Способ получения азонийспиронортропанолового сложного эфира Советский патент 1992 года по МПК C07D451/00 

Изобретение относится к способу получения нового азонийспиронортропанолр- вого сложного эф.ира, обладающего спазмолитической, астматерапевтической.и бронхолитической активностью.

Азониаспиронортропаноловый сложный эфир имеет общую формулу

он0

OR,

где R - алкиловый остаток -(СН2)4- или - СН2-СН СН-СН2-;

RI - водород;

R2 - фенил.

Цель изобретения - получение новых производных нортропанола, имеющих фармакологические преимущества перед известными аналогами подобного действия.

Цель достигается тем, что тропин формулы . .

tjFVH (ii

но

о 1

4

00

вводят во взаимодействие с этилхлорфор- миатом в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-ал- коксикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания, после чего полученный нортропин формулы

NH

tH

. О)

ОН

вводят во взаимодействие с дихлоридом формулы Cb-R-CI, где R имеет указанные значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин:диэтиламин:дихлорид 1:2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней, после чего пол- ученное соединение общей формулы

.

W

ct

в

s

ОН

н

(9

где R имеет указанные значения, этерифи- цируют до сложного эфира с помощью ими- даэолидэ общей формулы .30

ОН

4 s-T-R«

О R

«)

где RI и R2 имеют указанные значения в безводном ацетонитриле в присутствии-4- N.N-диметиламинопиридина в качестве катализатора.

П р и м е р 1. За -бензилоилокси-нор- тропан-8-спиро-1 -пирролидинийхлорид.

Стадия А. Диметилирование тропина до норгропина.

В реакторе с мешалкой емкостью 300 л с насаженным обратным холодильником 1,9 кг тропина (97%-ного, соответственно, 1,843 кг чистого вещества, соответственно, 13 моль) растворяют в 240 л хлороформа и примешивают 5,7 кг порошка гидрокарбо- ната натрия и 5,3 л этилхлорформиата (более чем 98%-ный, соответственно 6,0 кг, т.е. 55,7 ммоль-). Нагревают до кипения и затем кипятят следующие 2 ч с обратным холодильником. За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60 - диметилформамид; диэти- ламин:этанол:этилацетат 5:10:30:60). Еще горячую реакционную смесь фильтруют и хлороформ отгоняют. К остатку добавляют

5 0

5

0

5

0

5 0 5

раствор 18 кг гидроксида калия (85%-ного) в , 90 л воды. Нагревають до кипения и затем еще дальнейшие 9 ч кипятят с обратным холодильником. Охлажденный раствор экстрагируют на Karr-колонне с помощью хлороформа. Условия экстракции. Стационарная фаза - легкая фаза (раствор едкого кали), которая движется со скоростью примерно 14 л/ч. Диспергированная фаза - это тяжелая фаза (хлороформ), которая движется со скоростью примерно 35-40 л/ч. Частота встряхивания: 200 ходов/мин. Температура 26-28°С.

Таким образом образовавшийся нотро- пин примерно количественно экстрагируют из раствора едкого кали. После удаления растворителя сырой продукт без дальнейшей очистки используют в стадии Б.

Получают 1,876 кг нортропина с содержанием (жидкостная хроматография высокого давления на колонке/г-Bondapack С18. элюирующее средство:метанол - вода 1:9 с Р1С-В7) 87%. Это соответствует 1,632 кг чистого нортропина, соответственно, выходу 98%.

Стадия Б.. t

3#-Оксинортропан-8-спиро- 1-пирроли- диний-хлррид.

Состав реакционной смеси должен относиться к чистому нортропину. Мольное соотношение нортропин:диэтиламин: 1,4- дихлорбутан должно быть точно 1:2;4.

Полученный в стадии А сырой нортропин (1,186 кг, соответственно 1,632 кг чистого вещества, соответственно 12,85 моль) растворяют в 52 л N.-N-диметилформамида и добавляют 2,665 л диэтиламина (1,876 кг; 25,7 моль) и 5,736 л 1,4-дихлорбутана (6,528 кг; 51,4 моль). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 18 дней при комнатной температуре. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают небольшим количест- вом ацетонитрила и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получают 2,25 кг (80% в расчете на используемый в первой стадии тропин) чистого продукта с т.пл. 250°С.

Стадия В.

Тропинхлорид: (3 а-бензилоилокси- нортропан-8-спиро-1-пирролидиний)-хлор ид.

а) Имидазолид бензиловой кислоты.

При исключении влаги во здуха 1,944 кг М,1М-карбонилдиимидазола (12 моль) растворяют в 19.2 л безводного дихлорметана. При перемешивании при 15-20°С в течение 6 мин добавляют 2,736 кг безводной бензиловой кислоты (12 моль). Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. При этом бензиловая кислота сначала растворяется, затем вскоре начинается выделение имйдазолида бензиловой кислоты в твердой форме. Отсасывают и промывают 0,8л безводного дихлорметана. Получают 2,4 кг имидазоли- да бензиловой кислоты.

б) Получение целевого соединения.- - В реакторе с мешалкой емкостью 30Q л суспендируют 1,3 кг полученного согласно стадии Б соединения в 230 л абсолютного ацетонитрила и нагревают до 78°С. К суспензии добавляют раствор 74,0 г 4-(димети- ламино)-пиридина в 2 л абсолютного ацетонитрила. Затем в три порции в промежутки по 30 мин при 78°С добавляют суй- пензию 2,086 кг имидазолида бензиловой кислоты в 9,0 л абсолютного ацетонитрила. Затем перемешивают при 78°С до тех пор, пока не будет достигнуто от первой добавки имидазолида бензиловой кислоты общее время реакции 4 ч. Охлаждают до 20°С и перемешивают в течение ночи. Образовавшуюся суспензию отсасывают и промывают небольшим количеством ацетонитрила. Остаток, а также полученный путем концент- рирования маточного раствора дальнейший продукт (в целом 2,14 кг) перекриеталлизу- ют из изопропанрла. Получают 1,78 кг (70%) чистого продукта с т. пл. 63° С (разложение).I

FD-MS: м/е.- 392 (молекулярный кати. он). . : . : .У.-. .. ч -.; ; ::/

ИК-спектр (KBr) v, см 1: 3150, 1735, 1498,1452,747.

П р и м е р 2. За -бензилоилокси-норт- ропан-8-спиро-1-(3-пирролиний)-хлорид.

Стадия Б,.

За -Оксо-нортропан-.8-спиро-1:-{3.-пирролиний)-хлорид.

К раствору 635 мг (5 ммоль) нортропина в 9,5 мл N.N-диметилформамида примешивают 1,05 мл диэтиламина (10 ммоль) и 1,05 мл (10 ммоль) цис-1,4-дихлорбутена-2. Спустя 1 ч отсасывают чистый кристаллический продукт. Маточный раствор смешивают с этилацетатом вплоть до начинающегося пи мутнения, чтобы получить дальнейший ripoi дукт. Кристаллы отсасывают и промывают небольшим количеством ацетона.

Выход 984 мг (91 %), т.пл. 204°С.

FD-MS: м/е 180 (молекулярный катион),

ИК-спектр (KBr),v см 1:3250, 1621,

-ЯМР (90 мГц, D20) д (значения отно- 1 сятся к TSP 0); 1,7-2,7 (8Н, Н-2, Н-4, Н-6, Н-7); 3,92 (2Н, Н-1, Н-5): 4,05 (1Н, Н-3), 4,14 и4,31 (по2Н; Н-21 и Н-51); 5,90(2Н; Н-ЗГ.Н-ф..

Стадия В.

/, За-Бензилокси-нортропан-8-спиро-1-(3- пирролиний)-хлорид.

530 мг (2.4 ммоль) 3ct -Окси-нортропан- 8-спиро-11-{3 -пирролиний)-хлорида суспендируют в 353 мл абсолютного ацетона и вместе с 14 мл (0,12 ммоль) ,4-диметилами- но-пиридина и 678 мг(2,4 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты перемешивают в автоклаве при 70°С в течение 23 ч. Продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси при охлаждении до комнатной температуры. Его отсасывают и промывают небольшим количеством ацетона.

Ё ыход 650мг (62%), т.пл.267°С.

FD-MS: м/е - 390 (молекулярный катион)..

MK-cneKTptKBrJv.cM 1:1722,1595,1490,

1445,741.

1Н-ЯМР (900 мГц, DaO) д (значения относятся к TSP 0): 1,3-2,8 (8Н; Н-2. Н-4, Н-6, Н-7); 3,85 (2Н, Н-1, Н-5); 4,09 nv4.37 (по 2Н; Н-2 и Н-5); 5,24(1Н, Н-3); 5,95(2Н, H-3J Н-4), 7,44 (ЮН, ароматические протоны бензиловой кислоты).

Стадия Г,

Переведение За -бензилоилокси-норт- ропан-8-спиро-1-(3-пиррЪлиний)-хлорида в 3 -бензилоилокси-норт.ропан:8-спиро-1 пирролидиний-хлорид.

500 мг З.сг-Бензилоилокси-нортропан-в- спиро-11-(31-пирролиний)-хлорида растворяют в 15 мл метанола и после добавки на кончике шпателя двуокиси платины гидрируют при нормальном давлении и при 25°С вплоть до прекращения поглощения водорода. Гидрирование осуществляют в стандартной аппаратуре. После отфильтровыва- ния платины концентрируют под вакуумом досуха. Согласно 1Н-ЯМР-спектроскопии превращение количественное. Перекристаллизацию осуществляют как представлено в примере 1, стадия В.

П р и м е р 3.

3 а -Бензилоилокси-нортропан-8-епиро- 2 -йзоиндолннийхлорид.

а) За-окси-нортропан-8-спиро-2 -изоин- долинийхлорид.

1,27 г (10 ммоль) Нортропина растворяют в 7 мл хлороформа и смешивают с 1,46 г (20 ммоль) диэтиламина и 7 г (40 ммоль), 1,2-бис-(хлорметил)-бензола. Прозрачный реакционный раствор оставляют стоять закрытым в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем концентрируют наполо- ,вину и -смешивают с этилацетатом, чтобы начать кристаллизацию. Кристаллы отсасывают и перекристаллизуют из смеси изопро- панола с этилацетатом.

Выход 1 г (38%), т.пл. 245-247°С.

он)

FD-MS: м/е 230 (молекулярный катиИК-спектр(КВг) 3168, 757, 742.

1Н-ЯМР(250мГц, D20) д (значения относятся к TSP - 0): 2,09 (2Н, Н-ба. Н-7а); 2,40- 2,67 (4Н, Н-2, Н-4); 2,59 (2Н, Н-6л, Н-76); 4,03 (2Н, Н-1, Н-5); 4,24 (1Н, Н-3); 4,,82 и 4,99 (4Н, Н-1 и Н-3); 7,47 (4Н, H-4+H-7J.

б) За -Бензилоилокси-нортропан-8-спи- ро-21-изоиндолиний-хлорид.

Т.ЗЗ г (5 ммоль) 3 а-окси-нор тррпан-8- спиро-1-изоиндолиний-хлорида суспендируют в 210 мл абсолютного ацетонитрила и нагревают до 78°С. При перемешивании сначала перемешивают 62 мг(0,5).

При мер 4.

, 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро- 4-морфолинийхлорид. ,.

а) За -Окси-нортропан-8-спиро-4-мор- фолиний-хлорид.

К раствору 7,2 г (56,6 ммоль) нортропина в 70 мл хлороформа примешивают 11, 8 мл (113,2 ммоль) диэтиламина и 26,6 мл (226,5 ммоль) 2,21-дихлордиэтилового эфира. Прозрачный реакционный раствор выдерживают в течение трех дней закрытым при комнатной температуре. Выделившуюся смесь (масло-кристаллы) гомогенизируют и оставляют кристаллизовываться в течение ночи при 0°С. Кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеетвс-м хлороформа и высушивают 2 ч в вакууме при 40°С. Путем концентрирования маточного раствора и обработок этилацетатом получают дополнительное вещество.

В ыход 12,5 г (95 %), т. пл. 274-276°С (разложение).

FD-MS : м/е 198 (молекулярный катион).

ПК-спектр (КВг) V, . 3320- 892.

1Н-Я М Р (250 м Гц, D20) б (значен ия относятся к TSP 0): 2,00 (2Н Н-ба, Н-7а); 2,22- 2.62 Г6Н. Н-2, Н-4, Н-бв, Н-7в); 3,50 и 3,65 (4Н, Н21 и Н61); 4,01 и 4,08 (4Н, Н-21 и Н61);

4,18 (1Н, Н-3); 4,22 (2Н, Н-1 и Н-5).

а-Бензилоилокси-нортропан-й-спиро-4-морфолиний-хлорид.

7,5 г (32 ммоль) За -Окси-нортропан-8- спиро-4-морфолиний-хлорида суспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила и смешивают с 0,587 г (4,8 ммоль) 4-(димети- ламино)-пиоидина. При 79°С и при перемешивании порциями в течение 3 ч добавляют 26 г (92,8 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять в течение семи дней при комнатной температуре и затем отсасывают чистый кристаллический продукт. Кристаллы высушивают в течение 2ч при 40°С в вакууме. Выход 8,4 г (60%), т.пл. 225°С (разложение).

FD-MS : м/е 408 (молекулярный катион).

ПК-спектр (КВг), vcM 1:3410,3183.1731,

1492,703.

1Н-ЯМР (250 мГц, D20) (значения относятся KtSP -O): 1.51 (2Н, Н-ба. Н-7а); 2,00 (4Н, Н-2а, Н-4а, Н-бв, Н-7в); 2,63 (2Н, Н-2 в, Н-4в);3,38иЗ,64(4Н,Н-21иН-61);3,99и4,04 (4Н, Н-3 и Н-5); 4,09 (2Н, Н-1, Н-5); 5,30 Ж, Н-3); 7,46(ЮН, ароматические протоны бензиловой кислоты).

П р и м е р 5.

у 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро- 1-пирролидино-(3, 4-в)-хиноксалиний-бро- мид, ,

а) 3 а-Окси-нортр6пан-8-спиро-11-пирро- лидино-(3 4-в)-хиноксалиний-бромид. , К раствору 5,57 г (43,6 ммоль) нортропина в 100 мл хлороформа примешивают 54,8 мл (43,6 ммоль) диэтиламина и 13,85 г (4;3,6 ммоль) 2,3-;бис-(бромметйл)-хиноксалина. Разогревшуюся реакционную смесь охлаж- дают до 20°С, причем выделяется продукт в кристаллической форме. Его отсасывают, промывают хлороформом и высушивают в вакууме при 55°С в течение 22 ч.

Выход 1.1,1 г (71°/0), т.пл. 283°С (разло- жение).

FD-MS : м/е 282 (молекулярный катион).

ИК-спектр (КВг) v, 3345, 1504,.773.

1Н-ЯМР (250 мГц, DaO) д (значения отно- сятся к TSP 0): 2,21 (2Н, Н-ба, Н-7а); 2,53- 2;89 (6Н, Н-2, Н-8, Н-6в, Н-7в); 4,29 (2Н, Н-1 и Н-5); 4,31 (1Н, Н-3); 5,21 и 5,4 (по 2Н; Н-2 и Н-5); 7.94-8.05 (2Н. хиноксалина-о-прото- ны); 8,11-8,22 (2Н, хиноксалина-м-протоны). б) 3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спи- ро-11-пирролидино-(31, 41-в)-хиноксалиний- бромид.

5 г (1,39 ммоль) 3 а-Окси-нортропан-8- спиро-1 -пирролидино-(31, 41-в)-хиноксали- ний-бромида суспендируют в 130 мл безводного диметилсульфоксида и 100 мл безводного ацетонитрила. После добавки 0,26 г (2,09 ммоль) 4-диметиламинопириди- на нагревают до 78°С. При интенсивном пе- ремешивании в интервалы по 30 мин тремя порциями добавляют 7,74 г (27,8 ммоль) имидазолида бензиловой кислоту. Перемешивают следующие 2,5 ч при 78°С. Реакционную смесь охлаждают до 20°С и отфильтро- вывают. Остаток на фильтре отбрасывают. Фильтрат концентрируют досуха примерно при давлении 0,2 мБ. Остаток экс трагируют 500мл кипящего изопропанола и фильтруют горячим. Остаток на фильтре отбрасывают.

763.

Фильтрат концентрируют до 20С мл. Продукт выкристаллизовывается при комнатной температуре в течение ночи. Его отсасывают, промывают холодным изопро- панолом и высушивают 2 ч при 55°С в ваку- уме. Выход 3,5 г (44%), т.пл. 205°С (разложение).

FD-MS : м/е 492 (молекулярный катион).

ИК-спектр ( 3375, 1730, 1504,

.-

1Н-ЯМР (250 мГц, CDCl3/CD3OD - 3:1)5 (значения относятся к ТМС - 0): 1,78 (2Н, Н-ба, Н-7а); 2,08 (2Н, Н-2а, Н-4а); 2,20 (2Н, Н-бв, Н-7в); 2,85 (2Н, Н-2в,,Н-4в); 4,23 (2Н, Н-1, И-5); 4,62 (4Н, Н-2, Н-5); 5,35 (1Н, Н-3); 7,30-7,48 (ЮН; протоны бензиловой кислоты); 7,84-7,97 (2Н, о-протоны хиноксалина); 8,07-8,22 (2Н, м-протоны хиноксалина).

Примерб.

За -Бензилоилокси-нортропан-8-спиро- 21-{21-аза-ЗН-феналений)-бромид.

а)К раствору из 1,62 г (12,7 ммоль) нор- тропина и 75 мл N.N-диметилформамида примешивают 1,33 мл (12,7 ммоль) диэтила- мина и 4 г (12,7 ммол ь) 1,8-бис-(бррмметил)- нафталина. Из оставшего слегка теплым реакционного раствора в течение 2 ч выкри- сталлизовывается продукт. Его отсасывают, промывают небольшим количеством N,N- диметилформамида и высушивают в тече- ние 2 ч в вакууме при 55°С.

Выход 3,5 г (76%), т.пл. ЗЗОРС (разложение),

FD-MS : м/е 280 (молекулярный кати- он).

ИК-спектр (KBr)v, см 1:3410,1604,15.12. Н-ЯМР (250 мГц„ CDCIs/CDsOD - 3:1) 5(значения относятся к ТМС 0): 2,02 (2Н, Н-ба, н-7а); 2.39-2,85 (6Н, Н-2, Н-4, Н-бв, Н-7в); 3,92 (2Н, Н-1, Н-5); 4,28 (1Н, Н-3); 5,01, и5,16(4Н Н-1 иН-3);7,51-7,64(4Н,, Н-8); 7,93 (2Н, ).

б)3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спи- ро-2Ч2-аза-ЗН-фенолений.)-бромид.

2,95 г (8,2 ммоль) 3 а-Окси-нортропан-8- спиро-2:(2-аза-ЗН-фенолений)-бромидаеус пендируют в 1660 мл безводного ацетонитрила и 160 мл безводного Ы,М-ди- метилформамида. После добавки 152 мг(1,2 ммоль) 4-диметиламинопиридина нагревают до 78°С. При интенсивном перемешивании в интервалы по 30 мин в три порции добавляют 4,56 г (16,4 ммоль) имидазолида беизиловой кислоты. Дополнительно пере- мешивают 2,5 ч при 78°С и после этого реакционную смесь концентрируют наполовину. Выпавший в осадок сырой продукт отсасывают при 20°С и суспендируют в метаноле. Нерастворившуюся в метаноле часть отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат концентрируют вплоть до начинающейся кристаллизации продукта. После кристаллизации в течение ночи при комнатной температуре отсасывают и сушат в вакууме при 55°С в течение 2 ч.

Выход 2,1 г (42%), т.пл. 322°С (разложение).

FD-MS : м/е 490 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBг) V, см 1:3428, 3240,1738, 1603, 1497.

1Н-ЯМР (250 мГц, СОС1з/СОзОО - 3:1) (значения относятся к ТМС 0): 1,75 (2Н, Н-ба, Н-7а); 1,94 (2Н. Н-2а, Н-4а); 2,20 (2Н, Н-бв, Н-7в); 2,80 (2Н, Н-2в, Н-4в); 3,85 (2Н, Н-1, Н-5); 4,93 и 5,1.9 (по 2Н, Н-1 и Н-З); 5,45 (1 Н, Н-3); 7,31-6,46 (ЮН, протон бензиловой кислоты); 7,47-747 (4Н, Н-5, Н-б Н-7Т Н-8); 7,93 (2Н, Н Н-9).

П р и м е р 7.

3 сс-Бензилоилокси-нортропан-8-спиро- 1-(4-метил)-пйперидиний-хлорид./

а)За -Окси-нортропан-8-спиро-1(4-ме- тил)-пиперидиний-хлорид.

7,62 г (0,06 ммоль) нортропина растворяют в 200 мл абсолютного N.N-диметил- формамида. После примешивания 8,76 г (0,12 моль)диэтиламина и37,18 г (0,24 моль) 1,5-дихлор-3-метилп нтана реакционную смесь оставляют стоять закрытой при комнатной температуре в течение 18 дней. Выделившиеся кристаллы отсасывают, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получают 7,84 г (53%) чистого продукта, т.пл. 290°С (разложение).

FD-MS : м/е 210 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBr) v, 3190.

1Н-ЯМР(250мГц, О20)5(значениявм.д., относятся к TSP 0): 1,01 (мультиплет, ЗН, СНз); 1,37-2,02 (мультиплет, 7Н, Н-7а, Н-ба, Н-3, Н-4Г 2,20-2,52 (мультиплет, 5Н. Н-2а, Н-4а, Н-бв, Н-7в, ОН); 2,60 и 2,67 (2 х триплет; 2Н, Н-2в и Н-4в); 3,10, 3,20, 3,63 и 3,74 (4 х мультиплет; 4Н; Н-2 и Н-6); 3,76 и 4,24 (2 х мультиплет; 2Н; Н-1 и Н-5); 4.19 (триплет, 1Н, Н-3).

б)3 а-Бензилоилокси-нортропан-8-спи- ро-1-(4-метил)-пиперидиний-хлорид.

7,37 г (30 ммоль) За -Окси-нортропан-8- спиро-1-(4-метил)-пиперидиний-хлорида суспендируют в 650 мл абсолютного ацетонитрила и нагревают до 78°С при перемешивании, При этой температуре приме- -шивают сначала 587 мг (4,8 ммоль) 4-(диме- тил-амино)-пиридина, затем в течение 2 ч

13,35 г (48 ммоль) имидазолида бензиловой кислоты примерное 4 порции. Перемешивают дополнительно еще 1|5 ч при 78°С и затем реакционную смесь охлаждают в течение ночи без перемешивания до комнатной температуры. Кристаллический продукт отсасывают и промывают небольшим количеством ацетона, Сырой кристаллизат пере- кристаллизовывают из безводного изопропанола. Чистые кристаллы сушат в течение 2 ч при 40°С под вакуумом. Выход 9,56 г (70%) в виде смешанного в соотношении 1:1 кристаллизата с изопропанолом,. т.пл, 256-259°С.

FD-MS : м/е 420 (молекулярный катион). . . ...- .., : .;.

ИК-спектр (KBr) v 1735.

1Н-ЯМР (250 мГц, ЬаО) 3 (значения в м.д.; относятся к TSP 0): 0,98 (мультиплет, ЗН(/СНз); 1,30-1,65 (мультиплет, 4Н, И-7а, Н-За, Н-5а); 1,65-2,03 (мультиплет, 7Н, Н-2а, Н-4в, Н-бв, Н-7а, Н-Зв, Н-4 Н-5в); 2,52 и 2,72 (мультиплет, 2Н, Н-2в; Н-4в); 3,02,3,19,3,47, 3,72 (триолет, триплет, дублет, дублет; 4Н; Н-2 и Н-6); 3,62 и 4,10 (мультиплет, мультиплет; 2М, Н-1 и Н-5); 5,30 (триплет, 1Н,,Н-3); 7,40-7,50 (мультиплет, ЮН, ароматические протоны).

Пример 8. За-(4,4-дифтор)-бензило- илоксйнортропан-8-спиро-1-пирролиди- нйй-хлорид.

2,17 г (0,01 моль) За-Окси-нортропан-8- спиро-1-пирролидиний-хлорида вместе с 2,02 г (0,01 моль) гептан-1-сульфоната натрия при нагревании растворяют в 500 мл абсолютного ацетонитрила. После охлаждения до 25-27°С при исключении влаги отса- сы вают от осадка хлорида натрия. Раствор, смешанный с 0,125 г 4-(диметил-амино)-пи- ридина, переносят в реакционный сосуд, который связан с колбой с мешалкой, в которой получают имидазолид 4,4-дифтор- бензилЬвой кислоты. Эта колба с мешалкой снабжена двумя капельными воронками. В одну капельную воронку вносят 2,64 г (0,01 моль) 4,41-дифторбензиловой кислоты (получение аналогично Dt.OL 2, 034 943 от 14.), растворенные в 100 мл абсолютного ацетонитрила. В другую капельную воронку помещают раствор 2,43 г (0,015 моль) М.М-карбонил-диимидазола в 150 мл абсолютного ацетонитрила. Примерно 1 /4 объема каждого из обоих растворов одновременно при перемешивании приливают в колбу, затем перемешивают дополнительно 15 мин и образовавшийся раствор имидазолида при тщательном исключении влаги пе реводят в реакционный сосуд, в котором перемешивается раствор 3 се-окси-нортро- пан-8-спиро-1-пирролидиний- гептансульфоната при комнатной температуре. Этот процесс повторяют еще трижды, до тех пор, пока все реагенты не будут объединены. еле этого кипятят 2 ч с обратным холодиль- ником, затем охлаждают в течение ночи яд комнатной температуры.

Реакционную смесь на ротационном испарителе под вакуумом выпаривают досуха, Остаток очищают хроматографически на ко- 0 лонке с силикагелем (силикагель 60, 0.083 0,200 мм, Merk N2 7734). Подвижная фазз 1,2-дихлЬрзтан:уксусная кислота:мета; нолдаода 57:23:13:7 (по объему). Выход мг (14%) 3 а-(4.4-дифтор)-бензилоилок е нортропен-8-спир о-1-пирролидиний-гепт$ нсульфоната. После прохождения колонки, которая заполнена сильно основным ион® обменнйком в хлоридной форме (например, Леватитом @ МР5000), получают целевое соединение. Сырой продукт перекристаллизуют из изопропанола. промывают этилаце- татом и высушивают под вакуумом вплоть до постоянного веса при 40°С. Выход 470 мг в виде смешанного 1:1 кристаллизата с изог пропанолом, т.пл; 242-245°С.

FD-MS м/е 428 (молекулярный катион)./

ИК-спектр(KBr),v см 1:1508,1603,1733.

1Н-ЯМР (250 мГц, D20) д (значения в м.д, относятся K-TSP O): 1,44-1,57 (мультиплет, 2Н, Н-ба, Н-7а); 2,00-2,20Дмультиплет, 8Н, Н-4а, Н-2а, 7-6в, Н-З Н-4); 2,57 и 2,64 (2 х мультиплет; 2Н, Н-2в и ); 3,38 и 3,60 (2 х мультиплет, 4Н, Н-2 Н-5); 3,73 (мультиплет; 5 2Н, Н-1, Н-5); 5,27 (триплет. 1Н, Н-3); 7.19 и 7,42 (2 х мультиплет, 8Н, ароматические протоны). ,

П р и м е р 9. 3 а-(4,4-Диметил)-бензи- лоилоксинортропан-8-спиро-1-пирролиди- ний-хлорид.

Поступают согласно примеру 8, однако вместо 4,4-дифторбензиловой кислоты используют в качестве исходного вещества 4,4-диметилбензиловую кислоту (получение аналогичного. Cannon: J. Org.Chem25, 959-962,1960). Выход 1,68 г, т.пл. 275°С. FD-MS : м/е 420 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBг)v, 1508, 1612 (слабая). 1718.

Н-ЯМР (250 мГц, D20) д (значения в м.д. относятся к TSP 0): 1,47-1,51 (мультиплет, 2Н, Н-ба, Н-7а); 1,79-2,2 (мультиплет, 8Н, Н-2а, Н-4а, Н-бв. Н-7в, Н-ЗГН-4); 2,33 (синг- 5 лет, 6Н, 2 х СНз); 2,48-2,66 (мультиплет, 2Н,- Н-2в, Н-4в); 3,34 и 3.58 (2 х мультиплет, 4Н, Н-2 и H-5J; 3,67 (мультиплет, 2Н, Н-1, Н-5); 5,23 (триплет, 1Н, Н-3); 7,20-7,31 (мультиплет, 8Н, ароматические протоны).

5

0

5

0

0

5

0

П р и м е р 10.

За- -Ди-н-бутилоксибензилоилокси) - нортропан-8-спиро-1-пирролидиний-хло- рид.

Поступают согласно примеру В, однако вместо 4,4-дифторбензиловой кислоты используют в качестве исходного вещества 4,4-ди-н-бутилоксибензиловую кислоту (получение аналогично I. G. Cannon. J. org. Chem. 25, 959-962,1960).

Выход 240 мг, расплывающиеся при комнатной температуре кристаллы.

FDHVIS : м/е 536 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBг) у, 1508, 1580 (слабая). 1608, 1734.

ТН-ЯМР (250 мГц, СОС1з)Ј(значения в м.д., относятся к ): 0,96 (триплет, 6Н, 2 х СНз от н-бутилокеи); 1,47 (триплет, квадруплет, 4Н, 2 х СНз от н-бутилокси); 1,53- 1,63 (мультиплет, 2Н, Н-ба, Н-7а); 1,76 (триплет, триплет, 4Н, 2 х СН2 от н-бутилокси); 1,80-2,30 (мультиплет, 8Н, Н-2а, Н-4а, Н-бв, Н-7в, Н-31, Н-4); 2,62-2,77(мультиплет, 2Н, Н-2в, Н-4в); 3,65 и 3,99 (2 х мультиплет, 4Н, Н-2 и Н-5); 3,94 (триплет, 4Н, 2 х СН2 от н-бутилокси); 4,10 (мультиплет, 2Н, Н-1, Н- 5); 5,28 (триплет, 1Н, Н-3); 6,84 и 7,25 (2 х дублет, 8Н, ароматические протоны). Прим, ер 11.

За-(4-н-бутилоксибензиЛоилокси)-норт- ропан-8-спиро-11-пирролидиний-хлорид.

Поступают согласно примеру 8, однако вместо 4,4 -дифторбензиловой кислоты используют в качестве исходного соединения 4-н-бутилоксибензиловую кислоту (получение аналогично 75; 2654-2657, 1953).Выход 250 мг, т.пл. 206°С.

FD-MS : м/е 464 (молекулярный катион).

ИК-спектр (KBr)v 1512, 1609, 1742.

1Н-ЯМР (250 мГц, CDCIs) д (значения в м.д., относительно ТМС 0): 0,97 (триплет, ЗН, СНз н-бутилокси); 1,50 (триплет, квадруплет, 2Н, СН2 от н-бутилокси); 1,56-1,64 (мультиплет, 2Н, Н-6а, Н-7а); 1,77 (триплет, триплет, 2Н, СНа от н-бутилокси); 1,84-2,45 (мультиплет, 8Н, Н-2а, Н-4а, Н-2в, Н-7в, Н-3 Н-4); 2,65-2,85 (мультиплет, 2Н, Н-2в, Н-4в); 3,58 и 3,95 (2 х мультиплет, 4Н, Н-2 и Н-5); 3,95 (триплет, 2Н, СН2 от н-бутилокси); 4,08. (мультиплет, 2Н, Н-1 и Н-5);.5,30 (триплет, 1Н, Н-3); 6,84 (дублет) и 7,26-7,37 (мультиплет, 9Н, ароматические протоны).

П р и м е р 12.

Стадия: Окислительное диметилирова-. ние тропина в нортропин.

В котле с мешалкой, содержащем установленный на нем обратный холодильник,

растворяют в 300 л воды 30 кг тропина (I), после чего диспергируют 3 л хлороформа и затем порционно примешивают 75 кг твердого гидрата окиси натрия. Температура

при этом не должна превышать 40°С. При температуре 20-22°С при интенсивном перемешивании при помощи насоса добавляют в течение 1,5-2 ч раствор гексациано- феррата (III) калия в 1 л воды. Поскольку

реакция слабоэкзотермическая, то необходимо вести охлаждение. Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С до тех пор, пока она не приобретет оранжевый цвет (через 2-3 ч). На следующий день перемешивание продолжают без охлаждения. От выпавших солей отсасывают и фильтрат экстрагируют в колонне Циля (Zlel scher Kolonne, 0-150 мм, расход 250 л/ч) хлороформом в противотоке. Хлороформовую фазу

сушат под вакуумом, а остаток дополнительно сушат под вакуумом при 40°С

Выход 81% от теории (анализ при помощи газовой хроматографии).

Аналогичные результаты получают и

при применении 7,5 л и 15 л хлороформа.

Данные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно они обладают выраженным бронхолитиче- еким эффектом. Это было продемонстрировано на бодрствующих морских свинках. Животным давали внутрибрюшинно испытываемые соединения и затем ацетил-уб-ме- тил-холинхлорид в виде аэрозоля для ослабления спазмов бронхов. Была рпределена средняя эффективная концентрация (ECso) ацетил- /3-метилхолинхлорида, которая необходима для ослабления спазмов бронхов. Чем ниже средняя эффективная концентрация, тем лучше бронхолитический

эффект тест-соединения. Были получены следующие результаты.

Соединение по примеру 2 (стадия Г): ECso 0,00173.

Атропин: ЕСбО 0;0140.

Соединение по примеру 1: ECso 0,002. LDso 700 мг/кг (орально, мыши). Видно, что целевые соединения обладают, существенно лучшим действием, чем атропин, и превосходят соединения,

описанные в заявке ФРГ № 2605728, так как

последние не обладают лучшим действием, чем атропин.

Формула изобретения Способ получения азонийспиронортропанолового сложного эфира общей формулыС с,е

Р он

м-, . ...

.OR,

где Ri - алкиленовый остаток - (СН2)4- или -СН2СН СН-СН2-;

Ri - водород;

R2- фенил,

отличающийся тем, что, тропин формулы CHj

вводят во взаимодействие с этилхлорфор- миатом в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-алкок- сикарбонилнортропина в водном растворе с помощью основания, после чего полученный нортропин формулы

NH

вводят во взаимодействие с дихлоридом формулы CI-R-GI, где R имеет указанные

значения в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропин:диэтиламин:дихлорид 1:2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней, после чего полученное соединение общей формулы

Ј

-Ns

0

xrti

где R имеет указанные значения, этерифи- 15 цируют до сложного эфира с помощью ими- дазолида общей формулы .

20

ОН

D-rf

О Rt

где RI и Ra имеют указанные значения, 25 в безводном ацетонитриле в присутствии 4-М,Ы-диметиламинопиридина в качестве катализатора.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению азонийспиронортропанолового сложного эфира ф-лы (Гь 4l ч Э ОН УК OR, где R - алкиленовый остаток -(СН2)4- или -СН2-СН СН-СН2-, RI - Н, R2 - фенил, которые обладают фармакологическим действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из пропина и этилхлорформиата в среде хлороформа в присутствии гидрокарбоната щелочного металла с последующим гидролизом полученного 8-аякоксикарбонилнорт- ропина в водном растворе с помощью основания. Полученный нортропин обрабатывают дихлоридом ф-лы CI - R - CI, где R - указано выше в среде диметилформамида в присутствии диэтиламина при соотношении нортропина, диэтиламина и дихлорида 1:2:4 при комнатной температуре в течение от одного до нескольких дней. Полученное соединение этерифицируют до сложного эфира имидазолидоном в безводном ацетонитриле в присутствии 4-М,М-димети- ламина пиридина в качестве катализатора. со с