3-ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-БОРА-2,8,9-ТРИОКСА-5-АЗАТРИЦИКЛО [3,3,3,0]-УНДЕКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА ИНГИБИТОРА АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Советский патент 1998 года по МПК C07F5/04 A61K31/69 

Изобретение относится к новым внутрикомплексным гетероциклическим соединениям, а именно к 3-(n-толилоксиметил)- (1а) и 3-(n-нитрофеноксиметил)-1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^1,5]ундекану (1б) общей формулы I

где R - CH₃ (a); R - NO₂ (б),
проявляющим свойства ингибитора агрегации тромбоцитов.

Указанное свойство позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний и тромбоэмболических осложнений, в основе которых лежит повышенная агрегантная активность тромбоцитов.

Ближайшим структурным аналогом соединений формулы I является 1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^1,5]ундекан формулы II

Как показали проведенные исследования, вещество формулы II не проявляет антиагрегантной активности в отношении тромбоцитов, поэтому антиагрегантное действие заявляемых соединений сравнивали с таковым для базового объекта - применяемого в клинической практике препарата гидрохлорида папаверина.

Цель изобретения - изыскание новых, более эффективных по сравнению с известными ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Пример 1. К 2,67 г бис-β-гидроксиэтил)-[β′-гидрокси-β′-(n-толилоксиметил)этил] амина (0,01 моль) прибавляют при перемешивании 1,04 г (0,01 моль) триметилбората. Реакционную смесь выдерживают 8 ч при комнатной температуре, после чего закристаллизовавшийся продукт перекристаллизовывают из этанола. Полученный 3-(n-толилоксиметил)-1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^1,5]ундекан (1а) - бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в неполярных органических растворителях, растворимое в ацетоне, этаноле, ДМСО, ДМФА, воде, т. пл. 172 - 173^oС, выход 2,68 г (98,54%). Состав подтвержден данными элементного анализа.

Найдено, %: С 60,59; Н 7,38; N 50,61; В 4,08.

C₁₄H₂₀BNO₄
Вычислено, %: С 60,65; Н 7,22; N 50,54; В 3,96.

Строение подтверждено спектром ПМР (в растворе ДМСО-d₆, δ), м.д.: 2,34 (синглет, 3Н-CH₃); 2,87-3,87 (мультиплет, 10Н - протоны трициклического скелета); 4,21 (мультиплет, 3Н-O-CH-CH₂-O); 6,96 (дублет, 2Н-β- - протоны ароматического кольца); 7,19 (дублет, 2Н-α-протоны ароматического кольца.

Аналогично при взаимодействии 3,00 г (0,01 моль) бис-(β-гидроксиэтил)-[β′-гидрокси-β′-(n-нитрофенилоксиметил)этил] амина и 1,04 г (0,01 моль) триметилбората получен 3-(n-нитрофеноксиметил)-1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^1,5] ундекан (1б) - бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в неполярных органических растворителях, растворимое в спирте, ацетоне, ДМФА, ДМСО, воде, т.пл. 243 - 245^oС, выход 2,81 г (91,80%).

Найдено, %: С 56,43; Н 6,24; N 10,22; В 4,06.

C₁₃H₁₇BN₂O₆
Вычислено, %: С 56,24; Н 6,17; N 10,07; В 3,98.

Строение вещества подтверждено спектром ПМР (в растворе ДМСО-d₆, δ), м. д. : 2,58 - 3,94 (мультиплет, 10Н - протоны трициклического скелета); 4,25 (мультиплет, 3H-O-CH-CH₂-O); 7,22 (дублет, 2Н-α- - протоны ароматического кольца); 8,27 (дублет, 2Н-β- - протоны ароматического кольца).

Оба соединения устойчивы к гидролизу и при хранении в закрытой склянке.

Пример 2. Соединения 1а и 1б были испытаны на острую токсичность и антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Острую токсичность определяли на нелинейных мышах массой 16 - 25 г. Исследуемые соединения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе из расчета 0,1 мл на 10 г массы. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Результаты испытаний острой токсичности обрабатывали по методу Литчфильда и Уилкоксона с вычислением ЛД₅₀ при P = 0,05. Результаты испытаний острой токсичности приведены в таблице.

Антиагрегантную активность исследовали фотометрическим методом Борна по отношению к тромбоцитам плазмы собак и оценивали в процентах падения оптической плотности. Агрегацию тромбоцитов вызывали АДФ в дозе 0,05 мг/мл. В качестве эталона сравнения использовали известный лекарственный препарат - гидрохлорид папаверина. Заявляемые соединения и этанол сравнения испытывали в дозах, которые в пересчете на массу животных составляют 1/10 ЛД₅₀, т.е. являются эквитоксическими. Результаты изучения антиагрегантной активности заявляемых соединений представлены в таблице.

Исследования острой токсичности показали, что ЛД₅₀ заявляемых соединений составляет: 1а 300 (240 - 375); 1б 175 (140 - 219) мг/кг, а эталона сравнения 27,0 (23,5 - 31,0) мг/кг, т.е. заявляемые соединения менее токсичны, чем эталон сравнения, в 11,1 (1а) и 6,5 (1б) раза.

При изучении антиагрегантной активности установлено (см. таблицу), что под влиянием заявляемых соединений агрегация снизилась на 34,6% (1а) и 36,4% (1б), а под влиянием эталона сравнения на 28,5%.

Таким образом, заявляемые соединения по сравнению с эталоном сравнения являются менее токсичными и превосходят его по антиагрегантной активности, следовательно, заявляемые соединения могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний и тромбоэмболических осложнений, в основе которых лежит повышенная агрегантная активность тромбоцитов.

Таким образом, эффективность заявляемых соединений по сравнению с аналогом по структуре - веществом II - состоит в наличии у них антиагрегантного действия в отношении тромбоцитов по сравнению с базовым объектом - применяемым в клинической практике препаратом гидрохлоридом папаверина, - в меньшей токсичности и более высокой антиагрегантной активности, а также в простоте, эффективности и технологичности синтеза, устойчивости при хранении.

Изобретение относится к элементоорганической химии, в частности к 3-замещенным 1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^0,5]ундеканам формулы

где R - CH₃ (a); R - NO₂ (б),
проявляющим свойства ингибитора агрегации тромбоцитов. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией эфира борной кислоты с замещенными триэтаноламинами при смешивании реагентов в эквимолярных количествах. Выход, %; т.пл., ^oС; брутто - ф-ла для соединения 1а: 98,54; 172 - 173; C₁₄H₂₀BNO₄, для соединения 1б: 91,80; 243 - 245; C₁₃H₁₇BN₂O₆. 1 табл.

3-Замещенные 1-бора-2,8,9-триокса-5-азатрицикло[3,3,3,0^1,5]ундеканы общей формулы

проявляющие свойства ингибитора агрегации тромбоцитов.