Способ получения макролидных соединений Советский патент 1991 года по МПК C07D493/22 A01N43/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных макролидных соединений, которые обладают акарицид- ной, инсектицидной и глистогонной активностями, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Цель изобретения - получение новых производных макролидов, которые обладают более высокой акарицидной активностью.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.13-(2-Метил-2-фенилпропи- онилокси)-25-этмлмилбемицин (соединение формулы (I), где RI этил, R2 - а ,а -диме- тилбензил, Y -ОН) ,

3,5 мг боргидрида натрия добавляют при охлаждении льдом к раствору 123 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето -25-этилмилбемицина в 5 мл метанола, а затем полученную смесь перемешивают при

ю

с«шД

о

ы

комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпаривая, Остаток очищают на хро- матографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 85 мг (выход 69%) указанного соединения.

Масс-спектр (m/Z): 704(М4); 686; 646; 576 540; 522.

спектр-ЯМР (270 МГц, ) б , м.д.: 3,94 (1Н, д, Н в положении 6, J 6,6 Гц); 4,07 (1 Н, с, ОН в положении 7); 4,28 (1 Н, дд, Н в положении 5); 4,65 (2Н, м, Н в положении 27); 4,86 (1Н, д, Н в положении 13, J 10,6 Гц); 7,28 (5Н.м).

В соответствии со способом примера 1 получают соединения примеров 2-29, характеристики которых приводятся далее.

П р и м е р 2. 13-(2-Фенилпропионилок- си)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а -метилбензил, )

Масс-спектр (m/Z): 690 (М4); 632; 562,

Спектр ЯМР (CDCIa), д м.д.: 3,947 и 3,952 (1Н, д, Н в положении 6), J 6,2 Гц) 4,05 и 4.08 (1Н,с, ОН в положении 7) 4,89 (1Н, с, Н в положении 13, J 10,6 Гц).

П р и м е р 3. 13-(2-Фенилбутирилокси)- 25-этилмилбемицин (соединение формулы (I) где: Ri-этил, R2 -а-этилбензил. Y- DH)

Масс-спектр (m/Z); 704 (М4), 686.

Спектр ЯМР (СОС1з), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J 6,2 Гц); 4,05 и 4,08 (1 Н, синглет, ОН в положении 7); 4,89 и 4,90 (1 Н, дублет, Н в положении 13; J 10,6 Гц).

П р и м е р 4, 13-(3 Метил-2-фенилвале- роилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: Ri-этил, Ra - а-втор-бутил- бензил, ).

Масс-спектр (m/Z): 732 (М4); 714;604; 540; 552; 504.

Спектр ЯМР (CDCIs), б м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, J 6,1 Гц); 4,09 (1Н, м, ОН в положении 7); 4,86 и 4,89 (1 Н. д, Н в положении 13, J 10,5 Гц).

П р и м е р 5, 13-Бензгидрилкарбонилок- си-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I) где: Ri-этил, Р2-бензгидрил, ).

Масс-спектр (m/Z): 752 (М4); 734; 716.

Спектр ЯМР (CDCIs), д м.д . 3,95 (Ж, д, Н в положение 6. ..1 Гц) 4,07 (Ж, с, ОН в положении 7) 4,98 (1 Н. д, Н в положении 13,

J 9,2 Гц).

Примерб. 13-(2-Метил-2-фенилбути- рилокси)-25 этилмилбемицин (соединение

формулы (I), где: R-j-этил, Z а-этил -а-метил- бензил, ).

Масс-спектр (m/Z): 718 (М+), 700. Спектр ЯМР (СОС1з), б м.д.: 3,94 (Ж, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,08 (Ж, широкий с, ОН в положении 7); 4,87 и 4,90 (1 Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц).

Пример 7. 13-(2,2-Дифенилпропиони- локси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, Ra - а-метилбен- згидрил, )

Масс-спектр (m/Z): 766(М+); 748; 730. Спектр ЯМР (),(5 м.д.: 4,28 (Ж, д, Н в положении 5, ,9 Гц); 4,61 (Ж, д, Н в положении 27, ,2 Гц); 4,68 (Ж, д, Н в- положении 27, ,2 Гц); 4,97 (Ж, д, Н в положении 13, J-10,6 Гц); 5,25-5,48 (4Н, м, Н в положении 3,11,15 и 19); 5,70-5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10). ПримерВ. 13-(2-Орто-хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2- а-метил-орто-хлорбензил; )

Масс-спектр (m/Z): 724 (М+); 706. Спектр ЯМР (CDCIs), б м.д.: 3,95 (Ж, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,08 (Ж, с, ОН в положении 7); 4,97 и 4,94 (Ж, дублет, Н в положении 13); ,3 Гц).

П р и м е р 9. 13-(2-Орто)-трифторме- тил(фенилпропионилокси)-25-этилмилбеми цин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 -ее -метил-орто-(трифторметил)-бензил, ).

Масс-спектр (m/Z): 758 (М4), 740, 722 Спектр ЯМР (CDCIs), б м.д.: 4,31 (1 Н, широкий с, Н в положении 5); 4,67 (2Н, широкий с, 2Н в положении 27); 4,88 (Ж, д, Н в положении 13, ,6 Гц); 5,25-5,41 (4Н, м, Н в положениях 3,11,15; и 19); 5,70-5.86 (2Н, м, н в положениях 9 и 10).

ПримерЮ. 13-(2-пара-Нитрофенилп- ропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, RZ - а-метил-пара-нитробензил, ) Масс-спектр (m/Z): 735 (М4) 607; 589; 522,

Спектр ЯМР (CDCIs), б м.д.: 3,95 (Ж, д, Н в положении 6, 6,1-Гц); 4,07 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,91 и 4,92 (Ж, д, Н в положе- нии 13, ,3 Гц),

П р и м е р 11. 13-(2-Метил-2-пара-хлор- фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а, о-диметил-пара-хлорбензил, ) Масс-спектр (m/Z); 738 (М4}; 610; 576.

Спектр ЯМР (CDCb), б м.д.: 3-95 (Ж, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,07 (1 Н, с, ОН в положении); 5,01 (Ж, д, Н в положении 13, ,3 Гц).

П р и м е р 12. 13-{2-Метил-2-пара-фтор- фенилпропионилокси)-25- этилмилбемицин (соединение формулы I), где: RI - этил, R2 - а, а-диметил-пара-фторбензил, )

Масс-спектр (m/Z): 722 (М4). 704, 686

Спектр ЯМР (CDCIa), б м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,07 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,86 (1Н, дублет, Нв положении 13, ,3 Гц)

П р и м е р 13.13-(а-Метоксибензилкар- бонилокси)-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, Ra - а-метоксибензил, )

Масс-спектр (m/Z): 706 (М4); 688.

Спектр ЯМР (СОС1з),5 м.д.: 3,94 и 3,95 (1Н,д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,10 (1Н, широкий с, ОН в л сложении 7); 4,94 и 4,95 (1Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц).

Пример 14.13- 2-Метил-2-(пара-хлор- фенокси)прогТионилокси - 25-этилмилбеми- цин (соединение формулы I), где : Ri-этил, R2 - -1-метил-1-(пара-хлорфенокси)этил, ОН)

Масс-спектр (m/Z): 754 (М4), 736,718

Спектр ЯМР (CDCIs), д м.д.: 3,95 (1н, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,07 (1 Н, с, ОН в положении 7); 5,01 (1 Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц).

П р и м е р 15. 13-{2- Пара-фенокси/фе- нокси лропионилокси}-25- этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - -1 пара-фенокси/фенокси этил, )

Масс-спектр (m/Z): 798 (М4); 780; 762; 670; 540; 522;504.

Спектр ЯМР (CDCIa), 5 м.д. 3,96 (1Н, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,06 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,95 (1 Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц).

Пример16. 13-{2- Пара-(5трифторме- тил-2-пиридилокси)фенокси пропионилок- си}-25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - -1- пара-/5- трифторметил-2-пиридилокси)фенокси - этил, )

Масс-спектр (m/Z): 867 (М4), 849, 831, 813, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (CDCIa), 5 м.д.: 3,96 (1Н, д, Н в положении 6, .2 Гц); 4,10 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,98 (1Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц).

Пример 7. 13-(2-Орто-фторфенилп- ропионилокси)-25-этилмил-бемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а-метил-орто-фторбензил, )

Масс-спектр (m/Z): 708 (М4), 694, 690, 580, 540, 523

Спектр ЯМР (CDCIa), д м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положений 6, ,1 Гц); 4,29 (1Н, д, Н в

положении 5, ,1 Гц); 4,91 и 4,93 (1 Н, д, Н в положении 13, ,5 Гц).

П р и м е р 18. 13-(1-Фенилциклогексил- карбонилокси)-25-этилмил-бемицин (соеди- 5 нение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а-циклогексилбензил, ).

Масс-спектр (m/Z): 758 (М4), 740, 630, 540,522

Спектр ЯМР (), д м.д.: 3,95 (1Н. д, 0 Н в положении 6 , ,4 Гц); 4,08 (1Н. с. ОН в положении 7); 4,86 и 4,89 (1Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц)

Пример19. 13-(1-Фенилциклопентил- карбонилокси)-25-этилмилбемицин (соеди- 5 нение формулы (I), где: RI - этил. RZ - 1-фенилциклопентил, ).

Масс-спектр (m/Z): 730 (М4); 712; 602; 540; 522.

Спектр ЯМР (CDCIa), б м.д.: 3,94 (1Н, д, 0 Н в положении 6, ,2 Гц); 4,07 (1 Н, с, ОН в положении 7); 4,80(1Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц).

П р и м е р 20. (фенилтио)пропио- нилокси -25-этилмилбемицин (соединение 5 формулы (I), где: RI - этил, R2 - -1(Фенил- тио)этил, ).

Масс-спектр (m/Z): 722 (М4); 704, 594, 540; 522,

Спектр ЯМР (CDCIa), д м д.: 3,96 (Ж, д, 0 Н в положении 6, .5 Гц); 4,04 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,93 (Ж, д, Н в положении 13, ,5 Гц).

П ри мер21. 13-(1-Фенилциклопропил- карбонилокси)-25-этилмил-бемицин (соеди- 5 нение формулы (I), где: RI - этил, RZ - 1-фенилциклопропил, Y-OH).

Масс-спектр (m/Z): 702 (М4); 684. 574; 540; 522; 504.

Спектр ЯМР (CDCIa), д м.д.: 0 3,95 (Ж. д, Н в положении 6. ,2 Гц); 4,02 (Ж. с, ОН в положении 7); 4,87 (Ж; д, Н в положении 13, ,6 Гц).

Пример 22. 13-(2-орто-толилпропио- нилокси)-25-этилмилбемицин (соединение 5 формулы (I), где: RI - этил, R2 - а-метил-ор- то-метилбензил, .

Масс-спектр (m/Z): 704 (М4); 690; 686; 646; 604; 576; 540; 522.

0 Спектр ЯМР (CDCIa), д м.д.: 4,23 (Ж, мультиплет, Н в положении 5); 4,66 (2Н, широкий синглет, 2Н, в положении 27); 4,89 (Ж, дублет, Н в положении 13,,6 Гц); 5,25-5,42 (4Н, м, Н в положениях 3,11,15 и

5 19); 5,7-5,8 (2Н, м, Н d положении 9 и 10).

П р и м е р 23. (5)-фенилпропиони- локси -25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2-(R)- а-метил- бензил, .

Масс-спектр (m/Z): 690 (М4); 672, 632, 562,540,522.

Спектр ЯМР (),5 м.д.: 3,94 (1Н, д, Н в положении 6, ,0 Гц); 4,04 (1Н, с, ОН положении 7); 4,88 (1 Н, д, Н в положении 13, ,5 Гц).

Приме р 24. (5)-фенилпропиони- локси -25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, Ra-{R) «-метил- бензил, ,

Масс-спектр (m/Z): 690 (М+); 672; 632; 562; 540; 522.

Спектр ЯМР (CDCts), б м.д.: 3,95 (1Н, д, Н в положении 6, ,0 Гц); 4,08 (1Н, широкий с, ОН в положении 7); 4,89 (1Н, д. Н в положении 13, ,3 Гц).

Пример 25. 13-(2-Пара-аминофенилп- ропионилокси)-25-этилмил-бемицин (соединение формулы (I). где: RI - этил, R2 - -метил- пара-аминофенил, .

Раствор 131,8 мг 13-(2-метил-2-пара- нитрофенилпропионилокси)-25-этилмилбе- мицина в 8 мл метанола гидрируют в течение 6 ч при перемешивании при комнатной температуре в присутствии 3 мг 5% палладия на угле. К концу этого промежутка времени реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 65,0 мг (выход 51,4%) указанного соединения.

Масс-спектр (m/Z): 705 (М4); 687; 671; 540; 522; 504.

Спектр ЯМР (),5 м.д.: 3,98 (1Н, д, Н в положении 6, ,1 Гц); 4,05 (1 Н, с, ОН в положении 7); 4,30 (1Н, д, Н в положении 6, ,1 Гц); 4,65-4,8 (2Н, м, 2Н в положении 27); 5,16 (1 Н, д, Н в положении 13, ,4 Гц); 5,3-5,5 (4Н. м); 5,8-5,95 (2Н, м); 6,66 (2Н, д, ,5 Гц); 7,86 (2Н, д, ,5 Гц).

П р и м е р 26. 13- 2-Пиридон-1-ил)про- пионилокси -25-этилмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - -1(2-пиридон-1-ил)этил, .

Масс-спектр (m/Z): 707 (М4); 689; 540; 522; 504; 460; 442; 412; 394.

Спектр ЯМР (CDCb), д м.д.: 3,96 (1Н, д, Н в положении 6, ,0 Гц); 4,04 (1 Н, синглет, ОН в положении 7); 4,96 и 4,98 (1Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц).

П р и м ер 27. 13- 2-{2-Пиперидон-1-ил)- пропионилокси -25-этил- милбемицин (соединение формулы (I), где: Ri-этил, R2 - -1-(2-пиперидон-1-ил)этил, )

Масс-спектр (m/Z): 540 (М+ 171); 522; 504; 412; 3 94; 195; 167; 154.

Спектр ЯМР (CDCb), б м.д.: 3,71 (1Н, с, ОН в положении 7); 3,97 (1Н,д, Н в положении 6, ,1 Гц); 4,93 и 4,96 (1Н, д, Н в положении 13, ,5 Гц).

П р и м е р 28. (2-пиридил)пропио- нилокси -25-этилмилбемицин (соединение

формулы (I), где: RI - этил, R2 - 1-(2-пири- дил)этил, ).

Масс-спектр (m/Z): 691 (М4), 673, 540, 522, 504,

Спектр ЯМР (СОС1з), д м.д.: 3,70 (1 Н, с,

ОН в положении 7); 3,92 (1Н, д, Н в положении 6, ,5 Гц); 4,12 и 4,28 (1Н, т, Н в положении 5, ,5 Гц); 4,62-4,73 (2Н, м, 2Н в положении 27).

П р и м е р 29. 13-(2-фенилпропионилокси)-23-окси-25-1,3-диметил- 1-бутенил-мил- бемицин (соединение формулы (I), где: RI - 1,3-диметил-1-бутенил, Ра-а-метилбензил, , ).

Масс-спектр (m/Z): 760 (М4); 74, 725,

710,331.

Спектр ЯМР (CDCIs), д м.д.: 3,94 (1Н, д, Н в положении 6, J 6,4 Гц); 4,28 (1 Н, т, Н в положении 5, ,4 Гц); 4,65 (2Н, широкий с, 2Н, в положении 27), -,88 (1 Н, д, Н в положении 13, ,5 Гц).

П р и м е р 30. 13(2-Метил-2-фенилпро- пионилокси)-5-0-пропионил-25-этил милбемицин, (соединение формулы (I), где: RI - этил, Ra а. - а-диметилбен-зил, Y-пропионилокси).

51 мл пропионилхлорида и 38 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом к раствору 91 мг 13-(2-метил-2-фенилпропио- нилокси)-25-этилмилбемицина в метиленхлориде, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагитруют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийх- лорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток очищают на хроматографической колонке с

силикагелем до получения 75 мг (выход 76%) указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (m/Z): 760 (М4}; 686, 596; 540; 522; 504.

Спектр ЯМР (), б м.д.; 3,99 (1 Н, широкий синглет, ОН в положении 7) 4,04 (1Н, д, Н в положении 6, J 5,9 Гц); 4,53 (1 Н, д, Н в положении 27, ,3 Гц); 4,62 (1Н, д, Н в положении 27, ,3 Гц); 4,87 (1Н, д, Н в

положении 13, .3 Гц); 5,25-5,45 (ЗН, м);

5,5-5,6(2Н, м); 5,65-5,8 (4Н, м); 7,2-7,4 (5Н, м).

П р и м е р 31, 5-0-{3-Карбоксипропионил -13- 2-метил-2-фенилпропионилокси

25-этил-милбемицин (соединение формулы

(I), где: Ri - этил, R2 -a , -G-диметилбензил, - карбоксипропионилокси.

По способу примера 30, используя 76 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-эт илмилбемицина и 100 мг ангидрида янтар- ной кислоты, получают 61 мг (выход 70%) указанного соединения,

Масс-спектр (m/Z): 804 (М4); 704; 686; 668.

Спектр ЯМР(), б м.д.: 4.03(1 Н. д, Н в положении 6, ,8 Гц); 4,53 (1Н, д, Н в положении 27, ,2 Гц); 4,62 (1Н, д, Н в положении 27, ,2 Гц); 4,87 (1Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц); 5,35-5,5 (ЗН, м); 5,5-5,6 (2Н, м); 5.65-5,8 (2Н, м); 7,3 (5Н, муль- типлет).

Соединения примеров 32-34 получают по способу примера 30.

П р и м е р 32. 13-(2-Орто-хлорфенилп- ропионилокси)-5-0-хлорацетил-25-этилмил бемицин (соединения формулы (I), где; RI - этил, R2 - о. -метил-орто-хлорбензил, Y-хло- рацетокси.

Масс-спектр (m/Z): 800 (М+); 782; 616; 522.

Спектр ЯМР (СОС1з). д м.д.: 4,57 (1Н, д, Н в положении 27, ,1 Гц); 4,62 (1Н, д, Н в положении 27, ,1 Гц); 4,92 (1Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц); 5,27-5,41 (ЗН, мультиплет, Н в положении 11,15 и 19); 5,56 (1 Н, мультиплет, Н в положении 3); 5,72-5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).

Пример 33. 13-(2-Орто-хлорфенилп- ропионилокси)-5-0-этоксикарбонил-25-эт- илмилбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а-метил-орто-хлорбензил, Y-этоксикарбонилокси.

Масс-спектр (m/Z): 796 (М+-18); 738: 688; 612; 522; 504.

Спектр ЯМР (СООз), д м.д.: 4,06(1 Н, ши- рокий с, ОН в положении 7); 4,10 (1Н, д, Н в положении 6, ,2 Гц); 4,90 и 4,91 (1 Н, д, Н в положении 13, ,6 Гц).

П р и м е р 34. -13-(2-Метил-2-фенилпро- пионилокси)-5-0-хлорацетил-25-этилмил- бемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - а , а-диметилбензил, Y-хлораце- токси.

Масс-спектр (m/Z): 780 (М4); 616; 597; 522.

Спектр ЯМР (CDCb), б м.д.: 4,03 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,08 (1Н, д, Н в положении 6, ,5 Гц); 4,87 (1Н, д, Н в положении 13, 10,5Гц).

П р и м е р 35. 13-(2-Метил-2-фенилпро- пионилокси)-5-0-ацетоксиацетил-25-этил- милбемицин (соединение формулы (I), где: RI - этил, R2 - ее, а -диметилбензил, Y-аце- токсиацетокси,

123 мг иодида натрия добавляют к раствору 129мг 13-(2-метил-2- фенилпропиони- локси}-5-0-хлорэцетил-25-этилмилбемици на в метиленхлориде, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором на- трийхлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения неочищенного 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-0-и одоацетил-25-этилмилбемицина.

Неочищенный продукт растворяют в 15 мг N.N-диметилацетамида, добавплют 135 мл ацетата натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхло- рида, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (Merk Art 5717, 20x20 см, толщина 2 мм), проявляя смесью 1:1 по объему гекса- на и этилацетата до получения 93,8 мг (выход 70,6%) указанного в заглавии соединения.

Масс-спектр (m/Z): 804 ( 640; 622; 540; 522; 504.

Спектр ЯМР (СОС1з). д м.д.: 4,03 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,05(1Н, д, Н в положении 6, ,1 Гц: 4,5-4,7 (4Н, м);4.87(Н. д, Н в положении 13, ,4 Гц); 5,25-5,4 (2Н, м); 5,5-5,6 (2Н. м); 5,7-5,8 (2Н, м); 7,2-7,35 (5Н, м).

В полученных 1-4 проиллюстрирован синтез исходных материалов, используемых для получения соединений по изобретению с помощью описанных реакций.

Получение 1. 13-п-Фторофеноксиаце- токси-5-кето-25-этилмилбемицин (соединение формулы (II), где: Ri - этил, R2 - п-фторофеноксиметил. ).

23 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида, 62 мг 13-окси-5-кето-25-зтилмилбемицина и следовое количество 4-пирролидинолири- дина добавляют последовательно к раствору Т7 мг п-фторофеноксиуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают затем в течение 30 мин при комнатной температуре. После окончания реакции смесь отфильтровывают и фильтрат выливают в воду, после чего проводят экстракцию этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом магния, Растворитель отгоняют из экстракта и остаток подвер1ают

хроматографированию на колонке силика- геля, получив 44 мг целевого соединения.

Масс-спектр (mZ): 708 (М).

Спектр ЯМР (270 МГц, CDCb), д ч. на 1 млн: 3,86(1Н, с, ОН в положении 7); 4,01 (1Н, с, Н в положении 6); 5,06 (Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц).

Получение 2. 5-Кето-23-окси-25-(1,3-ди- метил-1-бутенил)милбемицин.

0,64 активированной двуокиси марганца добавляют к раствору 61,2 мг 23-окси-25- (1,3-диметил-1-бутенил)милбемицина в 5 мл ацетона и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь отфильтровывают через ускоритель фильтрования Целит (Celite) и фильтрат сконцентрируют, получают 59,3 мг неочищенного целевого соединения.

Масс-спектр (m/Z): 610; 592; 574.

Спектр ЯМР (), 5 ч. на 1 млн: 3,78 (1Н, с, Н в положении Ч);3,84 (1Н, с, Н в положении 6).

Получение 3. 13,23-Дигидрокси-5-кето- 25-{1,3-диметил-1-бутенил)- милбемицин.

Неочищенный 5-кето-23-гидрокси-25- (1,3-диметил-1-бутенил)-милбемицин, полученный в получении 2, растворяют в 3 мл муравьиной кислоты, затем к раствору добавляют 13 мг двуокиси селена и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь отфильтровывают через ускоритель фильтрования Целит и фильтрат выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток растворяют в смеси 2 мл метанола, 3 мл диоксана и 1 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной тем- пературе, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (Merk Ark 5715, 20x20 см, толщиной 2 мм), проявляют смесью 1:1 по объему гексана и этил ацетата, получают 13,2 мг целевого соединения (выход 21,7%).

Масс-спектр (m/Z): 626(М+-36); 608; 590; 349; 331; 259; 242; 170.

Спектр ЯМР ( + DaO), д ч. на 1 млн: 3,73 (1 Н, д, Н в положении 13), ,7 Гц); 3,75 (гН, д, Н в положении 25, ,5 Гц), 3,84 (1Н, с, Н в положении 6).

Получение 4. 13-(2-Метил-2-фенилпро- пионилокси)-5-кето-25-этилмил-бемицин.

По очереди добавляют 1,6 г 2-метил-2- фенилпропионилхлорида и 0,73 мл пиридина к раствору 557 мг ТЗ-гидрокси-б-кетд- 2 3-этилмилбемицина в 20 мл хлороформа,

а затем смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают

5 последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием, Остаток очищают коло10 ночной хроматографией на силикагеле, получив 353 мг (выход: 50%) названного соединения.

Масс-спектр (m/Z): 702 (М4); 684; 538; 520.

15 Спектр ЯМР (), б ч .на 1 млн: 3,84 (1Н, с, Н в положении 6); 4,01 (1Н, с, ОН в положении 7); 4,80 (2Н, м, Н в положении 27); 4,87 (1 Н, д, Н в положении 13, ,3 Гц); 5,3-5,5 (ЗН, м, Н в положении 11, 15 и 19);

20 5,7-5,9 (2Н, м, Н в положении 9 и 10); 6,53 (1Н, м, Н в положении 3); 7,3 (5Н, м).

Акарицидная активность против Tetranychus urtlcae.

Первичные листья растений вигны ки25 тайской вида Vigna sinensis заразили органическими фосфат-чувствительными клещами Tetranychus urtlcae, Через 1 сут после заражения зараженные растения опрыскали с помощью вращательного распы30 лителя Mizuho, использовав 7 мл исследуемого раствора, содержащего исследуемое соединение в концентрации 0,3 ч на 1 млн при норме расхода 3,5 мг исследуемого раствора на 1 см листьев. Растения

35 обследовали через 3 дня путем наблюдения взрослых клещей в бинокулярный микроскоп, чтобы определить число живых и мертвых насекомых. По два растения использовали для каждой концентрации и

40 для каждого исследуемого соединения. Во время испытания растения выдерживали в теплице при 25°С.

Результаты приведены в следующей таблице.

45

Акарицидная активность предлагаемых соединений превосходит активность контрольного соединения № 1 (т.е. с природно продуцируемым милбемицином Аз), а также

50 13-замещенных производных, используемых в качестве контрольных известных соединений 5,6 и 7).

Активность против Dermanyssus gallinae.

55 Испытывали активность предлагаемых соединения против клещей вида Dermanyssus gallinae. Группы клещей, содержащие по 100-200 особей в различных стадиях роста, переносили в пробирки, содержащие 2-3 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч. на 1 млн. Пробирки закрыли хлопковой ватой и встряхивали-е течение 10 мин, затем раствор отсосали через хлопковую вату и пробирки с обработанными клещами отстаивали в течение 3 дней при комнатной температуре.

Таким образом испытаны соединения примеров 1-3; 6-9; 12-14; 18-23; 30 и 31 и каждое соединение дало 100% смертность в исследуемых группах.

Активность против Lucllla sericata, Группы яиц по 30-50 шт. вида Lucilia sericata добавили в пробирки, каждая из которых содержала 1 мл жидкой культураль- ной среды и 1 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч. на 1 млн. Пробирки заткнули хлопковой ватой и оставили стоять в течение 4 дн при 30°С. Процент смертности в каждой исследуемой группе оценивали в конце 4 сут.

Таким образом испытаны соединения формулы I примеров 1-9; 12-15; 18, 19; 21- 23; 30-33 и каждое соединение давало 100% смертность в исследуемых группах. Формула изобретения Способ получения макропидных соединений формулы I

снгде - Y-группа OR-i; R4 - атом водорода или низший алканоил,

0

5

0

5

необязательно замещенный атомом галогена или карбоксильной группой или низшей алкоксикарбонильной группой;

RI - Си-С4-алкил;

R2 - группа A-(W)n-C(R6R)-, где п 0или 1;

Re - Ci-Сб-алкил, С1-С4-алкоксигруппа или фенил;

R - атом водорода или С1-С4-алкил либо R6 и Ry вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых углеродных атомов;

W - метиленовая группа, атом кислорода или серы;

А -- фенил, необязательно замещенный заместителем,

выбранным из С1-С4-алкила, С1-С4 элкок- сигруппы, атомов галогена, трифторметила или феноксигруппы, отличающийся тем, что соединение формулы I

О СНз

хх-хСНз

30

35

о

щ

R и R2 имеют указанные значения, подвергают восстановлению боргидридом натрия или дибораном и выделяют соединение формулы (I), где R« - атом водорода, или переводят его в соединение формулы II, где R4 имеет указанные значения, кроме атома водорода, действием карбоно- вой кислоты или ее ангидрида или хлоран- гидрида.

Продолжение таблицы

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I, где У-группа OR , R - Н или низший алканоил, необязательно замещенный атомом галогена или карбоксильной группой, или низшей алкоксикарбонильной группой, RI -Ci-Ce-алкил, R2-rpynna A - (W)n-C(R6R) - где или 1, Рб С1- Се-алкил, Сч-С4-алкоксиггруппа, или фенил, или Ci-C -алкил либо Re и R вместе с углеродным атомом- циклоалкильная группа, имеющая 3-6 кольцевых углеродных атомов, W-метиленовая группа, 0 или S и А - фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из С-|-С4- алкила, С1-С4-алкоксигруппы, атомов галогена, трифторметила или фенокси группы, которые обладают акарицидной, инсектоцидной и глистогенной активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соответствующего 5-кето-25-этилмилбимицина боргидри- дом натрия или дибораном. 1 табл. Структура соединения ф-лы (I): Rr(0)D-0 Н3С (Л О

Примечание. Контрольными соединениями следующие:

соединение 1-25-этилмилбемицин (милбеми- цин А4-20; соединение 5-13-бензилокси -25- этилмилбемицин-45; соединение 6-13-пивало- илокси-25-этилмилбемицин-45; соединение 7-13-фенилацетокси-25-этилмилбемицин-30.