3-(2'-НАФТОИЛМЕТИЛЕН)-ПИПЕРАЗИНОН-2 И 1-N-ФЕНИЛ-3-ФЕНАЦИЛИДЕНПИПЕРАЗИНОН-2, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1996 года по МПК C07D241/08 A61K31/495 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям 2-пиперазинона, а именно к 3-(2¹-нафтоилметилен)-пиперазин-2-ону (I) и 1-N-фенацилиденпиперазин-2-ону (II) формулы:

I R 2-нафтил; R^I=H;
II R C₆H₅; R^I C₆H₅.

обладающих противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использования их в медицине в качестве противовоспалительных средств.

Ближайшим аналогом по структуре с противовоспалительной активностью является 3-(4^I-метилфенацилиден)-пиперазином-2 формулы:

которое взято за прототип [1,2]
Задача изобретения поиск в ряду 2-пиперазинонов соединений с выраженной противовоспалительной активностью, обладающих низкой токсичностью.

Это достигается синтезом 3-(2_I-нафтоилметилен)- и 1-N-фенил-3-фенацилиденпиперазин-2-ионов, содержащих 3-замещенный и 1,3-замещенный 2-пиперазиноновый цикл, обладающих противовоспалительным действием.

Заявляемые соединения получают взаимодействием ацилпировиноградных кислот с этилендиамином и N-фенилэтилендиамином соответственно при нагревании в среде этанола в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и последующим выделением целевых продуктов известными методами.

Схема реакции:

где I R 2-нафтил; R¹ H;
II R C₆H₅; R_I C₆H₅.

Пример 1. 3-(2^I-нафтоилметилен)-пиперазинон-2.

Растворы 2,42 г (0,01 моль) 2-нафтоилпировиноградной кислоты в 20 мл этанола и 0,60 г (0,01 моль) этилендиамина в 5 мл этанола сливают, добавляют 5 мл уксусной кислоты, нагревают в течение 1,5 ч, после чего растворитель испаряют. Сухой остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 2,08 г (78,4%), т.пл. 241 242^oC.

Найдено, C 72,32; Н 5,17; N 10,56; С₁₆H₁₄N₂O₂.

Вычислено, C 72,17; Н 5,29; N 10,52.

ИК спектр (VR-20) вазелиновое масло, см^-1: 3200, 3112 (аминогруппы); 1692 (амидный карбонил); 1608 (γ-карбонил).

ПМР cпектр (РЯ-2310, DMCO, ГMДС, м.д.): 3,53 (неразреш. м. 4Н, СН₂- CH₂); 6,91 (с. 1Н, СН); 8,08 (м. 7Н0 С₁₀H₇); 8,77 (с. 1Н, NH); 11,05 (с. 1Н, NH).

Cоединение II получают аналогично.

Выход 1,98 г (68%), т.пл. 140 -141^oC.

Найдено, C 73,80; Н 5,39; N 9,72; С₁₈H₁₆N₂O₂.

Вычислено, C 73,95; Н 5,52; N 9,58.

ИК-спектр (UR-20) вазелиновое масло, cм_-1: 3376 (аминогруппа); 1692 (амидный карбонил); 1616 (g-карбонил).

ПМР-спектр (РЯ-2310, ДMCО, ГMДС, м.д.): 3,88 (неразреш. м. 4Н, СН₂ CH₂); 6,77 (с. 1Н, СН); 7,67 (м. 10Н, 2С₆H₅); 11,12 (с. 1Н, NH).

Заявляемые соединения представляют собой желтые кристаллические вещества, легко растворимые в ДMCO и ДМФА, растворимые в горячем этаноле, бензоле, мало растворимые в воде.

Полученные соединения были исследованы на наличие противовоспалительной активности на белых крысах на модели каррагенинового воспаления при оральном введении исследуемых соединений в дозе 50 мг/кг, ортофена в дозе 10 мг/кг [3]
О противовоспалительной активности судили по степени ингибирования воспалительной реакции в Статистическая обработка ЕД₅₀ и ЛД₅₀ проводилась по методу Литчфилда и Уилкоксона [4]
Результаты исследований противовоспалительной активности представлены в таблице.

Из данных таблицы видно, что заявляемые соединения обладают противовоспалительным действием, по токсичности в несколько раз менее токсичны, чем применяемый в медицине препарат ортофен [5]
Острая токсичность заявляемых соединений определялась при оральном введении соединений белым мышам. В 2% крахмальной слизи по Г.Н. Першину [6] ЛД₅₀ заявляемых соединений составляет более 1000 мг/кг.

Таким образом, 3-(2^I-нафтоилметилен)-пиперазинон-2- и 1-N-фенил-3-фенацилиденпиперазинон-2, как показали экспериментальные исследования, обладают выраженным противовоспалительным действием. Токсичность соединений более 1000 мг/кг, у аналога более 1000 мг/кг и у ортофена 380 мг/кг.

3-(2¹-Нафтоилметилен)-пиперазинон-2 (1) и 1-N-фенил-3-пиперазинон-2 (II) формулы

где I R = 2-нафтил; R¹ = Н;
II R = C₆H₅; R¹ = С₆H₅.

могут быть использованы в медицине в качестве противовоспалительного средства. Их получают взаимодействием ацилпировиноградных кислот с этилендиамином и N-фенилэтилендиамином соответственно при нагревании в среде этанола в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты по схеме

где I R = 2-нафтил; R¹ = H;
II R = C₆H₅; R₁ = C₆H₅.

I. Выход 78,4%. Т_пл. 241-242^oC.

Найдено, %: C 72,32; Н 5,17; N 10,56%; C₁₆H₁₄N₂O₂.

Вычислено,%: C 72,17; H 5,29; N 10,52.

II. Выход 68%. Т_пл. 140<196>141^oC.

Найдено, %: C 73,80; Н 5,39; N 9,72; C₁₈H₁₆N₂O₂.

Вычислено, %: C 73,95; Н 5,52; N 9,58.

Полученные соединения обладают противовоспалительной активностью 45% (I) и 51% (II). Токсичность ЛД₅₀ составляет более 1000 мг/кг.1 табл.

3-(2¹-Нафтоилметилен)-пиперазинон-2 (I) и 1-N-фенил-3-фенацилиденпиперазинон-2 (II) формулы

где I R=2-нафтил, R'=H;
II R=C₆H₅; R'=C₆H₅,
проявляющие противовоспалительную активность.