Способ получения 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров Советский патент 1989 года по МПК C07D513/06 A61K31/429 A61K31/4738 A61P25/18 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных 9 амино- -5,6, 6а, 7 тетрагидро-4Н-бензо с1, е тиазоло 4,5-g хинолина или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энтантиомеров или смеси энантиомеров, обладающих допаминергическим действием, что предполагает возможность их применения в медицине в качестве препаратов, уменьшающих уровень допамина.

Целью изобретения является получение новых производных тетрагидробен- зотназолохинолииа с более сильным допаминергическим действием в этом ряду соединений.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример 1. Получение 6-бутил- -9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бен 3., e тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 1) .

Растворяют 0,02 моль 1-этил-гек- сагидро-1Н-бензо d,е хинолин-7-она в ледяной уксусной кислоте и 3,2 г брома бронируют при комнатной температуре. После концентрирования оста10

15

Выход 36%; т.лл. 255-257°С.

Пример 4. Получение 6-этил -9-диметиламино-5,6,6а,7-тетрагидро j -4Н-бенэо с1,е тиазоло 4,5-g хинолин соединение 4).

Аналогично примеру 1 получают соединение 4 в виде дигидрохлорида (из диметилтиомочепины).

Выход 44%; т.пл. 260°С.

Пример 5. Получение 6-мети -9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро -4H-6eii3o d,е тиазоло 4,5-g хинолин (соединение 5).

Растворяют 0,01 моль 6-метил-9- -амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо d, еJтиазоло 4,5-g хинолина в 100 м тетрегидрофурана и вместе с 1,5 г бепзоилхлорида в течение 3 ч нагрев ют с обратным холодильником. Затем выпивают в воду и экстрагируют мети ленхлорндом. После упаривания остат кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход 3 г (83%); т.пл. 237-240°С

Пример 6. Получение 6-мети -9-бензиламино-5,6,6а ,7-тетрагидро- -4Н-6ензо d,ejтиазоло 4,5-g хинолин (соединение 6).

К 0,005 моль 6-метил-9-бензошг20

25

ток растворяют в 50 мл ледяной уксус- 30 амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо

d, е -тиазоло 4, 5-g хинолина в 1 00 тетрагидрофурана добавляют 0,5 г алюмогидрида лития и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют 20 мл насыщенного раствора тартрата диам- мония. Встряхивают с этиловым эфиро уксусной .кислоты и сгущают. Остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10. Нерекрпсталлизовывают из диэтиловог эфира.

ной кислоты и вместе с 1,5 г тио- мочевины в течение часа нагревают с обратным холодильником. Затем выливают в ледяную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют этилаиетатом После концентрирования остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и метанола в соотношении 70:20:10 и перекристаллизо- вывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход: 1,6 г (30% теории); т.пл. 158-160°С.

Пример 2. Получение 6-про- пил-9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н- -бензо й,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 2).

Соединение 2 получают аналогично примеру 1. Выход 21%; т.пл. 184- 186°С.

Пример 3. Получение 6 этнл- -9-метиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- -4H-6eH3o d, е тиазоло б, 5-g xHiionH на (соединение 3).

Аналогично примеру 1 получают соединение 3 в виде полу.гидрата дигидрохлорида (из монометилтномочевины).

0

Выход 36%; т.лл. 255-257°С.

Пример 4. Получение 6-этил- -9-диметиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- j -4Н-бенэо с1,е тиазоло 4,5-g хинолина соединение 4).

Аналогично примеру 1 получают соединение 4 в виде дигидрохлорида (из диметилтиомочепины).

Выход 44%; т.пл. 260°С.

Пример 5. Получение 6-метил- -9-бензоиламино-5,6,6а,7-тетрагидро- -4H-6eii3o d,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 5).

Растворяют 0,01 моль 6-метил-9- -амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо d, еJтиазоло 4,5-g хинолина в 100 мл тетрегидрофурана и вместе с 1,5 г бепзоилхлорида в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником. Затем выпивают в воду и экстрагируют мети- ленхлорндом. После упаривания остаток кристаллизуют из диэтилового эфира.

Выход 3 г (83%); т.пл. 237-240°С.

Пример 6. Получение 6-метил- -9-бензиламино-5,6,6а ,7-тетрагидро- -4Н-6ензо d,ejтиазоло 4,5-g хинолина (соединение 6).

К 0,005 моль 6-метил-9-бензошг0

5

30 амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо

0

35

5

0

5

d, е -тиазоло 4, 5-g хинолина в 1 00 мл тетрагидрофурана добавляют 0,5 г алюмогидрида лития и в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения прибавляют 20 мл насыщенного раствора тартрата диам- мония. Встряхивают с этиловым эфиром уксусной .кислоты и сгущают. Остаток очищают на силикагеле с использованием метиленхлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10. Нерекрпсталлизовывают из диэтилового эфира.

Выход 1,2 г; т.пл. 95-96°С.

Пример 7. Получение 9-ами- но-5,6,6а,7-тетрагидро-4П-бензо,е тиазоло 4,5-g хинолина (соединение 7).

Растворяют 2,6 г (0,01 моль)

6-метил-9-бепзоиламино-5,6,6а,7- тетрагидро-4Н-бензо1 с1, е тиазоло- ,5-gjхинолина в 150 мл метиленхлорида и к полученному раствору порциями при температуре от -15 до -10 С прибавляют 2 г (0,01 моль) м-хлорпербензойной кислоты. В течение 10 мин осуществляют полную конверсию, что подтверждается данными токнослбй- ной хроматографии с использованием метилеихлорида, этилацетата и метанола в соотношении 70:20:10 или мети ленхлорида и метанола в соотношении 80:20. Затем прибавляют раствор хлорида железа (II) (50 мг в 0,7 мл воды) и по истечении 30 мин приблизительно 50 мг твердого хлорида железа (II). Имеющие белый цвет кристаллы N-окиси целевого продукта постепенно окрашиваются в зеленый цвет (в течение 14 ч при комнатной температуре) . Согласно тонкослойной хроматографии конверсия составляет 50%. Прибавляют приблизительно 30 мл 2н. гидроокиси натрия и 50 мл мети- ленхлорида, фильтруют через слой кизельгура, экстрагируют метиленхло- ридом, высушивают, упаривают и хрома тографируют на колонке с силикаге- лем.о

Выход 150 мг; т.пл. 260 С.

Соединение 7, а также его энан- тиомеры могут быть получены из Э-фенилэтиламина согласно следующим превращениям.

Пример 8. Получение N-аце- тил-|3-фе нил этил амина (соединение 8) ,

При температуре 15-20° С каплями прибавляют 204 г уксусного ангидрида к 242 г фенэтиламина (2 моль) в тет- рагидрофуране и через 30 мин при комнатной температуре упаривают. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, один раз промы- вают аммиаком, один раз 2н. НС1 и один раз водой. Органическую фазу высушивают и сгущают.

Выход 312 г (95,7%). .

Пример 9. Получение 1-метил -3,4-дигидроизохинолина (соединение 9) .

Размешивают 312 г соединения 8 (1,91 моль) и 1 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при 200- 220°С. Охлаждают до 100°С, добавляют лед, нейтрализуют аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусно кислоты. Органическую фазу высушивают, концентрируют и перегоняют в высоком вакууме.

Выход 166 г (60%), температура кипения 60-62°С (0,1 мм рт.ст.).

Пример 10. Получение ДО-бензил-1-метил-З,4-дигидроизохино- линий бромида (.соединение 10) .

Кипятят 166 г соединения 9 (1,14 моль) с 390 г бензилбромида (2,28 моль) и 1,7 л нитрометана в

течение 2 ч. Упаривают растворитель, добавляют ацетон и фильтруют.

Выход 254 г (70%), т.пл. 203- 205°С.

Пример 11. Получение 1-(/3 -этилоксикарбонил)этил-2-бензил-3,4- -днгидроизохинолина (соединение 11).

Растворяют 254 г соединения 10 (0,8 моль) в 420 мл воды, добавляют 420 мл 2н. гидроокиси натрия и встряхивают с диэтиловым эфиром. Эфирную фазу высушинают и упаривают. Остаток растворяют в 800 мл диметилформамида прибавляют 134 г бромуксусноэтиловог эфира (0,8 моль), перемешивают при комнатной температуре 6 ч и разбавляют добавлением 500 мл метанола. Порциями прибавляют 30 г борогидрида натрия (0,8 моль), перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре, выливают в ледяную воду, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, сгущают и подвергают хроматографии на колонке, содержащей 2 кг силикагеля с использованием этилаце- |Тата и циклогексана в соотношении 1:3.

Выход 231 г (89%).

Пример 12. Получение 1-бен- зил-гексагидро-1 Н-бензо VI, е хинолин- -7-она (соединение 12).

Размешивают 231 г соединения 11 (0,71 моль) вместе с 2,3 кг полифосфорной кислоты в течение 30 мин при 140-150 С. Прибавляют лед, добавлением гидроокиси аммония подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают и подвергают хроматографии с использованием циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 3:1.

Выход 118,5 г (60%).

Пример 13. Получение этилен- гликоля соединения 12 (соединение 13).

Кипятят 118,5 г соединения 12 (0,43 моль), 89,8 г п-толуолсульфо- кислоты (0,47 моль), 29,6 г этилен- гликоля (0,47 моль) и 3 л толуола в. течение 24 ч с водоотделителем. Выливают в ледяную воду, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу высушивают и упаривают.

Выход 96,5 г (70%).

Пример 14. Получение 1-аце- тил-r ексагидро- 1Н-бепзо cl, е хинолин- -6-она (соединение 14)-

В течение 3 ч гидрируют 96,5 г

соединения 13 (0,3 моль) с 4,5 г 10% палладия на угле в 965 мл тетрагидро- фурана и 65 г уксусного ангидрида при 60-70 С и давлении 5 бар. Ката- лизатор отсасывают, раствор упаривают и остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте (2н. хлористоводородной кислоте) каждый раз 1,8 л. Перемешивают при комнатной температуре 30 мин, выпивают на лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток та- кристаллизовывают в эфире и фильт- руют.

Выход 55 г (80%) .

Пример 15. Получение гекса- гидро-1Н-бензо 11,е хинолин-7-она (соединение 15).

Кипятят 55 г соединения 14 (0,24 моль), 550 мл ледяной уксусной кислоты и 550 мл концентрированной хлористоводородной кислоты в течение 24 ч при перемешивании. Выливают на лед, добавлением аммиака подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, остаток растворяют в ацетоне, прибавляют эфирный раствор хлористого водорода и гидрохлорид отсасывают.

Выход 32,3 г (60%), т.пл. 260°С.

Пример 16. Получение рацемата 9-амнно-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н- бензо d,e тиаэоло 4,5-g хинолина (соединение 16).

Суспендируют 32,3 г соединения 15 (0,14 моль) в 1,6 л ледяной уксусной кислоты и по каплям прибавляют 23 г брома (0,14 моль). Нагревают до 30 С, дополнительно размешивают 10 мин при 30 С и прибавляют 44 г тиомочевины (0,58 моль). Затем в течение 60 мин размешивают при температуре флегмы, выливают на лед, добавлением концентрированной гидроокиси аммония подщелачивают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, упаривают, к остатку добавляют метанол и фильтруют .

Выход 12,5 г (35,7%); т.пл. 159 С (с разложением).

Пример 17. Получение (-)- -энантномера соединения 16.

Растворяют при нагревании 12,5 г рацемата соединения 16 (0,051 моль) и 7,7 г Ь-(+)виниой кислоты (0,051 моль) в 2 л воды, прибавляют активированный уголь и фильтруют через кизельгур. В течение ночи даю выкристаллизоваться, отфильтровывают и промывают водой. Получают 10,3 г тартрата, который 4 раза перекрис- таллизовывают из воды. Получают 2,5 г чистого тартрата. Основание выделяют растворением тартрата в воде, подщелачиванием аммиаком и экстракцией этиловым эфиром уксусной кислоты. Соответствующий гидрохлорид получают в этаноле.

Выход 1,3 г; 110°С (с 0,1, вода); основание Јaj -90°С (с 0,1, ацетон); т.пл. 330 И (с разложением).

Пример 18. Получение ( + )- -энантиомера соединения 16.

Из водных маточных растворов (всех) примера 17 аналогичным образом выделяют основания в количестве 8,7 г (0,036 моль), которые вместе с 5,4 г D-(-)винной кислоты (0,036 моль) растворяют при нагревании в 1 л воды, прибавляют активированный уголь, фильтруют через слой кизельгура и в течение ночи дают выкристаллизоваться. Отсасывают, промывают водой и один раз перекристал- лизовывают из воды. Получают 3,3 г тартрата.

Вышеописанным в примере 17 способом выделяют основание и в этаноле получают соответствующий гидрохлорид

Выход 1,9 г, +110° С (с 0,1, вода), т.пл. 330 С (с разложением) .

Основание +91°С (,1, ацетон).

Аналогичным образом получены соединения 18 и 44, приведенные в табл. 1.

Пример 19. Изучение допами- нергического действия соединений 1,2 и 6-метил-9-амино-5,6,6а,7-тет- рагидро-4Н-бензо d,e тиазоло 4,5-gJ хннолина (соединение 17).

Допаминергическое действие соединений 1 и 2 в виде (-)-энантиомеров и 17 исследовали путем определения влияния на утилизацию и синтез допа- мина.

Утилизацию дonамина измеряли на крысах. Обработанные 250 мг/кг а-ме- тилпаратирозина (внутрибрюшинно) животные показали с продолжающимся опытом снижающуюся концентрацию допа- мина в головном мозге. С помощью веществ, действующих в качестве ауторецепторов, уровень допамина (по сравнению с обработанными раствором поваренной соли животными) уменьшался.

Исследуемые вещества в момент времени 0 и по истечении 2 ч опыта (если ничего другого не указано) подкожно апплицировались дозами от 0,01 до 10 мг/кг для составления кривой действия доз. В момент истечения 4 ч опыта животные умерщвлялись и мозги использовались для определения допамина путем жидкостной хроматографии под давлением с электрохимическим детектированием. Определялось вызываемое исследуемым веществом повышение (в %) утилизации допамина после обработки а-метилпарати- розином.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Новые соединения относится к слаботоксичным веществам. Так, при исследований веществ на крысах дозами ЮОи 200 мг/кг (подкожно) случаи умерщвления не наблюдались.

Формула-изобретения

Способ получения производных 9-ами- но-5,6, 6а, 7-тетрагидро-АН-бенэо d, e}- тиазоло 4,5-в хинолинов общей форму.-i/ лы I

R, - атом водорода или низший

алкил; R - атом водорода, низший алкил,

незамещенная или замещенная 50 атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа или апканоильная группа с 1-3 атомами углерода, незамещенили замещенная фенильным 55 амина,

сред прис

та фор ные зн и R2 - или зам

радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце;

ГЦ - атом водорода или метил, причем R{ не означает метил, если R и К, одновременно атомы водорода, или их кислотно-аддитивных солей, в виде рецемата, энантиомеров или смеси энантиомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Ъ

где К, имеет указанные значения, подвергают бромированию бромом в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре и полученное бромпроиз- водное соединение II подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

5

R R,

i

N-C-NH2

где

R.

и R.

S

имеют ния,

указанные значе0

5

кислоте при нагв ледяной уксусной ревании и выделяют целевой продукт или соединение формулы I, где R, - низший алкил, а К4 и 1Ц имеют указанные значения, подвергают деалки- лированию взаимодействием с мета- хлорпербензойной кислотой и хлоридом двухвалентного железа с получением целевого продукта формулы I, где R,, - атом водорода, a R2 и R3 имеют указанные значения, или соединение формулы I, где R., имеет указанные

значения, a Rt и К,

атомы водо40 рода, подвергают взаимодействию с хлор ангидрид, ом кислоты формулы IV

R.

- СОС1,

где

R4 амина,

С -С2 алкил, незамещенный или замещенный фенильным радикалом, незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, среде органического растворителя присутстствии органического осно- преимущественно третичного с получением целевого.продукв в вания,

амина,

та формулы I, где Rf имеет указанные значения, П., - атом водорода и R2 - -алканоил,незамещенный или замещенный фенильным радикалом,

91

незамещенным или замещенным атомом хлора или метоксигруппой в фенильном кольце, или соединение формулы I, где Rt и R имеют указанные значения, а RЈ - С,-С3-алканоил или бензоильная группа, незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце, подвергают взаимодействию с алюмогидридом лития в ере де органического растворителя, пред077110

почтительно тетрагидрофурана, с получением целевого продукта формулы I, где R, и RJ имеют указанные значения и С1 Сэ-алкил или незамещенная или замещенная атомом хлора в фенильном кольце бензильная группа, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адди Q тивной соли в виде рацемата, энанти- омеров или смеси энантиомеров.

Изобретение касается гетероциклических веществ , в частности, получения 9-амино-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-бензо[D,E]тиазоло[4,5-G]хинолина или его замещенных в положении 6 заместителем R₁ и по 9-амино R₂ и R₃, где R₁ - низший алкил

R₂ - низший алкил

С₆Н₄CL-СН₂, С₆Н₅-СН₂, С₁-С₃-алканоил

С₁-С₃-алканоилфенил

С₁-С₃-алканоилхлор-(или метокси)-фенил

R₃ - метил, причем R₁ ≠ CH₃, если R₂ и R₃ - H, в виде рацемата или смеси этантиомеров, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают допаминергическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут бромированием BR₂ в ледяной СН₃ С(О)ОН 1-R₁-гексагидро-1Н-бензо[D,E]хинолин-7-она при комнатной температуре с последующей обработкой полученного бромпроизводного соединения тиомочевиной или ее R₂ и R₃-замещенными в ледяной СН₃С(О)ОН при нагревании. При необхимости полученный продукт подвергают: а) если R₁ - низший алкил, R₂ и R₃ имеют указанные значения, деалкилированию с помощью мета-хлорпербензойной кислоты в присутствии FECL₂ и получают R₁ - H

R₂ и R₃ не меняются

б) если R₂ и R₃ - H и R₁ имеет указанное значение, обработке с помощью R₄C(O)CL, где R₄ - C₁-C₂-алкил, С₁-С₂-алкилфенил, С₁-С₂-алкилхлор(или метокси)-фенил, в среде органического растворителя в присутствии, преимущественно, третичного амина и получают R₃ - H

R₂ - C₁-C₃-алканоил и его замещенные

R₁ не меняется

в) если R₁ и R₃ имеют указанные значения, R₂ - C₁-C₃-алканоил или C₆H₅-CH₂, C₆H₄CL-CH₂, реакции с алюмогидридом лития в среде органического растворителя (тетрагидрофурана) и получают R₂ - C₁-C₃-алкил, C₆H₅-CH₂, C₆H₄CL-CH₂ и R₁ и R₂ имеют указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном или в указанном виде. Новые вещества проявляют активность в дозе 1- мг/кг при повышении степени утилизации допамина на 34-112% и токсичности 100-200 мг/кг. 2 табл.

Соединения 17-44

Таблица 1

11

Т а о л и ц а Результаты изучения допаминергического действия соединений 1,2 и 17

1480771

1 2

Продолжение табл. 1