даже после деспинализации у крыс как снижение кровяного давления, так и уменьшение частоты сокращения сердца вызывалось как SI-WG 350, так и Другими соединениями (I)

Эти результаты и исследования у изолированных с кровоизлиянием правого или с 1 Гц стимулированным левым предсердием морских свинок показали, что полученные соединения обладают прямым механизмом действия на сердце

Применяли животных с величиной веса около 500 г, разделив их на группы по 4 животных. Соединения, которые подлежали исследованию } растворяли в растворе тирода (поваренной соли 50:50) об,об) и устанавливали желаемые концентрации в лечебной жидкости. Опыт проводили известным образом. Результаты приведены в табл,4„

При обычных методах исследования наркотизированных крыс смогли доказать, что соединения (I) не обладают интеракцией с гистаминным или хо- линным механизмом Они не обладают также блокирующим бета-адренорецеп- торы эффектом, так что были предприняты исследования, касающиеся возможного влияния &Ј-адренорецептороВо

5

06-Антагонистическая активность была определена на женских особях биг- лей с зесом тела около 15 мг. Соединения, которые подлежали исследованию (в виде хемитартратов) вносили в тироде-раствор, в качестве сравнительного вещества (сравнительный антагонист) служил фентоламин. В качестве контрольного вещества применяли только раствор тирола, сравнительный антагонист был DL-норадрена- лингидр охлорид.

Результаты были следующими СоединениярАЈ + S

SI-WG 350

SI-WG 357 Фентоламин

6,884:0,73 6,8810,27 7,19±0,68

Был подтвержден о -адренорецептор- ньш специфический момент воздействия соединений с помощью изучения проникновения рецептора, в котором для соединения SI-WG 350 было обнаружено 50%-ное проникновение (ЛС 0значе- ние) маркированного лиганда 3Н-празо- Я

липа при концентрации 3,3x10 моль (фентоламин 1, моль). Не

было обнаружено разницы у iXg-рецепторов в конкуренции с 3Н-празолином. Такого же рода тестовые способы с соответствующими лигандами показали отсутствие конкуренции вокруг fb-peцепторов и специфическими местами связи калия или натрия.

Совместимость соединений (I) очень хорошая Измеренная акутная токсичность при пероральном введении у мышей лежит в интервале от 150 до

225 мг/кг. При внутривенном введении DLefl у мышей лежит в интервале от 24,0 до 34,0 мг/кг.

Фор мула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы I

где R - метил или бензил;

R - водород, фтор, бром, метил или метоксигруппа;

R,

и1Ц - вместе означают оксигруппу или один из радикалов означает атом водорода, а другой - метоксигруппу, пунктирная линия означает простую или двойную связь, или их гидрохлоридов, или тартратов, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

R,

С-СН.

Н О

подвергают взаимодействию с NjN-ди- метилметиленаммонийгалогенидом до получения соединения общей формулы III

R (СНз) с-сн.

Н О

где Rg имеет указанные значения, на которое действуют соединением общей формулы IV: R,

где R4 имеет указанные значения, до образования соединения общей формулы V

R.

:Ггт г пс

А и

А

ЧАмл-с-сн, о-

i иб

где R,j и R имеют указанные значения которое обработкой основанием переводят в соединение общей формулы I где R и R4 означают оксогруппу, а пунктирная линия - двойную связь, полученное соединение, в случае необходимости, гидрируют в присутствии катализатора в инертном растворителе до соединения общей формулы 1,где в положении 4 и 5 находятся метилен- группы, а атомы водорода в положении 4а и 12а цис-ориентированы по отношению друг к другу или восстанавливают и одновременно метилируют в соединение общей формулы I, где один из радикалов R 3 и R означает метокси- группу, а другой - атом водорода с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида или тартрата.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных индола ф-лы 1 где Pv 1 - СН } и пи бензил, К - Hs Fs Br s СНч или мстоксигругата, Pv.3 + R. - оксигруппа, или один из радикалов - |HS а другой - метоксигруппа, пунктирная линия - простая или двойная связь, или их гидрохлоридов, или татртратов, позволяющих снижать кровяное давление и брэдикардизиро- вание. Цель - разработка способа получения более активных соединений Получение ведут из производного 2-ацетилиндола с Ns N-диметилметилен- апмонийгалогенидом с последующей обработкой полученного соединения N-хетил(оензил)ч-пиперидон затем основанием и переводят в соединение I, где В ч и R4 -оксигруппа, а пунктирная линия - двойная свяьь, Почуч ч:;иое соединение в случае не- обхолкмости гидрируют в присутствии катализатора в инертном растворите- i.e до соединения1 ф-лы I, 1де в положениях 4 и 5 находятся метилен- группы, а атомы водорода в псложениях- 4а к 12а иис-ориентированы по отношению друг к другу или восстанавливают и одновременно метилируют в соединение ф-лы (I), где один из радикалов RJ и 1Ц метоксигруппа, а другой Н с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида, или тартрата„ 4 табл. о С |%Ш8Ш 0

Таблица 1 Ненасыщенные соединения общей формулы (I)

266.342

C17H16NaO 266o342

C17H1SNZ0 266.342

4a-5

4a-4

11

1650012 i

Продолжение табл.1

Насыщенные соединения общей формулы (т)

268.358

c,eH«Ni° 282.384

C,7Ht,FNЈ0

С 17Н fl BrN20

C18H«N202

Таблица 2

184 210 200

243 216

Максимальный эффект %, от исходного значения

10,0 jjg/ml 20,0 yg/ml

ТаблицаЗ

Таблица4

+ 17

+ 23

-31

-47

Заказ 1527

Тираж 243

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,, 101

Подписное