3-[2′ 5′ -ДИМЕТОКСИБЕНЗОИЛ]-5-ОКСИБЕНЗОФУРАН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ И ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07D307/80 A61K31/34 

Предлагается новое химическое соединение, а именно 3-(2' , 5' -диметоксибензоил)-5-оксибензофуран.

Это соединение обладает антиангинальной и противоаритмической активностью. Указанные свойства дают возможность предполагать использование этого соединения в медицине.

Известно в качестве ближайшего структурного и фармакологического аналога заявленного соединения соединение формулы ^·HCl применяемое в медицинской практике под названием "кордарон" в качестве лекарственного препарата для лечения хронической коронарной недостаточности.

Однако кордарон обладает повышенной токсичностью и проявляет относительно невысокую активность.

Целью изобретения является поиск в ряду производных бензофурана, обладающих повышенной эффективностью и пониженной токсичностью.

Поставленная цель достигается новой химической структурой, описываемой формулой
CO
Соединение указанной формулы получают взаимодействием 2,5-диметоксифенил-β-диметиламиновинилкетона с n-бензохиноном в среде ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре.

Структура соединения указанной формулы показана спектральными данными и подтверждена данными элементного анализа.

П р и м е р. Получение 3-(2' , 5'-диметоксибензоил)-5-оксибензофурана (1).

К раствору 11,1 г (0,042 моль) 2,5-диметоксифенил- β- диметиламиновинилкетона в 20 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре и перемешивании прибавляют небольшими порциями раствор 4,5 г (0,042 моль) n-бензохинона в 40 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют на 5 ч при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре 50% -ным раствором уксусной кислоты, изопропиловым спиртом и сушат. Выход 3-(2' , 5' -диметоксибензоил)-5-оксибензофурана составляет 8,7 г (70% ), т. пл. 176-178^оС (из ацетона).

Найдено, % : С 68,34; 68,30; Н 4,97; 4,89.

С₁₇Н₁₄О₅
Вычислено, % : С 68,45; Н 4,74.

ИК-спектр, см^-1: 3260-3245 (ν ОН), 2845 (ν ОСН₃), 1630 ( ν С= О).

ПМР-спектр (в диметилсульфоксиде d_F, δ , м. д. : с. 8,2 (2Н); д. 7,48 (4Н); кв. 6,8 (6Н); д. 7,47 (7Н); с. 9,4 (5ОН).

Изучение фармакологических свойств предлагаемого соединения проводилось в сравнении с лекарственным препаратом кордароном.

Токсичность соединения определялись на белых мышах обоего пола при однократном введении в желудок в виде взвеси на 2% -ном крахмальном клейстере. Показатели токсичности соединения для мышей составляют ЛД₁₀600 мг/кг, ЛД₅₀ 860 мг/кг, ЛД₁₀₀ 1400 мг/кг. ЛД₅₀ кордарона согласно литературным данным 350 мг/кг. Как видно из приведенных данных, кордарон приблизительно в 2,5 раза более токсичен, чем предлагаемое соединение.

Влияние на объемную скорость коронарного кровотока исследовалось на наркотизированных уретаном кошках по методу, описанному Н. В. Кавериной. Соединение 1 вводилось, как и кордарон, внутривенно или внутрижелудочно. Острую коронарную недостаточность создавали путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии.

Потребление кислорода сердцем определяли по разнице содержания кислорода в артериальной и венозной крови, вытекающей из венозного синуса сердца.

Объемная скорость коронарного кровотока под влиянием соединения 1 увеличивалась при введении всех испытанных доз, независимо от путей введения. Результаты исследования представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, предлагаемое соединение оказывает наиболее выраженное влияние на коронарный кровоток при введении в вену в дозе 10 мг/кг и при введении в желудок в дозе 100 мг/кг. В этих дозах коронарорасширяющий эффект его четко выражен в опытах на интактных кошках и кошках с острой коронарной недостаточностью. Известный препарат кордарон в оптимальных дозах вызывал более слабое коронарорасширяющее действие.

Под влиянием соединения параллельно с увеличением объемной скорости коронарного кровотока происходило повышение потребления кислорода миокардом. Результаты исследования приведены в табл. 2 и 3.

Из табл. 2 и 3 видно, что степень увеличения потребления кислорода миокардом соответствовала степени повышения объемной скорости коронарного кровотока, из чего следует, что повышенное потребление кислорода обеспечивается повышением коронарного кровотока.

При перевязке нисходящей ветви левой коронарной артерии у кошек происходит падение объемной скорости коронарного кровотока и уменьшение потребления кислорода миокардом. Введение соединения при этом увеличивает скорость коронарного кровотока и потребление сердцем кислорода.

Результаты испытания даны в табл. 4 и 5.

Как видно из табл. 4 и 5, нарушенное коронарное кровообращение и потребление миокардом кислорода, наступающие после перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии, соединение 1 в значительной мере восстанавливает.

Противоаритмическое действие соединения 1 исследовали на кошках, у которых желудочковая форма аритмии вызывалась перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, и на крысах с аконитиновой (50 мг/кг внутривенно) аритмией.

При перевязке нисходящей ветви левой коронарной артерии у кошек спустя 25-35 мин наступала желудочная аритмия, которая через 10-40 мин переходила в фибрилляцию желудочков сердца и приводила животных к гибели. Внутривенное введение соединения 1 в дозе 5 мг/кг в четырех опытах из пяти предупреждало возникновение аритмии. Аналогичные результаты получены и при введении соединения 1 в желудок в дозе 100 мг/кг.

В опытах на крысах с аконитиновой аритмией заявляемое соединение, введенное внутривенно в дозе 20 мг/кг, у трех животных из семи полностью нормализовало нарушенный ритм, у трех вызывало временное восстановление ритма и в одном опыте оказалось неэффективным.

Таким образом, согласно полученным данным предлагаемое соединение 1 обладает антиангинальным и противоаритмическим действием. Следует отметить, что по коронарорасширяющей активности оно превосходит известное антиангинальное средство кордарон и приблизительно в 2,5 раза менее токсично.

Таким образом, соединение 1 позволит расширить арсенал средств для лечения коронарной болезни. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства, М. : Медицина, 1977, т. 1, с. 398.

3-(2′, 5′ -Диметоксибензоил)-5-оксибензофуран формулы
обладающий антиангинальной и противоаритмической активностью.