Способ получения производных 13-галоидмилбемицина или их солей, или их сложных эфиров Советский патент 1990 года по МПК C07D493/22 A01N43/02 C07D493/22 C07D307/00 C07D309/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных 13-галоид- милбемицина, или их солей, или их сложных эфиров, которые проявляют антигельминтную, акарицидную и инсектицидную активность, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Цель изобретения - получение новых производных милбемицина, обла

см

дающих более высокой акарицидной активностью.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Милбемицины отвечают формуле А

Д,

О

де R, - метил (милбемицин A-J); R, - этил (милбемицин А4) и R, - изопропил (милбемицин Д). Эти соединения могут быть выделеы из культур Streptomyces Штамма В-41-146.

Пример 1. 13р-Фтор-5-кето- милбемицин А 4.

70 мг диэтиламиносульфотрифторида добавляют по каплям к раствору 560 мг 13-окси-5-кетомилбемицина А4 в 25 мл метиленхлорида, поддерживая температуру при -60°С, и смесь перемешивают в течение 15 мин. В конце этого времени реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хрома- тографической колонке с силикагелем с получением 320 мг (выход 57%) це- левого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (КВгЯмсис см 1: 3450, 1735, 1715, 1680.

Масс-спектр (т/г): 559 (М),541, 521.

ЯМР-спектр (CDC13) 0 ч/млн: 2,6 (1Н, мультиплет), 3,09 (1Н, триплет дублетов, J 2,6 и 10,1 Гц); 3,88 (Ш, синглет); 4,02 (1Н, синглет); 4,40 (1Н, дублет дублетов, J 99 и 47,6 Гц); 4,75 (2Н, мультиплет); 5,2-5,5 (ЗН, мультиплет); 5,75-5,9 (2Н, мультиплет); 6,54 (1Н, мультиплет) .

Пример 2. 13 ( -Хпор-5-кето- милбемицин А..

47 мкл тионилхлорида добавляют по каплям к раствору 235 мг 13-окси- 5-кетомилбемицина 40 мл сухого бензола в условиях охлаждения льдом

и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливают в воду и затем обрабатывают таким же способом, как описано в примере 1, с получением 100 мг (выход 41%) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 574 (М+), 6,538.

ЯМР-спектр (СОСЦ) & ч/млн: 4,12 (1Н, дублет, J 11,0 Гц); 4,75 (2Н, мультиплет); 4,95 (1Н, мульти- ПЛРТ); 5,2-5,5 (2Н, м}чътиплет); 5,6- 5,9 (2Н, мультиплет); 6,54 (1Н, мультиплет) .

Пример 3. 13ft -бром-5-кето- милбемицин AJ.

Повторяют методику, описанную в Q примере 2, за исключением того, что были использованы 280 мг 13-окси-5- кетомилбемицина А и 80 мг трибромида фосфора, с получением 90 мг (выход 29%) целевого соединения. 5 Инфракрасные спектры поглощения (КВг) O,KCCM- : 3450, 1715, 1680.

ЯМР-спектр (СВСЦ)б4 ч/млн: 4,30 (1Н, дублет, J 11,0 Гц); 5,2-5,5 (ЗН, мультиплет); 5,75-5,90 (2Н, 0 мультиплет); 6,54 (1Н, мультиплет).

Пример4. 13 А -Иод-5-кето- милбемицин А ц..

45 мг триметилсилилхлорида добавляют в атмосфере потока азота к раствору 194 мг ГЗ-окси-5-кетомилбеми- цина А и 66 мг иодида натрия в 15мл ацетонитрила, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выливают в воду и затем обрабатывают таким же способом, как описано в примере 1, с получением 96 мг (выход 41%) целевого соединения.

Инфракрасные спектры поглощения (КВг) см- ; 3460, 1735, 1715, 1685.

ЯМР-спектр (СВСЦ) Ј ч/млн: 3,06 (1Н, триплет дублетов, J 2,6 и 9,5 Гц); 4,58 (1Н, дублет, ,0 Гц).

Пример 5. 13 ft-Фтор-5-кето- ® милбемицин D.

0,60 г активированной двуокиси марганца добавляют к раствору 170 мг 13-фтормилбемицина D в 3 мл метиленхлорида при комнатной температу- 5 ре, и смесь энергично перемешивают в течение 10 мни и нерастворимую часть промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывочный растворы объ5

синглет) .

р и м е р 7. 13 ft-Хлор-5-кетотомилбемицин А} оксим.

39 мг 13-хлормилбемицнна AJS 0,10 г активированной двуокиси марганца и 10 мг гидроксиламин гицро- хлорида реагируют таким же образом как описано в примере 7, с получением 15 мг (выход 38%) целевого соединения .

Масс-спектр (т/г):575 (М ), 557.

ЯМР-спектр (CDC13) ft ч/млн: 3S26 (1Н, мультиплет); 4,09 (111, дублет, J 10,6 Гц); 4,67 (1Н, сингпет).

5

единяют и концеырируют выпаривание

при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем с получением 151 мг (выход 89%) целевого соединения.

Масс-спектр (га/г): 573 (Mf), 555

Примерб. 13 р-Фтор-5-кето- милбемицин D оксим.

150 мг 1З-фтор-5-кетомилбемицина (полученного как описано в примере 5) и 36 мг гидроксил мина гидрохлорида добавляют к 3 мл этанола, и смесь перемешивают при 70 С в течение 90 мин. Затем реакционную смесь лхлаждают и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавляют бензол и воду удаляют азеотропно in situ. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем с получением 90 мг (выход 58%) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 587 (М+), 321,274.

ЯМР-спектр (CDC13)Ј ч/млн: 3,07 (1Н, дублет дублетов, J 1,9 и 9,5 Гц); 4,40 (1Н, дублет дубле- топ, J 10,0 и 47,6 Гц); 4,67 (1Н,

П милбемицин D оксим.

119 мг 13 хлормилбемипина D и 0,80 г активированной двуокиси марганца реагируют таким же образом, как описано в примере 5, с получением 13 ft-хлор-5-кетомилбемицина D, 46 мг гидроксиламин гидрохлорида добавляют к реакционной смеси и рею смесь обрабатывают таким же образом как описано в примере 6, с получением 97 мг (выход 80%) целевого соединения.

Масс-спектр (га/г): 603 (М+).

ЯМР-спектр (CDC1,) 8 ч/млн: 3,07 (1Н, дублет дублетов, J 2,0 и 9,5 Гц); 4,09 (1Н, дублет, ,6 Гц 4,67 (1Н, синглет).

Пример 8. 13 р -Хлор-5-ке

10

5

20

7140

5

0

0

5

0

Пример 9. 13 ft -Фтор-5-ке- томилбемицин А оксим.

Раствор 268 мг 1З-фтор-5-кетомил- бемицина А4. (полученного как описано в примере 1) в 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к раствору 166 мг гидроксиламин гидрохлорида в 3 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После этого времени реакционную смесь вливают в воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографнческой колонке с силикагелем с получением 182 мг (выход 66,4%) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) с,кс см 1: 3450, 1740, 1720, 1710.

Масс-спектр (т/г): 573 (мЪ, 555, 540.

ЯМР-спектр (СОСЬ) 8 ч/млн: 3,95 (1Н, синглет); 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 10,3 и 47,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет); 7,73 (1Н, сипглет).

Пример 10. 13В -Хпор-5-ке- томилбемицин А оксим.

103,8 мг 13-хлор-5-кетомилбемици на Aq. (полученного, как описано в примере 2) и 75 мг гидроксиламин гидрохлорида обрабатывают таким же 5 способом, как описано в примере 9, с получением 63,4 мг (выход 59,5%) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 589 (М),571.

ЯМР-спектр (CDC1,)Ј ч/млн:3,94 (1Н, синглет); 4,09 (1Н, дублет, J 10,3 Гц); 4,67 (1Н, синглет); 7,91 (1Н, синглет).

Пример 11. 13 й-Иод-5-кето- милбемицин А4. оксим.

68 мг 13-под-5-кетомилбемицина Ац. и 35 мг гидроксиламин гидрохлорида обрабатывают таким же способом, как описано в примере 9, с получением 48 мг (выход 69%) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Макс 3400, 1735, 1720, 1710.

ЯМР-спектр (CDClj) f ч/млн: 3,95 5 (1Н, синглет); 4,58 (1Н, дублет, J 11,0 Гц); 4,67 (1Н, синглет); 7,86 (1Н, синглет).

Пример 12. 13 /3-Фтор-5-Ке- томилбемицины A4+j 5-0-метилоксим.

129 мг смеси 2,3:1 по весу 13- фтор-5-кетомилбемицина А и А3 и 115 мг 0-метилгидроксиламин гидрохлорида реагирует таким же способом, как описано в примере 9, с получением 108 мг (выход 80%) целевого соединения.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) )ма|сс см- : 3470, 1715.

ЛМР-спектр (CDClj) Ј ч/млн: 3,91 (1Н, синглет); 4,00 (ЗН, синглет; 4,40 (1Н, дублет дублетов J 9,9 и 48,0 Гц); 4,56 (1Н, синглет).

Пример 13. 13 Р -Фтор-5-ке- томилбемицины А 4 + 3 5-0-карбоксиме- тилоксим.

Повторяют методику, описанную в примере 12, но с использованием 0- карбоксикетилгидроксиламин гидрохлорида, с получением смеси 2,8:1 целевого соединения.

Масс-спектр га/г : 557 (М ), 551, 539, 525.

ЯМР-спектр ( ч/млн): 4,42

(1Н, дублет дублетов, J 9,7 и 47,5 Гц); 6,4 (1Н, широкий синглет) Пример 14 ,13 /3 -Фтор-5-кето- милбемицин А 4+з 5-0-бензилоксим.

Повторяют методику, описанную в примере 12, но с использованием 0- бензилгидроксиламин гидрохлорида, с получением смеси 7,3:1 целевого соединения .

Масс-спектр {Ъ/г 663 (М+), 649, 605, 556.

ЯМР-спектр (CDC13)S ч/млн: 3,88 (1Н, синглет); 4,40 (1Н, дублет дублетов, J 9,5 и 47,5 Гц); 4,60 (1Н, синглет) .

Пример 15. 13|3 -Хлор-5-ке- томилбемицин А4 5-0-ацетилоксим.

7,7 мг 1,4-диазобицикло (2,2,2) октан и 5,4 мкл ацетилхлорида добавляют к раствору 40,5 мг 13-хлор- 5-кетомилбемицина А оксима (полученного как описано в примере 10), в 1,5 мл ацетонитршта, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической кстонке с силикагелем с получением 33,5 мг (выход 77,2%) целевого соединения. Масс-спектр (т/г): 631 (,)88.

10

15

5371408

ЯМР-спектр (CDC13)Ј ч/млн: 2,24 (ЗН, синглет); 3,93 (1Н, синглет); 4,10 (1Н, дублет, J -- 10,6 Гц); 4,60 (1 Н, сиигттет) .

При пор 16. 13 /}-Хлор-5-ке- томилбемицин А 5-0-(М,М-диметил- карбамоил)-оксим.

100 мг 13-хлор-5-кетомилбемицин А 4. оксима (полученного как описано в примере 10 ) и 19 мкл М,М-диметил- карбамоил хлорида обрабатывают таким же способом, как опп ано в примере 15, с по iv-прнием 80,6 41 (выход 72%) целевого соединения.

Масс-спектр (га/г): 536 (Mf-124), 519, 501.

, ЯМР-спектр (CDC13) Ј ч/млн: 2,99 (6Н, синглет); 3,94 (1Н, синглет); 4,10 (1Н, дублет 10,6 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 4,71 (2Н, синглет).

Пример 17. 13 З-Хпор-5-ке- томилбемицин А 5-0-(М-метилкарба- моил)оксим.

0,30 мл метилизоцианата добавили к раствору 100 мг 1З-хлор-5-кетомил- бемицин А4 оксима (полученного как описано в примере 2 мл тетра- гидрофурана, и смесь оставляют стоять в течение 8 ч, оставляя ее герметично закрытой.

После этого растворитель дистиллируют при пониженном давлении с получением 95,7 мг (выход 87%) целевого соединения.

Масс-спектт) (га/г): 589 (),

20

25

30

35

5

571.

ЯМР-спектр (CDC13) J ч/млн: 2,93 (3F, дублет, J 4,7 Гц); 3,87 (1Н, синглет), 4,09 (1Н, дублет, J 10,6 Гц); 4,67 (1Н, синглет).

Пример 18. 13 |3-Фтор-5-кето- милбемицин А 5-0-(М,М-диметилкарба- моил)оксим.

57 мг 13-фтор-5-кетомилбемицина А оксима (полученного как описано в примере 9) и 12 мкл М,и-диметил- карбамоил хлорида обрабатывают таким же способом, как описано в примере 15, с получением 49 мг (выход 76%) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 644 (М 1), 626, 600, 582.

ЯМР-спектр (CDClj) о ч/млн: 2,99 5 (6Н, синглет); 3,96 (1Н, синглет); 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 9,9 и 47,6 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 4,72 (2Н, синглет).

0

Пример 19. 13 р-Фтор-5-ке- томилбемицин А4 5-0-пивалоилоксим.

15 мкл триэтиламина и 14 мкл пи- валоилхлорида добавляют к раствору 57 мг 13 А-фтор-5-кетомилбемицина А оксима (полученного как описано в примере 9) в 10 мл бензола и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого реакционную смесь обрабатывают таким же способом, как описано в примере 15, с получением 52 мг (выход 79%) целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 657 (М), Ь39,574.

ЯМР-спектр (CDC1) Ј ч/млн: 1,29 (9Н, синглет); 3,99 (1Н, синглет); 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 9,9 и 47,6 Гц); 4,57 (1Н, синглет); 4,72 (2Н, синглет).

Пример 20„ 13 -Фтор-5-кето- милбемицин A 44J 5-0-октаноилоксим, (стадия Е).

Повторяют методику примера 15, но с использованием октаноил хлорида и смеси 1 3 (3 -фтор-5-кетомилбеми- цинов А4 + 5 оксимов (полученных по методике примера 9), с получением смеси 2,0:1 целевого соединения.

Масс-спектр (.т/г): 699 (М+),685.

ЯМР-спектр ( ч/млн: 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 10,1 и 48,4 Гц); 4,58 (1Н, синглет); 4,8 (1Н, широкий синглет).

При мер 21. 13 -Фтор-5-кето- милбемицины А4+5 5-0-гексадеканоилок- сим.

Повторяют методику примера 15, но с использованием гексадеканоил хлорида и смеси 13-фтор-5-кетомилбеми- цин А 4 43 оксимов (полученных по методике пример 9), с получением смеси 1,0:1 целевых соединений.

Масс-спектр (га/г, Ац) : 811 (Mf).

ЯМР-спектр (CDC13)& ч/мин: 3,95 (1Н, синглет); 4,43 (1Н, дублет ду- Ьлетов, J 9,9 и 48,0 Гц); 4,58 (1Н синглет).

П р и м е р 22. 13 Р -Фтор-5-кето- милбемицин A 4+.j 5-0-ацетилоксимы.

Повторяют методику примера 15, но с использованием смеси 13 -фтор- 5-кетомилбемицин А , +э оксимов (полученных по методике пример 9), с получением смеси 1,8:1 целевых соедине-

НИИ.

Масс-спектр (т/г, Ад): 615 (Mf). ЯМР-спектр (СЗС13) $ ч/млн: 3,96 (1Н, синглет): 4,43 (1Н, дублет

5

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

дублетов, J 8,7 и 48,0 Гц); 4,60 (1Н, синглет).

Пример 23. 13 р-Фтор-5 ке томилбемицин А 5-О-пропионилокснм.

Повторяют методику примера 15, но с использованием пропионилхлори- да, с получением целевого соединения. Масс-спектр (га/г): 645 (М),589. ЯМР-спектр (CDC1,)Ј ч/млн: 4,11 (1Н, дублет, J - 10,4 Гц); 4,61 (1Н, синглет); 4,96 (1Н, синглет). Пример 24. 13 /З-Фтор-5-ке-- томилбемицин А ч 5-О-п-толуолсульфо- нилоксим.

Повторяют методику примера t5, но с использованием 13 -фтор-5-ке- тонилбемицин А4 оксима (напученного как описано в примере 9 ) и п-толуол- сульфонилхлорида, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (га/г): 517 (М+-2Ю, 503, 455.

ЯМР-спектр (CDClj)J ч/млн: 2,44 (ЗН, синглет); 3,84 (1Н, синглет); 4,41 (1Н, дублет дублетов, J 10,0 и 47,2 Гц); 4,54 (1Н, синглет).

Пример 25. 13 /3-Фтор-5-ке- томилбемицик А4 5-0-(пентаацетил- глкжоноил)оксим.

Повторяют методику, описанную в примере 15, но с использованием 13- фтор-5-кетомилбемицин Ац. оксима (полученного как описано в примере 9) и пентаацетилглюконил хлорида, с получением целевого соединения.

Масс-спектр (т/г): 615 (), 573.

ЯМР-спектр (CDC13)Ј ч/млн: 3,90 (1Н, синглет); 4,1-4,4 (5Н, муль- типлет); 4,52 (1Н, синглет).

П р и м е р 26. 13-Бром-5-кето- милбемицин А,)..

20 мкл бромметилсилана по каплям добавляют при охлаждении льдом в раствор 27 мг 13-гидрокси-5-кето- милбемицина А4 в 15 мл сухого мети- ленхпорида, а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливаю 1 в воду и подвергают обработке по методике примера 1, получая 52 мг (19,2%) целевого соединения.

Пример 27. 38 мкл метилйодида по каплям добавляют в 104 мкл три- фенилфосфита при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 1 Чо К смеси, разбавленной 2 мл ме- тиленхлорида, по каплям добавляют

раствор 224 мг 13-гидрокси-5-кето- милбемицина Aq в 2 мл метиленхло- рида. Всю смесь перемешивают в течение ночи и затем выливают в воду, после чего ее обрабатывают по методике примера 1, получая 76 мг (28%) 13-иод-5-кетомилбемицина А$.

Пример 28 о Смесь 70 мкл 2-хлор-З-этилбензоксазолин тетра- фторбората и 34 мг тетраэтиламмоний- хлорида в метиленхлориде перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом.

30 мкл триэтиламина и 56 мг 13- гидрокси-5-кетомилбемицина А добавляют в полученную выше смесь, и затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и подвергают обработке по методике примера 1, получая 25 мг (43%) 13-хлор-5-ке- томилбемицина А.

Соединения формулы (I) проявляют сильную акарицидную активность против, например, развитых особей, имаго и яйцеклеток Tetranychus, Рапо- nychus и клещиков Шлехтендаля, которые паразитируют на фруктовых деревьях, овощах и цветах. Они также активны против Ixodidac Dermanyssida и Sarcoptidae, которые паразатируют на животных. Кроме того, они активны против экзопаразитов, таких как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrop hilus, вшей и блох, которые паразитируют на животных и птицах, особенно скоте и домашних птицах, домашних насекомых, таких как тараканы и мухи комнатные, и различных вредны: насекомых в земледелии и садоводст таких как тля и гусеница Lepidoptera Они также эффективны против Meloido- gyne, в почве, Bursaphelenchus и Phi zoglyphis. Они также эффективны против насекомых ряда Coleoptera: Ho- moptera,Heteroptera , Diptera, Thysa- noptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thusanura, Isoptera, и Psocoptera, Hymenoptera.

Соединения формулы I одинаково могут быть использованы для контроля других вредных растений насекомых, особенно насекомых, которые повреждают растения путем их поглощения. Соединения могут быть использованы для защиты как декоративных, так и производственных культур, особенно хлопка (т0е. против Spodoptera

littoralis и Heliothis virescens) а также злакозых (например, против Leptinotarsa decemlincata и Myzus

persicae) и рисовых культур (например, против Chilo supperessalic и Laodelphak)„

Активность предлагаемых соединений явно выражена как соматически,

так и контактно. Соединения формулы I очень эффективны против сосущих насекомых, особенно против сосущих насекомых ряда Hovnoptera и наиболее особенно против ..емейства

5 Aphididae (такого как Aphis fabae, Aphis craccivora и Myzus persicae), которое трудно контролировать с помощью известных композиций.

Соединения формулы 1 могут быть

0 также использованы для обработки всеми способами растений (а также семян, из которых такие растения вырастают, и окружающей среды, содержащей такие растения) для того, что5 бы защитить их от насекомых, таких как указаны выше в примерах . Такие растения включают зерновые (например, кукуруза и рис) , овощи (.например, картофель или соя), фрукты или дру-

0 гие растения (например, хлопок).

Соединения формулы I могут быть подобным образом использованы для защиты животных от различных эктопаразитов с помощью применения соединений к животным или к среде, в которой находятся животные, например в месте содержания стада, в стойлах, в скотобойне, на пастбище и при выгуле, а также к любому иному месту, которое заражено. Соединения могут быть также применены к наружным частям животных, предпочтительно перед их заражением.

Кроме того, соединения формулы

с I эффективны против различных паразитических червей. Эти паразиты могут заражать домашний скот, домашнюю птицу и комнатных животных (таких как свинья, овца, коза, корова, лошадь, собака, кошка и птица) и могут нанести ощутимый экономический ущерб. Среди червей (гельминтов) в частности, серьезные заражения часто вызывают нематоды.

Некоторые паразитические особи рода Nematodirus Cooperia и Ocsophugos- tomum поражают кишечник, в то время как некоторые особи рода Haemonchus и Ostertogia паразитируют в желудке,

5

0

и паразиты, принадлежащие роду Dicty ocaulus, находятся в легких. Паразиты, принадлежащие к семействам Filar idae и Setariidae, находятся во внутренних тканях и органах, например в сердце, кровеносных сосудах, подкожных тканях и лимфатических сосудах. Соединения формулы I активны против всех этих паразитов.

Соединения формулы I также эффективны против паразитов которые заражают человека. Типичными паразитами, которые обычно находятся в пищевых трактах человека, являются паразиты родов Ancylostroma, Necator, Ascaris, Strongyloides. Trichinella, Capillaria, Trichuris и Enterobius Соединения также активны против паразитов родов Wuchereria, Brugia Onchocerca и Loa семейства Filari- idae (которые находятся в крови, тканях и органах, иных, чем пищевой тракт, и являются медицинские важными), паразитов рода Dracunculus и паразитов родов Strongyloides и Trichinella, которые особенно поражают экзокишечный канал.

Форма композиций и природа носителей или разбавителей, применяемые в них, сильно зависит от фактического использования композиции. Например, когда предлагаемые соединения должны быть применены как антигель- ментики, они предпочтительно применяются орально, парентерально или местно и форма выбранной композиции соответствует фактическому маршруту применения.

Для орального применения предлагаемая композиция предпочтительно находится в форме жидкости для питья включающей нетоксичный раствор или суспензию, предпочтительно водную, активного соединения в смеси с суспендирующим агентом (таким как бентонит), смачивающим агентом или другими разбавителями. Питье, в основном, также содержит антивспениваю- щие агенты. Активное соединение находится в питье в количестве 0,01- 0,5 мас.%, более предпочтительно 0,01-0,1 мас.%.

Композиции для орального применения могут также находиться в виде сухих твердых веществ, предпочтительно в дозированной форме, такой как капсулы, пилюли или таблетки, содержащие целевое количество актив5

0

5

ного соединения. Эти композиции могут быть получены путем смешения активного соединения до однородности с подходящими разбавителями, наполнителями, измельчителями и/или связывающими агентами, например крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния и растительное масло. Вес и Q содержание препарата могут широко варьироваться в зависимости от природы животного, которое подвергается обработке, степени заражения, природы паразита и животного веса тела животного, которое подвергается обработке.

Соединения могут быть также применены в качестве добавки к корму животных, и в этом случае они могут быть однородно диспергированы в корме, использоваться в виде подкормки или использоваться в виде катышек. Содержание активного соединения в корме составляет предпочтительно 0,0001-0,02% для того, чтобы достигнуть целевой антительминтической активности.

Для парентерального применения соединение формулы I предпочтительно растворяют или суспендируют в жидком разбавителе, предпочтительно в растительном масле, таком как арахисовое масло или хлопковое масло. Когда соединение используется в виде соли, жидкий носитель может быть водой или другой водной средой. В зависимости от животного, подвергаемого обработке, введение может быть подкожным или в преджелудочек, мышечным или в дыхательное горло. Такие препараты нормально содержат активное соединение при концентрации 0,05-50 мас.%.

Соединения формулы I могут быть также применены местно в смеси с подходящим носителем, таким как ди- метилсульфоксид или углеводородный растворитель. Такие препараты применяются непосредственно к части поверхности животного путем разбрызгивания (например, пульверизатором или в виде струи), смачиванием (например, тампоном), погружением в раствор или ручным способом (например, протиркой).

5 Доза активного соединения может варьироваться в зависимости от природы животного, которое подвергается обработке, природы и степени пара0

5

0

5

0

15

зитического заражения. Однако, наилучшие результаты для орального применения достигаются тогда, когда доза составляет 0,01-100 мг, более предпочтительно 0,5-50 мг на 1 кг живой массы. Соединение может быть применено в одной дозе или в виде раздельных доз в течение относительно короткого периода, такого как 1-5 дней.

Когда композиция изобретения предназначается для использования в сельском хозяйстве или садоводстве, возможно применение различным образом сформованных композиций. Например , она может быть сформована в виде дустов, грубых дустов, растворимых порошков, микрогранул, тонких микрогранул, смачиваемых порошков, разбавляемых эмульсий, эмульсионных концентратов, водных или масляных суспензий или растворов (которые могут быть непосредственно разбрызгиваемы или для разбавления), аэрозолей или капсул, например, в полимерной оболочке. Применяемые носители могут быть природными или с синтетическими и органическими или неорганическими; носитель обычно применется для того, чтобы обеспечить доступ активного соединения к обрабатываемому субстрату, и для того, чтобы облегчить хранение, транспортировку или работу с активным соединением. Могут применяться твердые, жидкие или газообразные носители, выбранные из хорошо известных носителей в этой области техники для использования композиций этого типа Такие композиции могут быть получены стандартными способами, например, однородным смешением и/или измельчением активного ингредиента (ингредиентов) с носителем или разбавителем, например растворителем, твердым носителем или, необязательно, поверхностно-активным агентом.

Подходящие растворители включают ароматические углеводороды предпочтительно Cg-C фракции нефтяного дистиллята, такие как смеси ксилоло или замещенных нафталинов; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутил или диоксиэтилфталаты; алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины; спирт и гликоли или сложные эфиры зт.х. счс динений, такие как этапсл, этилен

0

;

0

5

7140

0

5

45

50

5

16

гликоль, этиленгликоль монометнло- вый эфир нпи этиленгликоль моноэтиловый эфир; кетоны, такие как цикло- гексанон; сильно полярные растворители, такие как М-метил-2-пиррсли- дон, диметилсульфоксид или N,N-n,HMe тилформамид, необязательно эпоксиди- рованные растительные масла, такие как эпоксидированное кокосовое масло или хоевое масло; и вода.

Твердые носители, которые могут быть использованы, н пример, в дус- тах пли ди перпфурмых крошках, включают природные генеральные наполнители, такие как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или аттапуль- гит. Для того, чтобы улучшить физические свойства композиции, также можно добавить высокодисперсную крем ниевую кислоту или высокодисперсные абсорбентные полимеры. Подходящие гранулированные абсорбентные носители могут быть пористыми (такими как пемза, измельченный кирпич, сепиолит или бентонит) или непористыми (такие как кальцит или песок). Может быть также использован широкий спектр предварительно измельченных органических или неорганических материалов; примеры включают доломит и измельченные растительные остатки.

Поверхностно-активные агенты, которые могут быть использованы, являются хорошо известными Б этой области техники и могут быть не ионными, катионными пли анионными агентами, имеющими хорошие эмульгирующие диспергирующие и смачивающие свойства. Смеси таких агентов могут быть также использованы.

Композиции могут также содержать стабилизаторы, антивспенивающие агенты, регуляторы вязкости, связующие и адгезивы или их любую комбинацию, а также удобрения или другие активные вещества для достижения специальных воздействий.

Пестицидные композиции будут обычно содержать 0,01-99 мас.%, более предпочтительно 0,1-95 мас.% активного соединения, 1-99,99 мас.% твердой или жидкой добавки и 0- 25 мас.% более предпочтительно от 0,1-25 мас.% поверхностно-активного агента. Поскольку промышленные продукты обычно являются твердыми в виде концентрированных композиций, они обычно разбавляются перед использованием до концентрации 0,01- 0,001 мас.% (10-1 ч/млн).

Примеры 26-28 демонстрируют активность предлагаемых соединений. Все разделения в колоночной хроматографии были осуществлены путем градиентного элюирования, в котором элюенты представляли собой смеси гексана и этилацетата в диапазоне от 10:1 до 2:1.

Пример 29. Антигельминтичес- кая активность против Dilofilaria imitis.

В качестве испытуемых животных были использованы собаки массой 8- 17 кг, зараженные Dilofilaria imitis Каждой собаке ввели орально или подкожной инъекцией достаточное количество композиции, полученной как это описано ниже, чтобы обеспечить 0,05 кг испытуемого соединения на

1кг живой массы. Испытуемые композиции были приготовлены смешиванием 1,0 г каждого испытуемого соединения с 0,1 г 2,6-ди-трет-бутил-п-крезола, 10 мл диметилацетамида и достаточного количества полиэтиленгликоля (PEG-400), чтобы получить 100 мл

по объему препарата. У каждой собаки был взят анализ крови непосредственно перед применением композиции и затем через 7 и 14 дней после применения.

0,02 мл крови было окрашено раствором Giemsa и число микрофилярий оценили микроскопически и определили среднее из четырех стеклянных пластинок.

Результаты представлены в табл.1.

П р и м е р 30 Акарицидное действие против Boophilus microplus.

Откормленные самки клещей вида Boophilus microplus были зафиксированы дорсально с помощью двусторонней липкой ленты на поливинилхлорид- ных панелях рядами, причем каждый ряд содержал 10 клещей. Каждое соединение примеров 7,9 и 19 испытывали следующим образом.

Одну серию клещей обработали инъекцией при дозах 0,0005-5 мг испытуемое соединение, растворенного в

2или 1 мкл растворителя, на особь. Эффективность соединения оценили определением величины IRq0, т.е. дозы, прекращающей в 90% самок клещей репродуцирование через 30 дней после обработки. На основе данных по вели10

5

0

5

0

5

0

5

0

5

чинам TR ,j0 все испытуемые соединения были эффективны при дозах 0,005- 0,05 мкг на серию клещей.

П р и м е р 31. Акарицидная активность против Tetranychus urt-icae.

Первичные листы растений вида Vigna sinensis были заражены чувствительными к органическим фосфатам клещами (Tetranychus urticae). Через день после заражения зараженные растения были опрысканы с помощью пульверизатора Hisuho порциями по 7 мл испытуемого раствора, содержащего испытуемое соединение при концентрации в диапазоне 0,3-30 м/млн, при дозовой скорости 3,5 мг испытуемого раствора на 1 смолиста. Гастепиячереэ дня Збыли обследованы на наличие взрослых особей клещей с помощью бинокулярного микроскопа с регистрацией живых и мертвых особей. Для каждой концентрации и каждого соединения были использованы по два растения. В течение испытания растения содержали в теплице при 25°С.

Результаты представлены в табл.2.

Данные сравнительных испытаний соединений формулы I и известных аналогов по структуре и действию.

Соединения примеров 9 и 10 показывают активность IR 0 при дозах 0,05 ч/млн и 0,005 ч/мли соответственно против Boophilus microplus (величина активности в значениях 11Ц0, которая представляет собой дозу, прекращающую в 90% самок клещей репродуцирование через 30 дней после обработки.).

В противоположность известные соединения 13-фтормилбемицин А показывают IRa0 активность при дозах 0,5 ч/млн и 0,05 ч/млн соответственно, т.е. эффективная доза известных соединений в 10 раз выше, чем у соединений I.

В примере 28 даются данные испытаний соединений примеров 15,16,18, 19,20,21,22 и 23, являющихся этери- фицированными оксим производными. При этом очевиден факт, что их активность не зависит от того, в какой форме они находятся, в форме кислот либо в форме эфиров. Имея активное начало, их эфиры с другими кислотами также активны.

Формула изобретения

Способ получения производных 13-галоидмилбемицина общей формулы I

Rj - метил, этил или изопропил; X - атом галогена, У - атом кислорода или группа общей формулы

N-ORЈ, где R - атом водорода, С,-С6 -алкил, их солей, или их сложных эфиров, личающийся тем, что соение общей формулы II

CHi НО

Н3С

где R имеет указанные значения;

Z - или атом кислорода, или гид- роксигруппа и атом водорода, подвергают галогенированию галогени- рующим агентом для замены оксигруппы в 13 положении атомом галогена и в том случае, когда Z-гидроксигруппа и атом водорода, перед первой стадией или после нее осуществляют окисление соответствующего соединения двуокисью марганца и выделяют соединения формулы I, где У - атом кислорода, или подвергают его лзанмоде ствию с соединением формулы III.

К2ОМНг

где Rг имеет указанные значения, если R - атом водорода, а в случае необходимости-с его сложным эфиром и выделяют соединение формулы I, где У - группа формулы NOR2, или, если R2 - атом водорода, переводят его в соль или сложный эфир.

Т а б л и ц а 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 13-галоидмилбемицина фор-лы 1 @ где R-метил, этил или изопропил

X - атом галогена

Y-O или группа фор-лы = N-OR₂, где R₂-H, C₁-C₆-алкил, или их солей, или их сложных эфиров, которые проявляют антигельминтную, акарицилную и инсектицидную активность. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут галогенированием соединения фор-лы 1, где R₁ указано выше, в положении 5-0, или OH и H, а в положении 13-OH галогенирующим агентом для замены оксигруппы в 13 положении атомом галогена и в том случае, когда в 5 положении - OH и H, перед или после первой стадий осуществляют окисление соответствующего соединения двуокисью марганца и выделяют соединения соединения фор-лы 1, где Y - O, или подвергают его взаимодействию с соединением фор-лы R₂ONH₂, где R₂ указано выше, если R₂-H, а в случае необходимости с его сложным эфиром и выделяют соединение 1, где Y-группа фор-лы = NOR₂, или, если R₂-H, переводят его в соль или сложный эфир. 2 табл.

30

Процент смертности при дозе, ч/млн

zziizii:::::;

98

Таблица2

35

89

80

100

100

100

100

100

100

80

98

97

36 55 63 56 33 83 87 89 45 55 Ы

21

1 :5-кетомилбемицин А.;

2:5-кетомилбемицин А оксим;

3:5-кетомилбемицин А4.5-0-М,М диметилкарбамоил/--оксим;4:5-кетомилбемицин А4 5-0-пивалоилоксим.

153714022

Продолжение табл.2