Способ получения п-диоксанона Советский патент 1991 года по МПК C07D319/12 

Изобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения п-диоксанона - мономера для синтетических биодеструктируемых нитей повышенной эластичности, применяющихся в виде монофиламентов в общей и микрохирургии.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты целевого продукта, а также упрощение процесса.

Синтез n-диоксанона по предлагаемому способу осуществляют следующим образом.

В реактор с мешалкой загружают эти- ленгликоль (без предварительной очистки) и

вводят постепенно отдельными порциями NaOH или ЫагСОз при большом избытке этиленгликоля, Реакция протекает при 100- 110°С со 100%-ным выходом без образования побочных продуктов.

К реакционной смеси добавляют натриевую соль монохлоруксусной кислоты из расчета 1 моль соли на 1 моль загруженного NaOH или N&2C03. Избыток этиленгликоля отгоняют в вакууме, полученный в кубе остаток - смесь солей, промывают ацетоном, сушат в вакууме и обрабатывают соляной кислотой для получения свободной оксикис- лоты (моногликолятоксиуксусной), которую затем выделяют. Все операции по выделео

.

нию солей и получению оксикислоты проводят по известному способу.

Циклизацию оксикислоты в п-диокса- нон проводят в присутствии 0,1-0,2 мол.% (0,07-0,14 мас.%) в расчете на загруженную шслоту карбоната магния, который предварительно прогревают в вакууме при 100°С в течение 1-2 ч, .При отсутствии предварительной обработки или использовании МдСОз в количестве, меньшем 0,1 мас.% (0,07 мас.%) содержание целевого продукта в мономере-сырце снижается до 50-70%, а содержание в реакционной смеси более 0,2 мол.% (0,14 мас.%) понижает выход мономера-сырца до 40-45%.

Циклизацию оксикислоты в п-диокса- нон проводят при атмосферном давлении и t 300°С. n-Диоксанон отгоняют при 210- 214°С и анализируют методом ГЖХ. В расчете на загруженный NaOH или Na2COs выход составляет 70-75%. Мономер-сырец содержит 90-92% целевого продукта и 8-- 10% оксикислоты,

Очистку n-диоксанона по предлагаемому способу проводят в две стадии.

На первой стадии полученный из синтеза n-диоксанон-сырец с содержанием оксикислоты 8-10 мас.% перегоняют в присутствии МдСОз, предварительно прогретого в закууме до 100°С в течение 1-2 ч, при молярном соотношении МдСОз: окси- кислота, равном (1-0,05); 1, атмосферном давлении и температуре 280-300°С.По данным ГЖХ в мономере содержится 1,5-2% оксикислоты.

На второй стадии мономер после первой стадии с содержанием оксикислоты 1,5- 2% обрабатывают гидридом кальция в молярном соотношении СаН2:оксикислота, равном (0,5-1):1, выдерживают в вакууме в течение нескольких часов (предпочтительно 1,5-2 ч) при 100°С и перегоняют в вакууме при 70-130°С, По данным ГЖХ содержание кислоты 0,01.

Гидрид кальция добавляют в виде гранул размером около 10 х 10 мм или порошка.

Использование СаНа в молярном соотношении, меньшем 0,5:1, неэффективно, а более 1:1 вызывает полимеризацию п-диок- санона и снижает выход целевого продукта, Выход мономера из расчета на мономер-сырец 80-90%.

Пример1.В реактор с мешалкой загружают 2000 мл (35,4 моль) этиленглико- ля, добавляют постепенно, отдельными порциями 244 г (8,1 моль) гранулированного едкого натра и проводят взаимодействие при интенсивном перемешивании при 100°С до полного растворения загруженной щелочи. К полученному раствору добавляют

эквимольное количество натриевой соли мо- нохлоруксусной кислоты 711 г (6,1 моль). Для выделения смеси солей (натриевой соли оксиэтооксиуксусной кислоты и хлорида натрия), полученных по описанной реакции, этиленгликоль отгоняют в вакууме (остаточное давление 10-20 мм рт.ст., t 8Q-150°C), Осадок - смесь солей - отмывают от этилен- гликоль ацетоном и сушат в вакууме или на

воздухе при нагревании. Высушенную смесь солей обрабатывают 186 мл 34%-ного раствора соляной кислоты (5,8 моль), экви- молярным к загруженной сопи оксикислоты. Жидкую оксикислоту, содержащую в виде

взвеси хлорид натрия, обрабатывают этиловым спиртом и отделяют осадок Nad фильтрованием. Выход оксикислоты рассчитывают по выходу хлорида натрия, предварительно высушенного при нагревании или в вакууме. Смесь оксикислоты и спирта, содержащую 696 г оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с мешалкой, добавляют 0,98 г карбоната магния (0,2 мол.%), предварительно прогретого в

вакууме при 100°С в течение 1 ч. Смесь нагревают до 120°С, отгоняют этанол, который используют повторно, температуру повышают до 280°С и отгоняют при 210-214°С n-диоксанон в виде сиропообразной бесцветной жидкости. Получено п-диоксанона- сырца514,4г. Поданным ГЖХ(полисорб)он содержит 92% целевого продукта или 473,3 г (4,6 моль) n-диоксанонэ, что составляет выход по загруженной NaOH 75%.

П р и м е р 2. Проводят аналогично примеру 1, но в реактор ц мешалкой к 2000 мл (2216 г; 35,4 моль) этилен гликоля (ч) добавляют постепенно, отдельными порциями 133 г карбоната натрия (1,24 моль) и

проводят взаимодействие при нагревании до 120°С до полного растворения карбоната. Выход мономера-сырца 70% при содержании целевого продукта

ПримерЗ. Очистку мономера-сырца проводят в две стадии.

К 514,4 г мономера-сырца, полученного по примеру 1, содержащего 92% целевого продукта и 8% оксикислоты, добавляют

2,02 г (0,07:1 моль/моль) карбоната магния и перегоняют при атмосферном давлении при 300°С. Получают 473,2 г мономера-сырца. Выход 92%.

По данным ГЖХ полученный мономер

содержит 98,7% целевого продукта и 1,3 оксикислоты.

К 473,2 г мономера, содержащего 98,7% целевого продукта и 1,3% оксикислоты (0,051 моль), добавляют 1,51 г гидрида кальция из расчета СаН2:оксикислота 0,7:1

(моль) и перегоняют в вакууме {10-20 мм рт.ст.)при80-120°С.

Получают 454,3 г n-диоксанона, содержащего по данным ГЖХ 0,01% примеси (оксикислоты) или 99,99% целевого продукта. Выход 96%.

После синтеза по примеру 1 и очистки по примеру 3 из 244 г (6,1 моль) гранулированного едкого натра получают 454,3 г п-ди- оксанона, содержащего 99,99% целевого продукта (454,25 г; 4,45 моль).

Общий выход n-диоксанона в расчете на загруженный NaOH (6,1 моль) составляет 73%,

При синтезе мономера-сырца по примеру 2 из 1 моль NazCOa образуется 2 моль п-диоксанона.

По примеру 2 из 133 г карбоната натрия (1,25 моль) получают 178,5 г мономера-сырца, Выход 70% при содержании целевого продукта 88%,

Полученный мономер-сырец очищают по примеру 3, после первой стадии получая 164 г мочомера-сырца. Выход 92% пр содержании целевого продукта 98,7%, После второй стадии получают 157,4 г п-диоксанона, содержащего 99,99% целевого продукта (1,54 моль). Выход 96%.

Общий выход n-диаксанона после синтеза и очистки по примерам 2-3 по загруженному карбонату натрия составляет 61,7%.

П р и м е р 4 (контрольный). Для получения чистого n-диоксанона по известному способу в реактор с мешалкой к 3350 мл этиленгликоля при перемешивании добавляют постепенно отдельными малыми порциями 167 г (7,26 моль) металлического натрия и проводят взаимодействие с образованием моногликолята натрия, Краствору добавляют затем 343,6 г (3,63 моль) моно- хлоруксусной кислоты, а избыток этиленгликоля отгоняют в вакууме, Кубовый остаток - смесь солей - хлорида натрия и натриевой соли оксиэтоксиуксусной кислоты - промывают ацетоном и сушат в вакууме. Получают 600 г смеси солей, в том числе (по расчету) 426 г натриевой соли оксикислоты (3 моль),

Смесь солей обрабатывают 265 мл 34%- ного раствора соляной кислоты, отделяют жидкую оксикислоту от хлорида натрия путем промывки смеси этиловым спиртом и последующего отделения осадка хлорида натрия от кислоты путем фильтрования. Фильтрат загружают в реактор, добавляют МдСОз (используют без дополнительной обработки), медленно нагревают до 200°С, отгоняют спирт и воду, продолжают нагрев до 280°С и отгоняют при 210-214°С п-диокса- нон. Получают 250,38 г п-диоксанона-сырца, Выход в расчете на загруженную моно- хлоруксусную кислоту 65%. Содержание целевого продукта поданным ГЖХ 72%.

Очистку n-диоксанона-сырца проводят 5 путем многократных перегородок, а также перегонок в сочетании с кристаллизацией n-диоксанона-сырца при медленном понижении температуры до 5-10°С. После каждой операции мономер анализируют с

0 помощью метода ГЖХ,

Содержание целевого продукта в мономере-сырце после 6-7 перегонок и двух перекристаллизации составляет 99,2% при содержании оксикислоты (единственной

5 примеси) 0,8%. Получают 72,6 г мономера, т.е. выход не превышает 29%.

Увеличение числа перегонок не приводит к уменьшению содержания кислоты при снижении выхода мономера до 10-15%.

0 По примеру 4 из 167 г (7,26 моль) металлического натрия получают 250,38 г мономера-сырца, содержащего 72% целевого продукта. После очистки получают 72,6 г мономера, содержащего 99,2% целевого про5 дукта (0,70 моль).

Общий выход n-диоксанона в расчете на загруженный натрий после синтеза и очистки 19,3%.

В предлагаемом способе используют

0 карбонат магния марки МРТУ 6-09-2668-65 (ч.д.а.) общей формулы ЗМдСОз- Мд(ОН)з х х ЗНаО.

Реактив прогревают в вакууме в течение 1-2 ч при 100°С и хранят в инертной атмос5 фере, при этом его свойства не изменяются в течение неограниченного времени. Полученный таким способом карбонат магния может быть использован для многих синтезов, двукратный прогрев для одного синтеза

0 и очистки не требуется.

Используемая в предлагаемом способе натриевая соль монохлоруксусной кислоты является промышленным продуктом и соответствует МРТУ 6-09-6684-70 (ч).

5

П р и м е р 5. Проводят по примеру 1, но смесь оксикислоты и спирта, содержащую 696 г оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с мешалкой и циклизуют оксикисло0 ту в присутствии 0,72 г (0,15 мол.%) карбоната магния, предварительно прогретого в вакууме в течение 1 ч при 120°С.

Получают 511 г n-диоксанона-сырца, по данным ГЖХ он содержит 92,8% целевого

5 продукта или 474,3 г (4,65 моль) п-диоксанона.

Выход мономера-сырца на загруженную оксикислоту 73,4%.

Выход n-диоксанона на загруженный NaOH 76,2%.

П р и м е р 6, Проводят по примеру 1, но смесь оксикислоты и спирта, содержащую 996 г оксикислоты (5,8 моль), загружают в реактор с вешалкой и циклизуют оксикисло- ту в присутствии 0,48 г(0,1 мол.%) карбоната магния, предварительно прогретого в вакууме при 120°С в течение 2 ч. Получают 519 г ri-дмоксанона-сырца. По данным ГЖХ он содержит 85% целевого продукта или 441 г(4,3 Моль) п-диоксанона.

Выход мономера-сырца на загруженную оксикислоту 74,5%.

Выход n-диоксанона на загруженный NaOH71%.

Пример. Очистку мономера-сырца проводят в две стадии по примеру 3. Но Цервой стадии к 514,4 г мономера-сырца, Содержащему 92% целевого продукта и 8% {{жсикислоты (0,343 моль), добавляют 28,9 г (0,343 моль) МдСОз (МдСОз: примесь 1,1 моль),

Получают 257 г мономера-сырца, выход $0%. По данным ГЖХ мономер содержит 98,3% целевого продукта и 1,7% оксикислоты.

П р и м е р 8. Очистку мономера проводили в зве стадии по примеру 3. На первой Стадии к 514,4 г мономера-сырца, полученного по примеру 1, добавляют 1,4 г МдСОз (0,017 моль). Получают 470,7 г мономера- сырца, выход 91,5%.

По данным ГЖХ полученный мономер содержит 98,5% целевого продукта и 1,5% оксикислоты,

П р и м е р 9. Очистку мономера проводят в две стадии по примеру 3. На второй стадии к 473,2 г мономера, полученному после первой очистки по примеру 3 и содержащему 98,7% целевого продукта и 1,3% рксикислоты (0,05 моль), добавляют 2,1 г Гидрида кальция из расчета СаН2:оксикис- пота 1:1 (моль). Получают 421 г п-дйокса- нона, содержащего по данным ГЖХ 0,01 % примеси или 99,99% целевого продукта. Выход 89%.

ПримерЮ. Очистку мономера проводят в две стадии по примеру 3. На второй стадии к 473,2 г мономера, полученному после первой стадии очистки по примеру 3 и содержащему 98,7% целевого продукта и 1,3% оксикислоты (0,05 моль), добавляют

1,09 т гидрида кальция из расчета СаН2:ок- сикислота 0,5:1 (моль).

Получают 435,3 г n-диоксанона, содержащего поданным ГЖХ 0,06% примеси или

99,94% целевого продукта. Выход 92%

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и высокой чистотой.

При этом, нити на основе полученного

предлагаемым способом диоксанона, отличаются повышенной прочностью и стойкостью к биодеструкции, Кроме того, предлагаемый способ позволяет сократить число стадий.

Формула изобретения Способ получения n-диоксанона путем взаимодействия зтиленгликоля с натрийсо- держащим соединением, последующей обработки полученного моногликолята натрия производным монохлоруксусной кислоты с получением натриевой соли моногликоля- туксусной кислоты и обработки последней согяной кислотой, циклизации полученной

моногликолятоксиуксусной кислоты в присутствии карбоната магния при повышенной температуре с выделением целевого продукта перегонкой при 210-214°С и последующей его очисткой, отличающийс я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, а также упрощения процесса, в качестве натрийсодержащего соединения используют его гидроксид или карбонат и взаимодействие ведут при 100110°С, в качестве производного монохлоруксусной кислоты используют ее натриевую соль, которую используют в эк- вимопярном соотношении, а циклизацию проводят в течение 1-2 ч с использованием

0,1-0,2 мол.% предварительно прогретого в вакууме при 100-120°С карбоната магния, при этом очистку полученного п-диоксанона ведут в две стадии: сначала перегонкой в присутствии предварительно прогретого в

вакууме при 100-120°С в течение 1-2 ч карбоната магния, взятого в молярном соотношении МдСОз:примесь, равном (1,0-0,05): 1, а затем обработкой полученного продукта гидридом кальция при молярном соотношении СаН.:примесь, равном (0,5-1):1, с последующей перегонкой продукта в вакууме.

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения n-диоксанона-мономера для синтеза био- деструктируемых нитей повышенной эластичности, применяемых в общей и микрохирургии. Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта при упрощении процесса, Последний ведут реакцией этиленгликоля с NaOH или NaaCOs при 100-110°С с последующей обработкой Na-солью монохлоруксусной кислоты, взятой в эквимолярном соотношении с полученным моногликолятом натрия, циклизацией в присутствии МдСОз, взятого в количестве 0,1-0.2 мас,% и предварительно нагретого в вакууме при 100-120°С. Затем проводят перегонку продукта при 210- 214°С с выделением целевого продукта, ко- торци очищают в две стадии; а) перегонкой с предварительно нагретым в вакууме при 100-120°С в течение 1-2 ч МдСОз, взятым о молярном соотношении с примесью (1- 0,05) 1, б) обработкой полученного продукта гидридом кальция, взятым в молярном соотношении с примесью (0,4-1):1, с дальнейшей перегонкой в вакууме. Эти условия повышают выход сырца до 75% и чистоту целевого продукта до 99,99% после очистки (общий выход в расчете на NaOH до 73%), против выхода сырца в известном случае