крови полипептида, известного под названием ангиотензии II, как было установлено, снижение содержания в плазме крови анги- отензина II приводит к снижению степени гипертонии. Первой стадией синтеза ангио- тензина II в организме млекопитающего является превращение протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид, известный как ангиотензин I. Затем этот ангиотензии I превращается под воздёйст- вием фермента, превращающего ангиотензин (в дальнейшем именуемого для краткости АСЕ), в ангиотензин II. Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей для снижения содержания ангиотензина II в плазме крови, например, при помощи инги- бирования активности ренина или АСЕ. Как было установлено, некоторые полипептиды ингибируют активность ренина, поэтому некоторые из них были предложены для использования в качестве агентов, понижающих давление. В последнее время также установлено, что некоторые соединения пергидротиазепина способны ингиби- ровать активность АСЕ, поэтому они также были предложены для использования в качестве агентов, понижающих кровяное давление.
Преимущество ингибирования активности АСЕ по сравнению с ингибированием активности ренина состоит в том, что АСЕ не только принимает участие в синтезе ангиотензина II, но также участвует в метаболизме брадишнина, превращая его в инертный материал. Брадикинин является натуральным агентом, расширяющим кровеносные сосуды, и его ингибирование служит положительным фактором в повышении кровяного давления.
Известны производные пергидро-1,4- тиазепин-5-она, а также соответствующие им аналоги тиазоцина, незамещенные в 2- и 3-положениях 1.
Их получают превращением пергидро- 1,4-тиазепин-5-она с первичной аминогруппой в положении б в соответствующее соединение с вторичной аминогруппой в положении 6.
Цель изобретения - получение новых производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных солей, обладающих более высокой способностью снижать кровяное давление наряду с более продолжительным проявлением такой активности.
Цель достигается основанным на известной реакции получения вторичных аминов предлагаемым способом получения
производных пергидротиазепина общей формулы I
°Л rSvRi
fCHfCH-NH XR
О I
СН2С02Н
где RI - водород, фенил, тиенил или фурил;
0 R2 - водород, С1-С4-алкил, фенил или тиенил, при условии что RI и R2 не могут одновременно означать атомы водорода;
Ra - водород или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кис5 лотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что подвергают реакции присоединения соединение общей формулы II
rsvRi
о
2
Цсо2ц4
(НУ
(О
где RI и R2 имеют указанные значения и R4 - 25 трет-бутильная защищающая карбоксилг- руппа, с соединением формулы III
COOR3.
зо
l2-CH2 CH-0-S02-R5
(III)
где Rs - С1-С4-алкил и Rs - С1 С4-алкил, трифторметил, фенил или фенил, имеющий 1 или 2 заместителя, выбранных из Ci-C4алкила, галогена и нитрогруппы, с последующим удалением одной или двух эфирных групп.
Конденсацию соединения формулы II с соединением формулы III в предпочтительном варианте осуществляют в присутствии растворителя и основания. Тип растворителя не играет решающей роли при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на течение реакции; к соответствующим растворителям относятся алифатические и ароматические углеводороды, такие, как гексан или бензол; галоге- низированные алифатические или ароматические, в предпочтительном варианте - алифатические, углеводороды такие, как метилен хлорид или диоксан; сложные эфиры такие, (сак этилацетат; кетоны такие, как ацетон; амиды такие, как диметилфор- мамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорный трмамид; и сульфоокиси такие, как диметилсульфоокись. Аналогичным образом не играет решающей роли тип используемого основания при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на течение реакции. К соответствующим
основаниям относятся, например,карбонаты щелочных металлов и щелочноземельных металлов такие, как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция, бикарбонаты щелочного металла такие, как бикарбонат натрия или бикарбонат калия,
гидриды щелочногб металла такие, как гидрид натрия или гидрид лития, или органические основания такие, как триэтиламин, пиридин, циколин или гидрат окиси тетраэ- тиламмония.
Если необходимо, реакция может быть осуществлена как двухфазная реакция с использованием воды в качестве растворителя для одной фазы и не смешивающегося с ,водой растворителя (такого, как метиленх- лорид или хлороформ) для другой фазы; в этом случае можно использовать катализатор перемешивания фаз (такой, как бромид тетрабутиламмония или иодид бензилтриэ- тиламмония), может быть использовано относительно сильное основание такое, как гидратокиси щелочного металла (например, гидрат окиси натрия или гидрат окиси калия).
Реакция будет протекать в широком диапазоне температур и точное значение температуры не играет решающей роли для достижения цели изобретения. Установлено, что удобно осуществлять реакцию в диапазоне температур от 0 до 120°С. Время, необходимое для осуществления реакции, будет зависеть от самых разнообразных факторов, но главным образом оттипов растворителя, основания и реагентов и от реакционной температуры,.но в общем случае период времени от 1 ч до 3 дней будет достаточным.
После завершения реакции искомое соединение может быть получено из реакционной смеси при помощи известных средств. Например, один из подходящих приемов извлечения содержит добавление органического растворителя такого, как эти- лацетат, в реакционную смесь; отделение органического слоя и промывку его водой; сушку органического слоя и отгонку ра ство- рителя с тем, чтобы в результате получить искомый продукт. Если это необходимо, искомый продукт может быть в дальнейшем подвергнут очистке при помощи различных известных приемов таких, как рекристаллизация и/или хроматография, в частности, при помощи хроматографиче- ской колонны.
Все соединения формулы I, т.е. моно- карбоиовые кислоты сложных моноэфиров, когда Кз представляет собой остаток сложного С1 С4-алкилового эфира, и дикарбоновые кислоты, когда Rs представляет собой атом водорода, а также соли этих кислот, являются с медицинской точки зрения важными соединениями.
5 Соединения, получаемые по способу изобретения, обладают способностью инги- бировать активность АСЕ, фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, кроме того, дезактивирует
0 брадикинин. Физиологическая активность соединений, являющихся предметом изобретения, может быть исследована при помощи определения концентрации испытываемого соединения, необходимой
5 для ингибирования активности АСЕ на 50% в реальныхусловиях(1Сбо). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, в качестве субстрата, гиппурил- гистидиллеуции, в который добавляли испы0 тываемое соединение с различными концентрациями, добавляли в буферный раствор бората, содержащие хлорид натрия, и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную реакцию осущест
5 вляли при 37°С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали при помощи добавления 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, которая образуется в результате этой реакции, зкс0 трагировали этилацетатом, а затем растворитель отгоняли из экстракта. Оставшуюся гиппуровую кислоту растворяли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определяли
5 при помощи поглощения ультрафиолетового излучения в диапазоне 228 нм. Далее эти значения наносили на график, чтобы получить кривую, которая указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой
0 кислоты, образовавшейся в результате реакции, и концентрацией испытываемого соединения. Величина (Сет может быть получена, если снять с полученной кривой концентрацию испытываемого соединения, ко5 торая снижает количество гмппуровой кислоты, образующейся в результате реакции, на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуется в том случае, когда испытывае0 мое соединение не присутствует. Значения ICso, полученные для различных соединений, являющихся предметом изобретения, в результате этой процедуры приведены в табл.1. В испытаниях использовали следуга5 щие соединения:
А: а-{б(Я)(5) -карбо: си-3-фенилпропи- ламино -5-оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил) уксусная кислота
В: а -{6{Р)(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино -3(Р)-изопропил-5-оксоперплдро- 1,4-тиазепин-4-ил} уксусная кислота
С:а-{6- 1-карбокси-3-фенилпропилами- но -5-оксо-2-фен1/1лпергидро-1,4-тиазепин- 4-ил} уксусная кислота
D: (1-карбокси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусная кислота
Е: (1-карбокси-3-фенилпропилами- но)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусная кислота
F: а 6-(1-карбокси-3-фенилпропмлами- но)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазел ин-4-ил уксусная кислота.
G: а -{6(Р)(5)-карбокси-3-фенмппро- пиламино -5-оксо-3-(3)-(2-тиенил)пергмдро
-1,4-тиазегшн-4-ил уксусная кислота
. - 6-{1-этоксикзрбонил-3-фенилпро- пиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергмдро-1,4
-тиазепин-4-ил уксусная кислота
.: а (1-карбокси-3-фенш1пропиламм- .но)-2-(2-нафтил):5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусная кислота
J: а-{6(Н)(5}-карбокси-3-фенилпро- гтиламино -3(Р)-м.етил-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил} уксусная кислота
К: а-{3(5)-беизил-6-(КН1(8)-карбокси-3- фенилпропиламино -5-01ссопергидро-1,4-т иззепин-4-ил} уксусная кислота.
Как видно из результатов, приведенных в табл.1, соединения изобретения ингиби- руют активность АСЕ в очень низких концентрациях, таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов для применения к-пациентам, страдающим гипертонией; такой же активностью обладают соли этих соединений.
Для практического, терапевтического использования соединения, являющиеся предметом изобретения, в предпочтительном варианте применяют в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, растворителями или разбавителями. Соединения могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом, например парентеральным, при помощи внутривенной или -внутримышечной инъекции и вид ком позиции будет определяться выбранным способом применения, При стоматическом
-применении соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть, например, использованы в форме порошков, гранул, таблеток, капсул, сиропов или
.элексиров. При парентеральном применении соединения будут применяться о форме соответствующих композиций для
инъекций, в которых соединение, являющееся предметом изобретения, растворяется или суспендируется в среде для инъекции, не содержащей пирогена. Дозировка будет
зависеть от вида и серьезности заболевания, а также от возраста и состояния и массы тела пациента. Например, при терапии взрослого пациента доза при каждом-применении будет в предпочтительном варианте изменяться в области от 0,5 до 1000 мг, в более предпочтительном варианте от 5 до 100 мг, п:ри стоматическом применении; в то время ка для внутривенных инъекций предпочтительная доза при каждом применении
изменяется в области от 0,5 до 100 мг, в более предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мг. Одна или несколько таких доз, в предпочтительном варианте от 1 до 3, могут быть применены ежедневно.
.Сравнительные испытания Методика.
Крыс Wislar Imamichi весом 250-350 г подвергали анестезии с помощью пенто- бгфбиталз натрия в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В ливую бедренную артерию и вену вводили канюлю для регистрации артериального кровяного давления и введения лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепляли на шее.
Н а ел еду ю щм и де н ь поел е о п е р а ц и и .а р - термальную.канюлю соединяли с датчиками давления для измерения кровяного давления при сознательном состоянии крыс.
Внутривенное введение angiotension i в ко- . личестве 0,3 мкг/хг повторяли до тех пор, пока не добивались постоянного сосудосужающего действия. После этого через желудочный зонд, введенный через кос, вводили
испытуемое соединение в количестве 1,0 мг/кг, не переставая при этом периодически впут- рмоениое вводить.
Выраженной в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужающсго действия anglotension рассчитывали по формуле
50
/сосудосужающее действие А после i - J-PeA5i4 l.2 e ;fi ;15 i сосудосужающее действие AI до введения лекарства
хЮО
Испытуемые соединения приведены в табл.2.
Изобретение в дальнейшем иллюстири- руется при помощи приведенных ниже примеров, в которых описано получение различных соединений, являющихся предметом изобретения, включал выделение и/или получение их отдельных изомеров. В
спектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, принято сокращение Ph - фе- нильная группа. Все значения для оптического вращения измерены с использованием Д-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме .
Пример. трет-Бутиловый эфир а- {6(Н)(5}-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино -5-оксо-2-{2-тиенил}-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).
(а) Ы-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил}-этил -1 -цистеин.
100 г п-толуолсульфоната L-цистеина, -.85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г би.карбоната натрия растворяют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С под током азота. Полученную реакционную смесь охлаждают затем до 10-15°С и добавляют 55 мг 1-нитро-2-{2-тиенил}-этилена и 10,2 г бикарбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. К концу этого времени добавляют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой разделяют и промывают этилацетатом. К промытому раствору добавляют этилацетат и лед и рН этой смеси доводят до величины 3 путем осторожного добавления концентрированной соляной кислоты, перемешивая при этом. Этилацетатный слой разделяют затем и промывают водным раствором хлористого натрия, добавляют при перемешивании активированный уголь и безводный-сульфат магния, а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического раствора, чтобы получить 129 г названного выше соединения в виде сиропа. Это соединение используют в стадии (б) реакции без дополнительной очистки.
Спектр ЯМР (CDCIa), Д м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-Cht-CO, 3-СН-СШ М02);
6,75-7,05 (2Н, мультиплет; протоны при положениях 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при положении 5 на тиофеновом цикле).
(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.
129 г M-TpeT-6yroKcnKap6oHHfl-Si2-HHT- ро-1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин полученный, как описано выше в стадии (а) растворяют в 1 л уксусной кислоты. К раствору добавляют 100 г 10 мае.% палладия на угле, смесь встряхивают в течение 5 ч при
70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем вы- 5 паривания при пониженном давлении. Затем остающуюся уксусную кислоту отгоняют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток растворяют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного слоя доводят до вели0 чины 6,1 путем добавления порошкообразного бикарбоната натрия, перемешивания при этом. Затем разделяют органический слой и водный слой, экстрагируя смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разде5 ленный органический слой и экстракт объединяют и смесь высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют. Камедеобразный остаток затвер- , девает при добавлении диэтилового эфира.
0 затем извлекают фильтрацией, получая 97,1 г названного выше соединения в виде порошка. Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.
5 ЯМР-спектр(СОз)250, (З.м.д.: 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CH2-S, C- Ш2-МН2;
3,9(1Н, мультиплет, S-СН-тиенил);
0 4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
6,8-7,1 (2Н. мультиплет. протоны в положениях 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,42 (1Н, мультиплет, протон в положе5 нии 5 на тиофеновом цикле).
(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламйно-5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
Раствор 150 г 5- 2-амино-2-(2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-цистеина
0 полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавляют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь
5 выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавляют и органический слой разделяют. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и
0 получающиеся экстракты объединяют с разделенным органическим слоем. Получающуюся органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над
5 безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединения в виде камеде- образного вещества.
ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:
1,45 (9Н, синглет,, трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-Cj±2-N),
4,85(1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-МН);
6,8-7,3 (ЗН. мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);
7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).
(г) 6(Н}-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляют к 102 г 6(И)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлаждая льдом. Затем добавляют 500 мл диэтилового эфира и получающиеся кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и 0,1 л метанола; раствор 70 г карбоната калия в 200 мл воды добавляют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийся осадок отфильтровывают и органический слой отделяют от водного слоя. Выпадающий осадок растворяют в 200 мл воды и этот раствор обьединяют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене, Органический слой и экстракты обьединяют и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего достаточное количество растворителя выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавляют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединения, плавящегося при 157°С.
а + 51,5° (с 1,36, диметилформа- мид).
ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.:
2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);
3,4-4,4 (4Н, мультиплет, МНа-СЦ-СО,
S-CH-CJ± N);
6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 тиофеиового цикла);
7,40 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);
7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).
(д) 5-Оксо-6(И)-фталиммдо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.
19,1 г 6(В)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г N-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натрия суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида, Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавляют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадения в осадок названного выше соединения. Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получая 27,4 г (названного выше соединения, плавящегося при 246-247,5° (с окрашиванием).
I of3 + 41 ° (с 1,36, диметилформамид). ЯМР-спектр (СОз)25О, d м.д.: 2,95-3,95 (4Н, мультиплет, Cfcb-S, N- СЫг-С);
4,46 (1 Н, дублет дублетов, J 4. и 8 Гц, S-СЦ-тиенил);
5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц. N-CH-CO);
6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны);
8,12 (1Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(И)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.
К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавляют по каплям 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натрия в масле при 0-{-5)°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой разделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединения, плавящегося при 151-152,5°С.
of3 + 92° (с 1,55, диметилформамид). ЯМР-спектр (CDCto), 5, м.д.: 1,47 (9Н, сингяет, трет-бутил);
2,9-4,9 7Н, мультиплет, М-СШ-СЫ- (тиенил)-5-СШ, М-СШ-СО ;
6,95-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7.65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир (Р)-амино- 5-оксо-2-(2 гиенил)-пергидро-114-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.
К суспензии 34,1 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо-6(НИ талимидо-2-(2-тиенил}- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) в 340 мл метанола добавляют 7 мл гидразингидрата, чтобы получить гомоген- гный раствор. Эту смесь оставляют стоять 2 дня при комнатной температуре, а затем получающийся осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют к остатку 200 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают и нерастворимую часть отфильтровывают. Фильтрат промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют добавлением дии- зопропилового эфира, содержащего небольшое количество гексана, чтобы получить 22,3 г названного выше соединения, плавящегося при 81-82°С.
а 23 + 68° (с t .2. диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2.29 (2Н, широкий синглет, NHa);
2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны -N- тиазепинового цикла);
6,75-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S} этокси-карбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 - ил}уксусной кислоты (соединение 119).
Раствор 4,0 г этилового эфира 4-фенил- 2-(В)4трифторметан-сульфонилоксимасля ной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавляют по каплям к раствору 4,0 г трет- бутилового эфира а (Р }-амино-5-оксо-2- (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано в стадии (ж) и 1,62 мл триэтиламина в 50 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего ее промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния; растворитель выпаривают затем при пониженном давлении. Остаток- очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого метилена и
этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г названного выше соединения в форме сиропа.
+ 40° (с 1,2, диметилформамид). 5ЯМР-спектр (), д, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,25 (2Н. мультиплет. Рп-СНз-СШ;
0 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph-CJd2 . CH2-CH-NH, протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO);
4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);
5 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны). П р и м е р 2. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-{1-($)-этоксикарбонил-3-фенилпро0 пиламино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}укСусной кислоты (соединение 119).
К раствору 4,3 г этилового эфира 2(R)-(n- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасля
5 ной кислоты, 3,4 г трет-бутилового эфира «-{б амино-б-оксо-З-р-тиенил -пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в стадии (ж) примера 2,8 мл триэтиламина в 7мл диметилаце0 тамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток очища5 ют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого метилена и этилзцетата в качестве элюента, чтобы получить 4,9 г названного выше соединения в форме си0 рола.
Оптическое вращение, спектр ядерного магнитного резонанса этого продукта реакции, получаемого, как это описано в примет ре 1 (з).
5 П р и м е р 3. трет-Бутиловый эфир
а -{6(ННН$)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиаепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).
0 Смесь 339 мг этилового эфира 2(R)-(2- метил-5-нитробензолсульфонилокси)-4-фе нилмасляной кислоты, 256 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2-(3-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной
5 кислоты полученного, как описано в примере 7 (ж) и 0,19 мл триэтиламина в 0,35 мл диметилацетамида перемешивают при 50°С в течение 24 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 2, чтобы
получить 0,36 г названного выше соединения в виде смолы.
Оптическое вращение, спектр ЯМР этого продукта реакции были идентичными с таковыми продукта реакции, полученного, как описано в примере 7 (з).
Пример4. а-{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(2-тие нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение 78).
В 9,4мл анизола и 19,8мл трифторук- сусной кислоты растворяют 2,81 г трет-бутилового эфира а-{б(НН1(3)-этокси карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- - (2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (з). Реакционную смесь оставляют затем стоять в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К остатку добавляют с перемешиванием дии- зопропиловый эфир и получающееся порошкообразное нерастворимое вещество собирают фильтрацией, чтобы получить 2,42 г порошка.
К суспензии этого порошка в 37 мл воды добавляют 2,8 г бикарбоната натрия и 94 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем доводят величину рН до 2,5 добавлением 3 н. соляной кислоты. Эти- лацетатный слой разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Получающиеся этилацетатные растворы объединяют и высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают, чтобы получить названное выше соединение в виде кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и цикло- гексана, чтобы получить 2,30 г названного выше соединения в форме порошка.
а I23+ 40° (с 1,1, диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDabSO, а, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСНаСШ):
1.9-2,3 (2Н, мультиплет, Рй-СН2СШ:
2,5-5,1 (13Н, мультиплет, РЬ-СНаСШ- CiJN. протоны тиазепинового цикла, N- CH2GO, СООСШСНз);
7,0-7,6(ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 5. Хлоргидрат a -{6(R)-{1(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4,- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединения 78). В 20 мл этилацетата растворяют 0,70 г «-{б НЯЗНтоксикарбонилЭ-З-фе- нилпропиламиноНэ-оксо -р-тиенил}- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4). Затем добавляют 0,7 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и смесь
перемешивают. Затем смесь концентрирую ют выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата. Диэтиловый эфир добавляют по каплям, чтобы кристаллизовать продукт реакции, и получающиеся кристаллы собирают фильтрацией, получая 0,62 г названного выше соединения, плавящегося при 179-181°С.
a J23 + 45° (с 1,27, диметилформамид).
Прим е р 6. а -{6(Р)(5)-Карбокси-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-{2-тиенил)-п ергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 77).
80 мг а (К-Н1(3)-этоксикарбонил-3фёнилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)-п
ергидро-1,4-тиазепйн-4-ил уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 4) смешивают с 1,07 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают
в течение 16 ч. Затем реакционную смесь доводят до рН величины 2,0 с помощью 1 н. соляной кислоты и получающееся твердое вещество, которое является названным выше соединением, собирают фильтрацией и
промывают с небольшим количеством воды и диизопропилового эфира, чтобы получить 65 мг вещества в виде порошка.
a f 3 + 56° (с 1,27, диметилформамид). Спектр ЯМР (CDabSO, д, м.д.:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);
2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph- CH2CH2CH.-N, протоны тиазепинового цик- ла.М-СН2СО);
7.0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 120).
(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- НЗ-тиенил)-этил}-Ьцистеин. М-трет-Бутоксикарбонил-Ь-цистеин полученный из 58,6 г п-толуолсульфоната L-цистеина, 50 г ди-трет-бутилпирокарбона- та и 50 г бикарбоната натрия способом, описанным в примере 1 (з) обрабатывают 32 г 1-нитро-2-(3-тиенил)-этилена и 6 г бикарбоната натрия, чтобы получить 74,8 г названного выше соединения в виде сиропа. ЯМР-спектр (СОС1з), б, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил);
.2,9 (2Н, широкий дублет, J 5 Гц, С- CH2-S);
4,1-5,6 (5Н, мультиплет, . -CH-CH2-N02);
6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеновом цикле).
(б)5- 2-Амино-1-(3-тиенил)-этил -М-трет- бутоксикарбонил-1 -цистеин.
74,8 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(3-тиенил)-этил -1 -цистеина (полученного, как описано выше в стадии (а) восстанавливают водородом в присутствии ТО мас.% палладия на угле, как описано в примере 1 (б), чтобы получить 50,4 г названного выше соединения в виде порошка.
ЯМР-спектр (, 5, м.д.:
1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-CHa-S, C- СШ-NH);
3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);
4,3 (1Н, мультиплет, NH-CJ1-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
7,0-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны на rVi- офеновом цикле).
(в) 6(Р }-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
69,2 г 5- 2-амино-1-(3-тиенил)-этил -М- трет-бутоксикарбонмл- -цистеина полученного, как описано выше в стадии (б) подвергают циклизации, следуя методике, описанной в примере 1 (в), чтобы получить 39,9 г названного выше соединения.
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:
1..46 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,0 (2Н, мультиплет, C-CHz -S);
3,5-4,2 (ЗН, мультиплет, S-CH--CH2-N);
4,8 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,95 (1.Н, широкий дублет, J 5 Гц, трет- бутоксикарбонил-NH);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны на тиофеновом цикле).
(г) 6(Р)-Амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
16,4 г 6(Р)-трет-бутоксикарбониламино- 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (в) обрабатывают, как описано в примере 1 (г), чтобы получить 5,4 г названного выше соединения в виде кристаллов, плавящихся при 190-19.1°С.. .
а г + 36° (с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр CDCb + достаточное количество (CDs)2SO, чтобы растворить испытуемое соединение, д, м.д.:
2,6-3,1 (4Н, мультиплет, NH2, C-CH2-S);
3,4-4,3 (4Н, мультиплет, NH2-CH-CO, S-CH-CH2-N);
7,1 (1Н, мультиплет, протон в положении 4 на тиофеновом цикле);
7,35 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 2 и 5 на тиофеновом цикле);
7,76 (1Н, широкий сигнал, CONH).
7 (д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-2-(3-тие- 5 нил)-пергидро-1,4-тиазепин.
15,6 г 6(Р)-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г) обрабатывают, как описано в примере 1 (д). чтобы получить 0 16,9 г названного выше соединения, плавящегося при 243-245°С (с появлением окраски).
а г + 55° (с 1,1 диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDsfeSO, д, м.д.: 5 2,95-4,35 5Н, мультиплет, CH2-S-CH(тиенил)-СЫ2-Я1;
5,31 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц,
N-CH-CO);
7,05-7,15 (1Н, мультиплет, протон в по- 0 ложении 4-тиофенового цикла);
7,82 (4Н, смнглет, фталоильные протоны);
8,02 (1Н, широкий сигнал, NH).
(д) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Р)- 5 фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епин-4-ил уксусной кислоты.
16 г 5-оксо-6(В)-фталимидо-2-{3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают. 0 как описано в примере 1 (е), чтобы получить названное выше соединение, которое очищают с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, используя 2:1 по объему смесь циклогексана и этилацетата в качест- 5 ве элюента, чтобы получить 15,6 г названного выше соединения в виде аморфного твердого вещества.
а 23+ 102°(с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОзЬЗО, д, м.д.: 0 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,6 7Н, мультиплет, СШ-$гСЩ™- енил}-СШГ N-CH2-CO ;
5,60 (1Н, дублет дублетов, J 3, и 8 Гц, N-CH-CO);
5 7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,7-7,85 (4Н. мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир (Н)-амино- 0 5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин -4-ил уксусной кислоты.
11,7 г трет-бутилового эфира а -{5-оксо- 6(Р)-фталимидо-2-{3-тиенил)-пергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусной кислоты получен- 5 ного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают, как описано в примере 1 (ж), чтобы получить 7,7 г названного выше соединения в виде порошка.
a f3 + 82° (с 1,3, диметилформамид).
ЯМР-спектр (CDCIs), д , м.д.:
1,48(9Н, синглет, трет-бутил); 2,10(2Н, широкий синглет, NH2);
2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазе- пинового цикла, -N-CH2CO);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этокси-карбонил-3-фенилпропиламино}-5- оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 -ил}уксусной кислоты (соединение 120).
6,7 г трет-Бутилового эфира a (R)- амино-5-оксо-2-(3-тиенил)-лергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в стадии (ж) обрабатывают, как описано в примере 1 (з), чтобы получить 7,6 г названного выше соединения в виде смолы.
а 23 + 39° (с 1,25, диметилформамид).
ЯМР-спектр (), (5. м.д.:
1,25 (ЗН, триплет, 7,5 Гц, СООСН2СНз);
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,2 (2Н. мультиплет, РЬСНаСМг):
2,5-4,55 (14Н, мультиплет, PhCJizCH2CH-N.tt протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСШСНз);
6,9-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Примерв.а -{6(ЯН1(5)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тме нилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение 83).
3,74 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропила- мино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты обрабатывают, как описано в примере 4, чтобы получить 3,24 г названного выше соединения в виде порошка.
а 23 + 43° (с 1,43, диметилформамид).
ЯМР-спектр (), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СН3);
1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):
2,5-4,7 (13Н,мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового цикла, N-CH2-CO, СООСНгСНз);
6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 9. Хлоргидрат « -{6(RH1(S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (хлоргидрат соединения 83).
0,8 га-{6 Н1(5)-этоксикарбонил-3-фе- нилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) превращают в ее хлоргидратную соль, следуя методике, описанной в примере 5, получая 0,68 г названного выше соединения, плавящегося при 178-180°С..
a f + 74° (с 1,3, диметилформамид).
П F и м е р 10; a -{6(R)(S)-Kap6oKCH-3- фенилпропиламино -5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение 82).
70 мг a-{6(RX1(S)-3TOKCHKap6oHHfl-3 e- нилпропиламино -5-оксо-2-{3-тиенил)-перг идро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 8) гидролизу ют водным раствором гидроокиси натрия, как описано в примере 6, чтобы получить 60 мг названного выше соединения в виде порошка. ар+ 61,6°(с-1,2,диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОз)25О, д, м,д.:
1,7-2.1 (2Н, мультиплет, Рп-СНгСШ):
2,5-4,6 (11Н, мультиплет, Ph- CHaCtteCH-N, протоны тиазепинового цик- ла, М-СН2СО);
7,1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
ПримерИ. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидро -1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119).
К раствору 448 мг этилового эфира 4-фе- нил-2(RH2-мeтил-5-нитpoбeнзoлcyльфoни локси)масляной кислоты и 343 мг трет-бутилового эфира а -{6(Р)-амино-5-оксо-2(5Н2- тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗуксус ной кислоты (полученного, как описано в примере 1 (ж) в 0,6 мл диметилацетамида добавляют 0,27 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 24 ч и к этой смеси добавляют этилацетат. Этилацетатный раствор промы- вают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматог- рафии на сильжагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого метилена и этила- цетата в качестве элюента, чтобы получить 525 мг названного выше соединения в форме сиропа.
a J25 + 39,3° (с 1, диметилформамид). ЯМР-спектр этого вещества был идентичным с таковым вещества, полученного, как описано в примере 1 (з).
П р и м е р 12. трет-Бутиловый эфир а (РН1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3-(К)-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты (соединение 74).
(а) 2-(Р)-трет-Бутоксикарбониламино-2- фенилэтанол.
К смеси 6 г D-(-)- а -фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, растворённой в 100 мл хлористого метилена, добавляют при охлаждении со льдом 10,5 г ди-трет-бутилпиро- карбоната и смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате и воде. Этилацетатный слой разделяют, промыва- JOT водным раствором кислой сернокислой соли калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, оставляя названное выше соеди- нение в виде кристаллов. Затем соединение промывают небольшими количествами дии- зопропилрвого эфира и циклогексана, чтобы получить 9,9 очищенного соединения, плавящегося при 136-138°С.
ЯМР-спектр CDCI a + достаточное количество (CD2)2SO, чтобы растворить вещество, д, м.д.:-;
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
3.6-3,75 (ЗН, мультплет, СШОШ
4,3-4,7 (1Н, мультиплет, РЬ-ЩМ);
6,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц. NH);
7,20 (5Н, синглет. фенильные протоны).
(б) 1(В)-трет-Бутоксикарбониламино-2- метансульфонилокси-1-фенилэтан.
К раствору, содержащему 9,9 г 2(R)- трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтано ла полученного, как описано выше в стадии (а), растворенного в 120 мл хлористого метилена, добавляют по каплям при комнат- ной температуре 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонила хлористого. Эту смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют перегонкой. Остаток рас- творяют в этилацетате и воде и этилацетатный слой отделяют. Этот слой промывают водным раствором кислой сернокислой соли калия и водным раствором бикарбоната натрия, а .затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют. Кристаллический остаток собирают фильтрацией и промывают небольшим количеством диизопропило- вого эфира и циклогексана, чтобы получить 12,2 г названного выше соединения, плавящегося при 108-109°С.
ЯМР-спектр (CDCIs), б , м.д.:
1,42 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,84 (ЗН, синглет, СНзЗОа);
4,36 (2Н, дублет, J 5 Гц, С-С1±Ю); 4,7-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-Ph): 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(Р)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэ тил}-Ы-фталоил-1-цистеина.
7,26 г бикарбоната натрия добавляют в атмосфере газообразного азота к смеси 11,7 г п-толуолсульфоната L-цистеина и 8,8 г N- этоксикарбонилфталимида, растворенной (смеси) в 80 мл диметилформамида, а затем смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 90-100°С. Затем реакционную смесь охлаждают и растворяют в смеси этилацетата и водного раствора кислой сернокислой соли калия; водный слой подкисляют; а затем этилацетатный слой отделяют. Отделенный этилацетатный слой промывают водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Затем добавляют 8,6 г дифенилдиазомета- на. Получающуюся смесь перемешивают в течение 1 ч под током азота, а затем растворитель удаляют перегонкой. Остаток растворяют в 140 мл диметилформамида, а затем добавляют 12,2 г (2(Р)-трет-бутокси- карбониламино-2-метансульфоншюкси-1- фенилэтана полученного, как описано выше в стадии (б) и 12,2 г карбоната натрия. Затем перемешивают в течение 16 ч при 70°С под током азота. Реакционную смесь растворяют затем в этилацетате и воде; этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента; получают 9,9 г названного выше соединения в виде аморфного вещества.
ЯМР-спектр (), б , м,д.:.
1,34 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,88 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц,
S-ШО;.
3,28 (2Н, уширенный дублет, J 8 Гц, 5-Ш);
4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH- 0,Ph-Јhl-N);
6.91(1Н. синглет. СНР):
7,23 (ЮН, синглет, ();
7,5-7,9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(г) Трифторацетат (Н)-амино-2-фе- нилэтил -фталоил-Ьцистеина.
К раствору, содержащему 9,9 г бензгид- рилового сложного эфира 5-{2(Н)-трет-буток- сикарбониламино-2-фенилэтил -Г 1-фталоил-1-.- цистеина полученного, как описано выше в
стадии (в), растворенного в 50 мл анизола, добавляют при охлаждении со льдом 50 мл трифторуксусной кислоты; смесь реагирует в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении, к остатку добавляют диизопропиловый эфир и целевое соединение получают фильтрацией в виде сырого порошка с выходом 8,6 г. Это сырое соединение подвергуют следующей стадии циклизации без очистки.
(д) 5-Оксо-3(В)-фенил-6(Р)-фталимидо- пергидро-1,4-тиазепин.
К раствору, содержащему 8,6 г трифто- рацетата (Р)-амино-2-фенилэтил}-М-фта- лоил- -цистеина полученного, как описано выше в стадии (г), растворенного в 50 мл диметилформамида и 200 мл хлористого метилена, добавляют по каплям при комнатной температуре 9,8 г дифенил- фосфорилазида и смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор концентрируют выпариванием хлористого метилена и целевое вещество выделяют в виде кристаллов во время добавления 100 мл этилацетата, а затем водного раствора хлористого натрия к реакционной смеси, которую продолжают встряхивать и перемешивать. Эти кристаллы собирают затем фильтрацием и промывают водой и небольшим количеством этилацетата, чтобы получить 2.25 г названного выше соединения, плавящегося при 280-282°С.
ЯМР-слектр(СОз)250, д, м.д.:
2,95 (2Н, уширенный дублет, J 7 Гц, SCH2);
3,40 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, SCH2);
5,00 (1Н, уширенный квартет, J 7 Гц, HN-CH-Ph):
5,50 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);
7,1-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);
7,7 (1Н, уширенный дублет, J 7 Гц, NH);
7,77 (4Н, синглет, фталоильные протоны).
(е) трет-Бутиловый эфир a- 5-OKco-3(R)- фенил-6(Г)-фталимидопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил уксусной кислоты.
К раствору, содержащему 5 мл гексаме- тилфосформтриамида и 1,9 г 5-оксо-3(Р)-фе- нил-6(Р)-фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д). растворенного в 20 мл диметилформамида, добавляют 270 мг 50 мас.%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре.
К смеси добавляют затем 1,8 г трет-бутило- вого эфира бромуксусной кислоты. Получающуюся смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего дополнительно добавляют 0,2 г 55 мас.%-ной суспензии гидрида натрия в масле и 1 г трет-бутил ового эфира бромуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют этил ацетат и смесь промывают водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле, используя 1:40 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 1,65 г названного выше соединения в виде
аморфного вещества.
ЯМР-спектр(), (5, м.д,: 1,32 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,0 (6Н. мультиплет, СН25СЙ2, NCH2CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет; J 8 Гц. N-CH-Ph);
5,72 (1 Н, дублет дублетов. J 4 и 7,5 Гц, N-CH-CO);
7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,45-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир а-{6(Р)-амино- 5-оксо-3(В)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4 -ил уксусной кислоты.
К раствору, содержащему 1,65 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо-3(В)-фенил-6(Р)- фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4-ил укс усной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е), растворенного в 20 мл
хлористого метилена, добавляют 0,7 мл мети л гид рази на и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель и избыток метилгидразина затем отгоняют и остаток растворяют в 10 мл
хлористого метилена и 1 мл метанола. Получающийся раствор оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют перегонкой. К остатку добавляют небольшое количество
хлористого метилена и выпадающий осадок отфильтровывают. Фильтрат подвергают очистке с помощью колоночной хроматогра- фии на силикагеле, элюируя смесью 1:20 по объему метанола и хлористого метилена,
чтобы получить 1,1 г названного выше соединения в виде аморфного вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), д. м.д.: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,09 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,7-3,4 (4Н. мультиплет. CH2SCH2);
3,64 (2Н, АВ квартет, - 0,47 м.д., J 18 Гц, NCH2CO);
4,47 (1Н, дублет .дублетов, J 5 и 7 Гц, H2N-ЈH-CO);
5,36 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц,
N-ш-Рп);
7,40(5Н, синглет, фенильные протоны).
(з) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-3(Н)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил }уксусной кислоты (соединение 74).
Следуя методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а. (Р)-амино-5- оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л уксусной кислоты полученного, как описано в примере 12 (ж) и этилового эфира 4-фе- нил-2(Н)-(2-метил-5-нитробензолсульфони локси)масляной кислоты.
а 25 + 8,5° (с 1, диметилформамид).
ЯМР-спектр(). 5, м.д.:
1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2- СН3);
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CJi2-C);
2,5-4,3 (11 Н, мультиплет, Рг.ЈШ, СО- CH-NH-CH-CH -S-CH -N-CH -CO):
4.15 (2Н, квартет, J 7 Гц, );
5,26 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7-18 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 13. трет-Бутиловый эфир (5)-этоксикарбонил-3-фенил пропила мино -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 75).
(а) 2 трет-Бутоксикарбониламино-1-фе- нипэтанол.
К 200 мл хяористометиленового раствора, содержащего 25,3 г 01 -2-амино-1-фени- лэтанола и 45 мл триэтиламина, добавляют при комнатной температуре 28 гтрет-буток- сикарбонилазида и реакционную смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к концентрату добавляют воду и диизопропиловый эфир. Смесь тщательно перемешивают, получая названное выше соединение в форме нерастворимых кристаллов, плавящихся при 123-124°С с выходом 20,6 г. Эти кристаллы отфильтровывают. Органический слой в фильтрате отделяют и промывают водным раствором кислой сернокислой соли калия и водным раствором бикарбоната натрия. Получающийся раствор высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют.
Кристаллы названного выше соединения в остатке собирают фильтрацией и промывают смесью диизопропилового эфира и пет- ролейного эфира, получая дополнительно 5 18,7г.
ЯМР-спектр(СОз)25О, 5, м.д.:
1.40 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,15 (2Н. мультиплет, C-CH-N);
4,61 (1Н, мультиплет, Ph-CH-Q; 5,12 (1 Н, дублет, J 4 Гц, ОН);
6,00 (1 Н, уширенный триплет, NH);
7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-фенилэтан.
5Смесь 3,7 мл пиридина и 2,2 мл мета- нсульфонила хлористого добавляют по каплям к 35 мл раствора 3,5 г 2-трет-буток- сикарбониламино-1-фенилэтанола полученного, как описано выше в стадии (а) в
0 хлористом метилене и реакционную смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяют в
5 смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой, а затем промывают водным раствором кислой сернокислой соли калия и водным раствором бикарбоната натрия. Получающийся рас0 твор высушивают над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 15:85 по объему смесь этилацета5 та и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 0,75 г названного выше соединения в виде кристаллов, плавящихся при 7- 59°С.
ЯМР-спектр(). б, м.д.:
01,44 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,44-3,7 (2Н, мультиплет, -CHaN); 4.2-5,15(2Н, мультиплет, NH, PhCHCI); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- 5 трет-бутоксикарбониламино-1-фенилэтил) - N-фталоилцистеина.
Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 5,0 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 3,8 г 0 N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 г бикарбоната натрия и 3,3 г дифенилдиазометана, следуя той же методике, что описана в примере 12 (в).
К 60 мл раствора получающегося сое- 5 динения и 3,9 г 2-трет-бутоксикарбонила- мино-1-хлор-1-фенилэтана (полученного, как описано выше в стадии (б) в диметил- формамиде добавляют 5 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают при 65°С в
течение 40 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют и остаток подверга- ют очистке с помощью колоночной хрома- тографии на силикагеле. используя 1:3 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, получая названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества с выходом 4,0 г.
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.:
1,36(9Н, синглет, трет-бутил);
3,15-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S.C-CH2-N);
4,10 (1Н, уширенный триплет, J 7 Гц, S-CH-Ph);
4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH. N-CH-CO);
6,87 и 6,89 (вместе 1Н, оба синглеты, СЦРп2);
7,24 (ЮН, синглет, фенильные протоны бензгидрильной группы);
7,29 (5Н, синглет, СеНб-С-);
6,6-6,9 (4Н, мультиплет, фталоильные
протоны).
(г) 5-(2-Амино-1-фенилэтил)-М-фталоил-
цистеин.
Смесь 40 мл трифторуксусной кислоты с 30 мл раствора анизола, содержащего 4,8 г бензгидрилового сложного эфира 5-(2 трет- бутоксикарбониламино-1-фенилэтил)-М-фта - лоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в), оставляют стоять в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остающе- еся маслянистое вещество промывают декантацией, используя диизопропиловый эфир. После промывания к получающемуся раствору добавляют 50 мл воды. Затем добавляют 5 г бикарбоната натрия при пере- мешивании, и 2.4 г названного выше соединения выпадает в осадок. Этот продукт реакций разделяют, а затем подвергают последующей реакции циклизации в стадии (д) без дополнительной-очистки.
(д) 2-Фенил-6-фталимидопергидро-1,4- тиазепйн-5-он.
К 40 мл диметилформамидного раствора, содержащего 2,0 г 3-(2-амино-1-фенилэ- тил)-М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (г), добавляют 830 мг моногидрата 1-оксибензотриазола и 1,13 г М,М-дицйклогексилкарбодиимида, затем полученную смесь перемешивают в течение 4ч при комнатной температуре. К этой ре- акционной смеси добавляют 300 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат промывают водой, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получая названное выше соединение в кристаллической форме. Кристаллы собирают фильтрацией и промывают небольшим количество этилацетата и диизопропилового эфира, получая 2,0 г названного выше соединения, которое размягчается при температуре примерно 200°С и плавится при 240-247°С.
ЯМР-спектр (СОз)250, 5 , м.д.:
3,9-4,4 (5Н, мультиплет, PH-CH-S-, - CH2S, -CH2N-);
5,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц, N-CHCO); .-..
7,41 Н, синглет, фенильные протоны);
7,93 (4Н, синглет. и фталоильные протоны);
8,18 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, 1Н).
(е) трет-Бутиловый эфир й-(5-оксо-2-фе- нил-6-фталимйдопергидро-1,4-тиазепин-4 -ил)уксусной кислоты.
К 20 мл диметилформамидного раствора, содержащего 1,9 г 2-фенил-6-фталими- допергидро-1,4-тиазепи н-5-она, полученного, как описано выше в стадии (д)}, добавляют 0,3.5 г 50 мас.%-ной суспензии гидрида натрия в масле, а затем и 2 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты и получающуюся смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют затем и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1:20 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы разделить два диастереомера, которые происходят от атома углерода в положении 2.
Изомер, вначале элюируемый с выходом 1,3 г, называют диастереомером А, он находится в форме кристаллического порошка, размягчающегося при температуре примерно 100°С и плавящегося при 118°С.
ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,8(7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S-, N-CH2-CCK S-CHPh-СШ;
5,68 (1 Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-CO);
7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
Следующий элюируемый изомер с выходом 0,4 г называют диастереомером В, он представляет собой аморфное твердое вещество.
ЯМР-спектр (), д. м.д.:
1.40 (9Н, синглет. трет-бутил);
2,45-4,5 (7Н, мультиплет, N-CH-CH2-S, N-CH2-CO, S-CHPh-CHb);
5,52 (1Н, дублет дублетов, J б и 9 Гц, N-CH-CO);
7.2-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);
7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж) трет-Бутиловый эфир а -(6-амино-5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил)у ксусной кислоты полученный из диастерео- мера А в стадии (е).
1,2 г диастереомера А трет-бутилового эфира а -(5-оксо-2-фенил-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина таким же путем, что описан в примере 2 (ж), чтобы получить 0,66 г названного выше соединения в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр().5, м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил): 2,05 (2Н, уширенный синглет, 11 N2); -2,4-4,5. (8Н, мультиплет, -N-CH- CH2SCH-CH2-, N-CH2CO);
7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
(з)трет-Бутиловый эфира-{6- 1(5)-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- 2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксус ной кислоты (соединение 75).
Следуя методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира а-(6-амино-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазёпин-4-ил)укс усной кислоты (полученного, как описано в примере.13 (ж) и этилового эфира 4-фенил- 2(Г)-(2}-метил-15-нитробензолсульфонилокс и)масляной кислоты.
ЯМР-спектр (CDCIa), д , м.д.: .
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц, СООСН2СНз);
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил):
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CH2CH2);
2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-СШ, СО-СН-МН-СН-СШ-З-СН-СШ. NCH2CO, COOCibCHs);
7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7.34 (5Н, фенильные протоны).
П р и м е р 14. трет-Бутиловый эфир #-{6(Р)(8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 201).
(а) 2-{5)-трет-Бутоксикарбониламино-2- (2-тиенил)-этанол.
5,0 г 0-(2-тиенил)-глицинол подвергают трет-бутоксикарбонилированию по методике, описанной в примере 12 (а), получая 6,5 г названного выше соединения, плавящегося при 79°С.
ЯМР-спектр (CDCIa), 5, м.д.:
1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,78 (1Н. триплет, J 6,5 Гц, ОН);
3,81 (2Н, дублет дублетов, J 5 и 6,5 Гц, СН2);
4,98 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 7 Гц, N-CH-CO);
5,34 (1Н. уширенный дублет, J 7 Гц, NH);
6,95 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);
7,20 (1Н, мультиплет, протон при Cs тиофенового цикла).
(б) 1-(5)-трет-Бутоксикарбониламино-1- (2-тиенил)-2-метансульфонилоксиэтан.
7,07 г 2-(5)-трет-бутоксикарбонилами- но-2-(2-тиенил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) подвергают ме- тансульфонилированию по методике, описанной в примере 12 (б), получая 8.25 г названного выше соединения, плавящегося при116°С.
ЯМП-спектр (). 5, м.д.:
1,45 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,94 (ЗН, синглет, СНз502);
4,42 (2Н, дублет, J 4 Гц. С-СШ-0);
5,0-5,4 (2Н, мультиплет, -NH-CH-тие- нил);
6.8-7,25 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла),
(в) Бензгидриловый сложный эфир S- 2(5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-тие нил)-этил} -фталоилцистеина.
Бензгидриловый сложный эфир N-фта- лоил-Ьцистеина получают из 11,7 г п-толу- олсульфоната L-цистеина, 8,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 7.26 г бикарбоната натрия и 8,6 г дифенилдиазометана по методике, описанной в примере 12 (в), и этот эфир подвергают взаимодействию с 11,8 г 1(5)-трёт-бутоксикарбониламино-1-{2- тиенил)-2-метансульфонилоксиэтана полученного, как описано выше в стадии (б), получая 13,7 г названного выше соединения в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIa), 3. м.д.:
1,40 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-3,4 (4Н, мультиплет. CHjj-S-Chb):
4,8-5,2 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, N-CH-тиенил);
6,5-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
6,80 (1Н, синглет, COOCHPha);
7,11 и 7,18 (вместе ЮН, каждый является синглетом, фенильные протоны бензгид- рильной группы);
7,4-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),
(г) Трифторацетат (5)-амино-2-{2-ти- енил)-этил -М-фталоилцистеина.
15,6 г бензгидрилового сложного эфира (5)-трет-бутоксикарбониламино-2-{2-ти енил)-этил -Ы-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в) подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой по методике, описанной в примере 12 (г), чтобы получить 12,8 г названного выше соединения. Этот продукт реакции; подвергают следующей реакции циклизации в стадии (д) без очистки.
(д) 5-Оксо-6(Р)-фталимидо-3(5)-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин.
12,8 г Трифторацетата 8-{2(5)-амино-2- (2-т.иенил)-этил -М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (г) подвергают конденсации и циклизации с дифенилфосфорилазидом по методике, описанной в примере 12 (д), чтобы получить 2,25 г названного выше соединения, плавящегося при 254-255°С.
ЯМР-спектр (), б , м.д.:
2,8-3,15 (4Н, мультиплет, CHa-S-Cbb):
4,8-5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);
6,9-7,6(ЗН. мультиплет, протоны тиофе- нового цикла);
7.87/7Н, синглет, фталоильные протоны).
(е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(П)- фталимидо-3(5)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты.
1,3 г 5-Оксо-6(Н)-фталимидо-3(5)-{2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (д) обрабатывают трет-бутиловым эфиром бромуксусной кислоты по методике, описанной в примере 1-2 (е), чтобы получить 0,99 г названного выше соединения в виде кристаллов, плавящихся при211-212°С.
ЯМР-спектр (), б, м.д.:
1,36 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,8-4,2 (6Н, мультиплет, Chb-S-Chb, NCH2CO);
5,4-5,9 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N- СН-тиенил);
6.9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового цикла);
7,6-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(ж)трет-Бутиловый эфира (Р)-амино- 5-оксо-3(8Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусной кислоты.
1,18 г трет-бутилового эфира а - 5-оксо- 6(В)-фталимидо-3(5Н2-тиенил}-пергидро-1,4 - тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (е) подвергают дефталоилизации с помощью метил- гидразина по методике, описанной в примере 12 (ж), чтобы получить 0,77 г на- званного выше соединения в.виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIs), д, м.д.:
1,38 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,42 (2Н, уширенный синглет, МНа); 2,7-3,65 (4Н, мультиплет, СШ-З-СЩ;
3,68(2Н,АВ квартет 0,48 м.д., J
- 17 Гц, NCH2CO);
4,33 (1Н, дублет дублетов, J б и 7 Гц, NH2-CH-CO);
5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9 Гц, М-СН-тиенил);
6,93 (2Н, мультиплет, протоны при Сз и С4 тиофенового цикла);
7,26 (1Н, мультиплет, протон при Cs ти- офенового цикла).
(в) трет-Бутиловый эфир a -{6(R)(S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-3(5)-(2-тиенил)-пергидрр-1,4-тиазепин- 4-ил}укСусной кислоты (соединение 201). Следуя методике, описанной в примере 11, названное выше соединение получают из трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-рк- со-3(ЗН2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил уксусной кислоты полученного, как опи- сано в примере 14 (ж) и этилового эфира 4-фенил-2(В)-(2-метил-5-нитробензолсульф онилокси)масляной кислоты,
ЯМР-спектр(). а, м.д.:
1,28 (ЗН, синглет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ);
1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);
2,55-4,2 (12Н, мультиплет, РНСШСШ- СЫ-NJd); протоны тиазепинового цикла, N- СН2СО);
4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО- ОСШСНз);
5,45 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, М-СН-тиенил);
6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 15. трет-Бутиловый эфир а-{6(ЯН1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропил амино}-3(Р)-изопропил-5-оксо-пергидро-1,4- тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (соединение 206).
Повторяют методику, описанную в стадиях от.(а) до (з) примера 12, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 0-2-амиио-3-метил-1-бутанол, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр (CDCis), б, м.д.:
1,00 6Н, дублет, J 6,5 Гц, СН (СНзЫ:
1,23 (ЗН. триплет, J 7 Гц, СООСНаСНз);
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCIHj);
2,4-4,, мультиплет, PhCH2CH2CH.CO-NH, протоны тиазепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-ChbrCO ;
4,12 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СООСН2СНз):
1,18(5Н. синглет, фенильные протоны).
П р. и м е р 16. тр.ет-Бутиловый эфир а (5)-этоксикарбонил-3-фенилпропила - мино}-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1.4-тиазе- пин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 211).
(а) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1-(2- фурил)-этанол.
Сырой 2-амино-1-(2-фурил)-этанол (который получают восстановлением 63 г ци- аногидрина фурфурола с помощью литийалюминийгидрида) перемешивают с 95 мл триэтиламина и 139 г ди-трет-бутилпи- рокарбоната в 630 мл метанола в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате и воде. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в качестве элюента, чтобы получить 36.7 названного выше соединения в виде кристаллов, плавящихся при 89-90°С.
ЯМР-спектр (CDCIa),Ъ, м.-д.:
1,43 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, -СН2-, ОН);
4,74 (1 Н, дублет триплетов, J 5 и 6,5 Гц, -СН-ОН);
5,07 (1Н, уширенный триплет. J 5 Гц, NH);
6,28(2Н, мультиплет. протоны при положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,33(1Н, мультиплет, протоны при положении 5 фуранового цикла).
(б) 2-трет-Бутоксикарбониламино-1- хлор-1-(2-фурил)-этан.
К раствору 14 г 2-трет-бутоксикарбони- ламино-1-{2-фурил)-этанола полученного, как описано выше в стадии (а) в 115 мл абсолютного хлористого метилена добавляют раствор 11,9 г пятихлористого фосфора в 230 мл абсолютного хлористого метилена при температуре от 0 до -5°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют затем 4 н. водный раствор гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 5 мин. Хлористометиленовый слой разделяют, промывают большим количеством воды и высушивают над безводным сульфа- 5 том магния, затем растворитель выпаривают, чтобы получить 15 г названного выше соединения в виде кристаллов, правящихся при 75-77°С. Это вещество используют в следующей стадии без очистки, потому что
0 оно разлагается при колоночной хроматографии его на силикагеле.
ЯМР-спектр (CDCb), д, м.д.: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет. -СН2-);
5 5,00 (1 Н, широкий синглет, NH);
5,05 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 6,5 Гц, -CH-CI);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
0 7,39 (1Н, мультиплет, протоны в положении 5 фуранового цикла);
(в) Бензгидриловый сложный эфир S-(2- трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фурил)- этил -М-фталоилцистеина.
5 К раствору 15 г п-толуолсульфоната L- цистеина и 11,3 г N-этоксикарбонилфтали- мида в 100 мл диметилформамида добавляют 9,3 г бикарбоната натрия в атмосфере азота. Затем реакционную смесь
0 перемешивают при 90-100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в этилацетат кислую сернокислую соль калия, чтобы подкислить смесь. Органический слой отделяют, промывают водным
5 раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. К полученному раствору добавляют 11 г дифенил- диазометана в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в тече0 ние 1 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток растворяют в 90 мл диметилформамида. К этому раствору добавляют 15 г 2- трет-бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(2-фу рил)-этана полученного, как описано выше
5 стадии (б) и 12,9 г карбоната натрия в токе азота и реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют, промывают вод0 ным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя
5 1:4 по объему смесь этилацетата и циклогек- сана в качестве элюента, чтобы получить 7,6 г названного выше соединения в виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр (CDCIa). б. м.д.:
1,39 (9Н, синглет, трет-бутил);
3,2-3,7 (4Н, мультиплет, CH2S, C-CHz-N);
4,13 (1Н, уширенный триплет, J 7,5 Гц, -S-CH-фурил);
5,7-5,1(2Н, мультиплет, NH.N-CH-CO),1
6,22 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла),
6,84 1Н, синглет, СЩСеНбИ7,20 и 7,27 (вместе ЮН, каждый является синглетом, СН(СеН5)2 примерно при 7,25 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,55-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).
(г) 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин.
К раствору 7,6 г бензгидриловогО эфира 5-{2-трет-бутоксикарбониламино-Н2-фур ил)-этил -М-фталоилцистеина полученного, как описано выше в стадии (в) в 30 мл анизола добавляют 30 мл трифторуксуснрй кйс- лоты, охлаждая при этом со льдом. Реакционную смесь, изменяющую цвет немедленно до коричневой окраски, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяют в этияацетате и к раствору добавляют 2 г бикарбоната натрия и воду и смесь перемешивают. Водный слой (при рН 7} отделяют от коричневатого этилацетатного слоя. Водный слой доводят до рН 5,5 добавлением 3 н. соляной кислоты и раствор выпаривают досуха. Остаток, содержащий 5-{2-аминр-1- (2-фурил)-зтилЗ-Ы-фталоилцистеин, суспен- ди руют в 60 мл диметилформамида. К суспензии добавляют 2 мл N-метилморфо- лина и 5 г дифенилфосфорилазида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и зтилацетат. Этилацетатный слой отделяют и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают, чтобы выделить целевой продукт реакции в виде кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт реакции собирают фильтрацией, используя небольшое количество этилацетата и диэтилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, плавящееся при 235°С с выходом 1,18г.
ЯМР-спектр (CDabSO, 5, м.д,:
3,26 (2Н, уширенный дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,5-4,3 (ЗН, мультиплет, S-CH-фурил, N-CH-Cid2-S);
5,33 (1 Н, триплет, J - 6 Гц, N-CH-CO);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,50 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,78 (4Н, синглет, фталоильные протоны)..
(д) трет-Бутиловый эфир (2-фурил)- 5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- ил уксусной кислоты.
К суспензии 1,15 г 2-(2-фурил)-5-оксо-б- фталимидопергидро-1,4-тиазепина полученного, какописано выше в стадии (г) в 17 мл диметилформамида добавляют по каплям 0,62 г трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, а затем и 116 мг 0 до -5°С под током азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают водои и высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель выпаривают. Полутвердое вещество в виде остатка собирают фильтрацией, используя этилацетат и диизопропиловый эфир, чтобы пол- учить 0,86 г названного выше соединения, плавящегося при 158-161 °С. ЯМР-спектр (CDCI3), 3, м.д.: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9-4,6 (7Н, мультиплет, Ы-СИ2-СН(Фурил)-3-СН2. N-CH2-CO);
5,58 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8 Гц -N-CH-CO);
6,33 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,37 (1Ы, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла);
7,58-7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),
(е) трет-Бутиловый эфир а- 6-амино-2(2-фурил)5-оксо-пергмдро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты.
К раствору 0,85 г трет-бутилового эфира а -{2-(2-фурил)-5-оксо-6-фталимидопергмдр о-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано выше в стадии (д) в 9,4 мл хлористого метилена и 2,4 мл метанола добавляют 0,42 г метилгидразина и реакционную смесь оставляют стоять в течение 16ч при комнатной температуре. Реакцион. ную смесь затем концентрируют выпариванием при пониженном давлении и к остатку добавляют при перемешивании хлористый метилен. Получающийся осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 1:1:8 по объему смесь метанола, цмклогексана и этилацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,45 г названного выспектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых из этих примеров, принято сокращение Ph - фе- нильная группа. Все значения для оптического вращения измерены с исполь- 5 зованием Д-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме ее о.
Пример 1. трет-Бутиловый эфир а- {6(R)- 1 (5}-это кси ка рбонил-3-фен ил п роп ил амино -5-оксо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-ти 10 эзепин-4-ил} уксусной кислоты (соединение 119).
(а) М-трет-Бутоксикарбонил-5-{2-нитро- 1-(2-тиенил)-этил -1 -цистеин.
100 г п-толуолсульфоната L-цистеинэ, 15 85,3 г ди-трет-бутилпирокарбоната и 85,3 г бикарбоната натрия растворяют в смеси 683 мл диметилформамида и 137 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 ч при 60°С . под током азота. Полученную реакционную 20 смесь охлаждают затем до 10-15°С и добавяют 55 мг 1-нитро-2-(2-тиенил)-этилена и 10,2 г бикарбоната натрия, после чего смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной емпературе. К концу этого времени добав- 25 ляют 2 л воды и 0,8 л этилацетата с перемешиванием и водный слой разделяют и промывают этилацетатом. К промытому расвору добавляют этилацетат и лед и рН этой смеси доводят до величины 3 путем осто- 30 рожного добавления концентрированной соляной кислоты, перемешивая при этом. Этилацетатный слой разделяют затем и промывают водным раствором хлористого натрия, добавляют при перемешивании ак- 35 ивированный уголь и безводный сульфат магния, а затем отфильтровывают. Растворитель выпаривают из органического расвора, чтобы получить 129 г названного выше соединения в виде сиропа. Это соеди- 40 нение используют в стадии (б) реакции без ополнительной очистки.
Спектр ЯМР (СОС1з), Д м.д.:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,7-3,1 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);45
4,2-5,7 (5Н, мультиплет NH-CH-CO, S-CJi-Cth-N02);
6,75-7,05 (2Н, мультмплет; протоны при положениях 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,1-7,3 (1Н, мультиплет, протон при по- 50 ожении 5 на тиофеновом цикле).
(б) 5- 2-Амино-1-(2-тиенил)-этил -Ы- рет-бутоксикарбонил-1 -цистеин.
129 г Ы-трет-бутоксикарбонил-5- 2-нит- ро-1-(2-тиенил)-этил -1-цистеин получен- 55 ный, как описано выше в стадии (а) растворяют в 1 л уксусной кислоты. К расвору добавляют 100 г 10 мае.% палладия на гле, смесь встряхивают в течение 5 ч при
70°С в атмосфере, содержащей водород при парциальном давлении 3-4 кг/см . Катализатор - палладий на угле отфильтровывают затем и фильтрат концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Затем остающуюся уксусную кислоту отгоняют в виде азеотропа с толуолом. Отстаток растворяют в смеси 500 мл этилацетата и 100 мл воды и рН водного слоя доводят до величины 6,1 путем добавления порошкообразного бикарбоната натрия, перемешивания при этом. Затем разделяют органический слой и водный слой, экстрагируя смесью этилацетата и хлористого, метилена. Разделенный органический слой и экстракт объединяют и смесь высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют. Камедеобразный остаток затвердевает при добавлении диэтилового эфира, затем извлекают фильтрацией, получая 97,1 г названного выше соединения в виде порошка. Это соединение используют в стадии (в) реакции без какой-либо дополнительной очистки.
ЯМР-спектр(СОз)250, д, м.д,:
1,37 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,6-3,5 (4Н, мультиплет, C-Cih-S, C- CJfcfc-NHz;
3,9 (1Н, мультиплет, S-СИ-тиенил);
4,5 (1Н, мультиплет, NH-CH-CO); 6,2 (1Н, мультиплет, NH);
6,8-7,1 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 на тиофеновом цикле);
7,42 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 на тиофеновом цикле).
(в) 6(Н)-трет-Бутоксикарбониламино-5- оксо-2-{2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин.
Раствор 150 г 5- 2-амино-2-{2-тиенил)- этил -М-трет-бутоксикарбонил-1-циетеина полученного, как описано выше в стадии (б) и 52 мл N-метилморфолина в 1 л диметилформамида добавляют к раствору 108,4 мл дифенилфосфорилазида в 500 мл диметилформамида при 10°С в течение 4 ч и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени 1,5 л зтилацетата и 1,5 л воды добавляют и органический слой разделяют. Водный слой экс- трагируют дважды этилацетатом и получающиеся экстракты объединяют с разделенным органическим слоем. Получающуюся органическую смесь промывают дважды, каждый раз водным раствором хлористого натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силика- геле, используя 1:4 по объему смесь этилацетата и хлористого метилена в каче:стве элюента, чтобы получить 112,5 г названного выше соединения в виде камеде- образного вещества.
ЯМР-спектр (СОС1з), 5, м.д,:
1,45 (9Н, синглет.. трет-бутил); 2,9 (2Н, мультиплет, C-CH2-S);
3,6-4,4 (ЗН, мультиплет, S-CH-СШ-М);
4,85 (1Н, мультиплет, N-CH-CO);
5,99 (1Н, дублет, J 5 Гц, бутоксикарбо- нил-NH);
6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны на ти- офеноврм цикле);
7,3 (1 Н, мультиплет, тиазепиновый NH).
(г) б(Р }-Амино-5-оксо-2-(2-тиенил)-пер- гидро-1,4-тиазепин.
319 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане добавляют к 102 г 6(Н)-трет- бутоксикарбониламино-5-оксо-2-(2-тиенил) - пергидро-М-тиазепина полученного, как описано в стадии (в) и смесь перемешивают в течение 1 ч, охлаждая льдом. Затем добавляют 500 мл диэтилового эфира и получающиеся кристаллы (выход 82,3 г) собирают. Эти кристаллы суспендируют в смеси 2 л хлористого метилена и. 0,1 л метанола: раствор 70 г карбоната калия в 200 мл воды добавляют к суспензии и смесь перемешивают затем в течение 2 ч. Получающийся осадок отфильтровывают и органический слой отделяют от водного слоя. Выпадающий осадок растворяют в 200 мл воды и этот раствор объединяют с водным слоем; смесь экстрагируют дважды, каждый раз с 220 мл 10 об.% метанола в хлористом метилене. Органический слой и экстракты объединяют и высушивают над безводным сульфатом магния, после чего достаточное количество растворителя выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 300 мл. К остатку добавляют 500 мл этилацетата, а затем достаточное количество выпаривают, чтобы уменьшить объем примерно до 400 мл. Остаток выдерживают при комнатной температуре на ночь, а затем выпадающие в .осадок кристаллы собирают фильтрацией, чтобы получить 19,1 г названного выше соединения, плавящегося при 157°С.
а Г3 + 51,5° (с 1,36. диметилформа- мид).
ЯМР-спектрКСОзЬЗО, д, м.д.:
2,21 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,6-2,9 (2Н, мультиплет, C-CHa-S);
3,4-4,4 (4Н, мультиплет, NHa-CJH-CO, S-CH-Cj± N);
6,8 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 тиофенового цикла);
7,40 (1 Н, дублет дублетов, J - 1,5 и 4,5 Гц, протон в положении 5 на тиофеновом цикле);
7,83 (1Н, широкий триплет, I 7 Гц, CONH).
(д) 5-Оксо-6(Р)-фталим.идо-2-{2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин.
19,1 г 6(Н)-амино-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано выше в стадии (г), 18,0 г М-эток- сикарбонилфталимида и 29 г бикарбоната натрия суспендируют в 150 мл диметилфор- мамида. Суспензию перемешивают в течение 7 при 60°С, а затем оставляют стоять на ночь при комнатной температуре. К концу этого времени добавляют 500 мл воды, 100 мл диизопропилового эфира и 20 мл этилацета- та и. смесь перемешивают до выпадения в осадок названного выше соединения. Этот осадок собирают фильтрацией и промывают водой и с 5:1 по объему смесью диизопропилового эфира и этилацетата, получая 27,4 г (названного выше соединения, плавящегося при 246-247,5° (с окрашиванием).
+ 41 ° (с 1,36, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОз)г5О, д, м.д.:
2,95-3,95 (4Н, мультиплет, ( N- СНа-С):
4,46 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 8 Гц, S-СЫ-тиенил);
5,33 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 8 Гц, N-CH-CO);
6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового цикла);
7,87 (4Н, синглет, фталоильные протоны);
8,12 (1 Н, широкий триплет, J 7 Гц, NH). (е) трет-Бутиловый эфир а - 5-оксо-6(Я)- фталимидо-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епиН 4-ил уксусной кислоты,
К суспензии 33,8 г 5-оксо-6(Р)-фталими- до-2-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепина полученного, как описано в стадии (д) выше в 500 мл диметилформамида добавляют по каплям 18,1 г трет-бутилового эфира бро- муксусной кислоты, за которым следует добавление 4,89 г 55 мае. % суспензии гидрида натрия в масле при 0-{-5)°С подтоком азота. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем выливают в смесь этилацетата и воды. Этилацетатный слой разделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. используя 1:2 по объему смесь этилацетата и циклогексана в качестве элюента, чтобы получить 34,8 г названного выше соединения, плавящегося при 151-152.5°С.
af3 + 92° (с 1,55, диметилформамид).
ЯМР-спектр (СОС1з), д, м.д.:
1,47 (9Н, синглет, трет-бутил);
ше соединения в виде кристаллов, плавящихся при 90-92°С,
ЯМР-спектр (), д , м.д.:
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,20 (2Н, уширенный синглет, NHa);
2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-CH-Ci±r S-CH-фурил, N-CH2-CO);
6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
(ж) трет-Бутиловый эфир a (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211).
Следуя методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсул ьфонилокси)масляной кислоты.
ЯМР-спектр (), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1.75-2,3 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ:
2,5-4,5(14Н, мультиплет, PhChbCH2CH.-NH-, протоны тиазепиново- го цикла, N-CH2-CO, СООН2СНз);
6,Т-6,35(2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
. Пример 7. трет-Бутиловый эфир а -{6(Н)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5И2-тиенил)-пергидр о-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119),
Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл яной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира а (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натрия в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого
метилена и этилацетата в качестве элюента, получая 420 мг названного выше соединения в форме сиропа.
ЯМР-спектр этого соединения был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(П)(2)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве основания используют карбонат натрия, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).
П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).
Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве основания используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з). П р и м е р 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)-(5)-этоксикар6онил-3-фенилпропи ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1, 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).
Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масляной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас ляной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Р)-(3-нитробензолсульфонилокси)масл ян ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Я)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масля ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масля- ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (4-бромбензолсульфонилокси)масляной кислоты, этиловый эфгф 4-фенил-2(Р)-(п- толуолсульфонилокси)масляной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Н)-бензолсульфо- нилоксимасляной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Я)-метансульфонилоксимас- ляной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 21. а -{б(Н)-{1(5)-Этоксикар- бонил-3-фенил пропилами Ho -5-OKCo-3(R)- фенйлпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 27).
0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R}- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}5 оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавляют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натрия, небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встряхивают; после этого водный слой отделяют. К этому водному слою добавляют этилацетат и его рН доводят до величины. 2,8 с помощью 3 н. солянойТсислоты. Этила- цетатный слой отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объединяют и высшуивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.
ЯМР-епектр (),5, м.д.:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Щз);
1,9-2,4 (2Н, мультиплет, РЬСНгСШ.
2,5-3,8(9Н, мультиплет, PhCbb.Chb-S- СШ, NCH2CO, N-CH-CO);
4,65 (1 Н, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);
5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);
8,90 (2Н, уширенный синглет, СООН, 11Н).
П р и м е р 22. a-{6(RHl(ShKap6oKCW-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Р}-ф8нилпер гидро-1,4-тиазепмн-4- /ш}уксусная кислота (соединение 28).
170 мг (ВН1(5)-этоксикзрбонш1-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 21) растворяют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и получающийся раствор оставляют стоять в течение 18ч при комнатной температуре. К этому продукту реакции добавляют по каплям 0,8 мл 1 н. соляной кислоты и рН смеси доводят до велмчмны 2,0, Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по каплям; этот порошок отделяют и промывают небольшим количеством воды м этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединения. ЯМР-спектр (С0з)250, б, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РНСН2СШ);
2,4-3,4 (7Н, мультиплет, РНСН2, N-CH- CO. CH2-S-CH2);
3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);
7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 23. а-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенмл пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 29).
0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиззепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получая названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр (CDCi3), б, м.д.;
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СЩ;
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ); 2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJbb, СОCH-N H-cH-cH-s-CH-CH2-N-CH2cb,
СООСШСНз);
7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,36 (5Н, синглет, феиильные протоны).
Пример24. а-{6- 1(5)-Карбокси-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусиая кислота (соединение 30).
0,17 г &-{6-{1(5)-Этоксикарбонил-3-фе- нштропиламино -5-оксо-2-фенмлпергидро -1,4-тиазепян-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- шзуют с помощью водного раствора гидроокиси натрия по методике, описанной в примере 22, получая названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CD3)2SO. 5, м.д.:
1,75-2,1 (2Н, мультиплет, PhChl2CH2);
2,55-4,5 (11 Н, мультиплет, PhCj±j, CH NH-CH-CH2-S-CH-CHj2-NCil2CO);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, сингяет, фенильные протоны),
П р и м е р 25. ЈЈ-{6(ЯН(5 Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазвпин-4-ил}уксусная кислота (соединение 39).
ше соединения в виде кристаллов, плавящихся, при 90-92°С.
ЯМР-спектр (CDCb), д , м.д.:
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
2,20 (2Н, уширенный синглет, NH2);
2,81 (2Н, дублет, J 6 Гц, N-CH2-C);
3,56-4,50 (6Н, мультиплет -N-СЫ-Шг- S-CH-фурил, N-CH2-CO);
6,18-6,35 (2Н, мультиплет, протон в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,35 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
(ж) трет-Бутиловый эфир a (S}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2-(2-фурил)-пер гид ро-1,4-тиазе пин-4- ил}уксусной кислоты (соединение 211),
Следуя методике, описанной в дополнительном примере 1, получают названное выше соединение из трет-бутилового эфира а - 6-амино-5-оксо-2-(2-фурил)-пергидро-1 4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 16 (е) и этилового эфира 4-фенил-2(Р)-(2-метил-5- нитробензолсульфонилокси)масляной кислоты.
ЯМР-спектр (CDCIs), 5, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СИз);
1,48 (9Н, синглет, трет-бутил);
1,75-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2Cr±);
2,5-4,5(14Н, мультиплет, РИСШСНзСН-МН-, протоны тиазепиново- го цикла. N-CH2-CO, СООН2СНз);
6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 фуранового цикла);
7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,27 (1Н, мультиплет, протон в положении 5 фуранового цикла).
. Пример 17. трет-Бутиловый эфир а -{6(Р)(5)-этилоксикарбонил-3-фенилп опиламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидр 0-1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (сое- динение 119).
Смесь 393 мг этилового эфира 2(R)-(4- нитробензолсульфонилокси)-4-фенилмасл яной кислоты, 300 мг трет-бутилового эфира (Р)-амино-5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-перги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты полученного, как описано в примере 1 (ж) и 840 мг бикарбоната натрия в 3 мл диметил- формамида перемешивают при 50°С в течение 40 ч. Реакционную смесь растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 20:1 по объему смесь хлористого
метилена и этилацетата в качестве элюента, получая 420 мг названного выше соединения в форме сиропа.
ЯМР-спектр этого соединения был идентичен с таковым продукта реакции, который описан в примере 1 (з).
П р и м е р 18. трет-Бутиловый эфир а-{6(Н)(3)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино -5-оксо-2(5)-(2-тйенил)-пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение 119). Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве основания используют карбонат натрия, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, описанного в примере 1 (з).
П р и м е р 19. трет-Бутиловый эфир а -{6(Я)(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро иламино -5-оксо-2(8)-(2-тиенил)-пергидро- 1,4 Тиазепин-4-ил}уксусной кислоты (соединение № 119).
Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве основания используют фтористый калий, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен таковому продукта, описанного в примере 1 (з).
Пример 20. трет-Бутиловый эфир а -{6(КН(5)-этоксикарбонил-3-фенилпрог) ламино -5-оксо-2(5)-(2-тиенил)-пергидро-1. 4-тиазепин-4-ил}-уксусной кислоты (соединение 119).
Повторяют методику, описанную в примере 17, но в качестве сульфонилоксиреа- гента используют этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(2-нитробензолсульфонилокс и)масляной кислоты, этиловый эфир 4-фе- нил-2(К)-(3-нитробензолсульфонилокси)мас ляной кислоты, этиловый эфир 4-фенил- 2(Н)-(3-нитробензолсульфонилокси)маслян ой кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)-(4- хлор-3-нитробензолсульфонилокси)масля ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(Р)- (2,4-динитробензолсульфонилокси)масля- ной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(К)- (4-бромбензолсульфонилокси)масляной кислоты, этиловый 4-фенил-2(Н)-(п- толуолсульфонилокси)масляной кислоты, этиловый эфир 4-фенил-2(В)-бензолсульфо- нилоксимасляной кислоты или этиловый эфир4-фенил-2(Р)-метансульфонилоксимас- ляной кислоты, чтобы получить названное выше соединение.
ЯМР-спектр этого продукта реакции идентичен с таковым продукта, который описан в примере 1 (з).
Пример21. а -{6(Я)($)-Этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(Р)- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}укеусная кислота (соединение 27).
0,60 г трет-бутилового эфира a -{6(R)- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1амино}-5 оксо-3(Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 12), растворенного в 6,8 мл анизола, подвергают взаимодействию с 6,8 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции концентрируют выпариванием при пониженном давлении. К концентрату добавляют 23 мл воды, 1,0 г бикарбоната натрия, небольшое количество этилацетата и большое количество дии- зопропилового эфира и смесь тщательно встряхивают; после этого водный слой отделяют. К этому водному слою добавляют этилацетат и его рН доводят до величины. 2,8 с помощью 3 н. соляноРпсислоты. Этила- цетатный слой отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Всё этилацетатные экстракты объединяют и высшуивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют, получа названное выше соединение в форме аморфного твердого вещества и с выходом 0,21 г.
ЯМР-епектр (),б, м.д.:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2Шз);
1,9-2,4 (2Н, мультиплет, PhCHaCife).1
2,5-3,8(9Н, мультиплет, РЬСШ. СШ, NCH2CQ, N-CH-CO);
4,65 (1 И, уширенный триплет, J 4,5 Гц, N-CH-CO);
5,19 (1Н, уширенный дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph);
7,14 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны);
8,90 (2Н, уширенный сииглет, СООН, 11Н).
Прим е р 22. a-{6(R)-{1(S}-Kap6oKCM-3- фенилпропиламино -5-оксо-3(Я)-фенилизр гидро-1,4-тиазегшн-4-ил}уксускал кислота (соединение 28).
170 мг й-{6(НН1(3)-этоксикарбонмл-3- фенилпропиламино -5-Ьксо-3(В)-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусмой кислоты (полученной, как описано в примере 21) растворяют в 0,8 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и получающийся раствор оставляют стоять втечение 18ч прм комнатной температуре. К этому продукту реакции добавляют по каплям 0,8 мл 1 н. соляной кислоты и рН смеси доводят до величины 2,0. Названное выше соединение выпадает в осадок в виде порошка вслед за добавлением по каплям; этот порошок отделяют и промывают небольшим количеством воды и этилацетата, чтобы получить 70 мг названного выше соединения. ЯМР-спектр(СОз)аЗО, д, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ;
2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH- CO, CH2-S-CH2);
3,51 (2Н, синглет, NCH2CO); 4,33 (1Н, уширенный триплет, J 5 Гц, N-CH-CO);
5,30 (1Н, уширенный дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph);
7,23 (5Н/синглет, фенильные протоны); 7.39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 23. «-{6- 1(5)-Этоксикарбо нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фенил пергйдро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 29).
0,26 г трет-бутилового эфира а-{6-{1(8)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил} уксусной кислоты полученного, как описано в примере 13, подвергают де-трет-бутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты по методике, описанной в примере 21, получая названное выше соединение в виде аморфного твердого вещества с выходом 0,17г. ЯМР-спектр(), д, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СШ:
1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ);
2,5-4,6 (13Н, мультиплет, PhCJl2, СО- CH-NH-CH-CH-S-CM-CJ±2-N-CH2Cb, СООСШСНз);
7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример24. а-(6-{1(3)-Карбоксм-3-фе- нилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро- . 1,4-таазепин-4-ил}уксусиая кислота (соединение 30).
0,17 г а-{б- 1(5)-Этоксикарбоиил-3-фе- нилпропиламино -5-0(Со-2-фенмлпергидро -1,4-тмазепин-4-ил}уксусной кислоты пол- ученной, как описано в примере 23 гидро- лизуют с помощью водного раствора гидроокиси натрия по методике, описанной в примере 22, получая названное выше соединение в виде порошка с выходом 0,13 г. ЯМР-спектр (CDsJaSOj. д, м.д.:
1,75-2,1 (2Н, мультинлет, PhCH2CH2);
2,55-4,5(11 Н, мультиплет, PhCJ±, -СИ NH-CH-CH2 S-CH-Cil2-NCii2CO);
7,27 Н, синглет, фенильные протоны); 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Приме р 25. а-(б(НН(5)-Этоксикарбо- нмл-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(5Н2-ти енил)-пергидро-1,4-тйазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 39).
160 мг трет-бутилового эфира a-{6(R)- 1(3}-этоксикарбонил-3-фени л пропил амин о -5-оксо-3(5}-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиаз епмн-4-мл}уксусной кислоты полученного, как описано в примере 14 подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по методике, описанной в примере 21, чтобы получить 118 мг названного выше соединения а виде аморфного твердого вещества.
ЯМР-спектр(СОз)а50, А м.д.:
1,29 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СНз); . 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, PhCHzCJhLz):
2,45-4,2 (9Н. мультиплет, РЬСШСШ Ctl-N, Cd2 S-Cld2, N-CHaCO);
4,26 (2Н;-квартет, J - 7,5 Гц, СО- ОСНаСНз);
5,03 (1Н, уширенный триплет, J 6 Гц, N-CH-CO);
5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц, N-CH-тиенил);
6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 тиофенового цикла);
7,32 (5Н. синглет, фенильные протоны);
7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в положении 5 тиофенового цикла).
Пример 26. а-{6((5)-Карбокси-3- фенил пропил амино -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (соединение .40).
90 мг а-{6(ВН1(5)-зтоксикарбонил-3- фенил пропилам и но -5-оксо-3(3)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-мл}уксусной кислоты (полученной, как описано в примере 25) гидролизуют с помощью водного раствора гидроокиси натрия по методике, описанной в примере 22, чтобы получить 65 Mi- назван наго выше соединения в виде порошка.
ЯМР-спектр (CDsfcSO, д, м.д.:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2);
2,4-3,8 Г7Н, мультиплет, PhCbbCH2 CH-N, CH2-S-CM2);
3,67 (2Н, синглет, N-CH2-CO);
4,46 (1Н, уширенный триплет, J - 6 Гц, N-CH-CQ);
5,58(1 Н, дублет дублетов, J 2,5 м 10 Гц, N-CH-тиенил};
6.9-7,2 (2Н, мультиплет, протоны в положениях 3 и 4 тиофенового цикла);
7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны);
7,62 (1 Н, дублет, J 5 Гц, протон в поло- женим 5 тиофенового цикла).
При м е р 27, « -{6(К ЯК5)-Этоксмкзр- бонил-3-фенилпропиламино -3(К)-изопроп ил-5-оксопергидро-1,4-тиззепин-4-ил}уксусная кислота (соединение 173).
0,32 г трет-бутилового эфира 2-{6(R)- 1(3)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино
-3(Н)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазе пин-4-ил}уксусной кислоты (полученного, 5 как описано в примере 15) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты по той же методике, что описана в примере 21, чтобы получить 260 мг названного выше соединения в виде 0 аморфного твердого вещества. ЯМР-спектр (СОС1з), б , м.д.: 0,98 6Н, уширенный дублет, J 4 Гц, СН(СЩ21;
1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СООСН2СН3); 5 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2):
2,4-4,, мультиплет, PhCHj2CH2CH-CO-NH, протоны тиаэепино- вого цикла, СН(СНз)2. N-СШ-СО ;
4,15 (2Н; квартет, J 7 Гц, СООСНаСНз); 07,12 (5Н, синглет, фенильные протоны). Пример 28. а-{6(Р)(3)-Карбокси-3- фенилпропиламино -3(Н)-изопропил-5-оксо пергидро-1,4-тиазепин-тиазепин-4-ил}уксу сная кислота (соединение 174). 5 160мг а -{6(Н)(3}-этоксикарбонил-3- фенилпропилймино -3(В)-изопропил-5-оксо
-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусноЙ кислоты (полученной, как описано s примере 27) гидролизуют с помощью водного раство- 0 ра гидроокиси натрия по той же методике, .что описана в примере 22, получая 113 мг названного,выше соединения в виде порошка.
Я М Р-спектр (СОз)гЗО, д, м.д.: 5 0,97 6Н. дублет, J 6 Гц, CHfChbfeJ:
1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Cj±z):
2,3-4,, мультиплет, PhCI-teCHaCH-CO-NH, протоны тиазепиио- вого цикла, СН(СНз) 0 - 3,83 (2Н, синглет, );
7,25(5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 29. «-{6(НН1(3)-Этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2(ЗН2-ти енил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил}уксуснзя 5 кислота (соединение 78).
Следуя методике, описанной в примере 21, 0,3 г трет-бутилового эфира«-{6(ЯН1(3}- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-о ксо-2(5Н2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин- 0 4-ил}уксусной кислоты (полученного, как описано в примере 11} подвергают де-трет- буталированию, используя трифторуксус- ную кислоту, чтобы получить целевой продукт в виде кристаллического порошка 5 с выходом 83 мг,
ЯМР-спектр (CDsb.SO, 6, м.д.:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- ОСН2СШ):
1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CJd2):
С4-алкильной группы деэтерификацией и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Т а б л и ц а 1
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина ф-лы COnFU i v ь ®-CH2-CH2-CH-NH-V A R 0 i CH2C02H Изобретение относится к способу получения производных пергидротиазепина, которые обладают ценной способностью снижать кровяное давление, и следовательно, которые могут быть использованы для лечения человека и животных, страдающих повышенным кровяным давлением. Совершенно очевидно, что снижение повышенного кровяного давления уменьшает риск заболевания и смертности. Повышенное кровяное давление (гипертония) где Ri-H, фенил, тиенил или фу рил; R2-H, С1-С4-алкил, фенил, RI и Ra не могут одновременно означать атомы Н; Ra-H или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотйр-аддитивных солей, которые обладают свойством снижать кровяное давление. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих более высокой способностью снижать кровяное давление. Получение ведут из соответствующего производного пергидротиазепина и соединения ф-лы CeHsCHiz-CHsC (C02R3 ) H-OS02-R5, где Ra -С1-С4-алкил и Rs-Ci- С -алкил, трифторметил, фенил, или фенил, имеющий 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-С4-алкила, галогена и нитрогруппы, в среде органического растворителя в присутствии основания при нагреваний с последующим отщеплением трет-бутильной защищающей карбоксил группы в случае необходимости для получения целевого продукта, где Ra-H, отщеплением Сч-Сд-ал- кильной группы деэтерификацией и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. может быть вызвано самими разнообразными факторами ив настоящее время имеется большое количество лекарственных препаратов, предназначенных для лечения гипертонии, причем выбор того или иного препарата диктуется в значительной степени причинами гипертонического заболевания, а также степенью гипертонического заболевания и восприимчивостью к лечению пациента. Одной из известных причин гипертонии является содержание в плазме у Ј СО VI ел VJ GJ
С02Ј1
Л
i f Sv 12CH2CHNH-VNA R
(S) (R) 0 /
CH2COOH
x Соединение в соответствии с Европейским патентом Nfe 0068173.
.Та б л и ца 3
Л
R
Таблица 2
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| Зевообразовательное устройство к ткацким станкам | 1944 |
|
SU68173A1 |
| кл | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Гребенчатая передача | 1916 |
|
SU1983A1 |
