Способ получения производных карбоновых кислот Советский патент 1992 года по МПК C07C69/708 C07C311/03 C07C311/06 C07C323/56 C07C255/32 C07C309/29 C07C233/51 

(или X - цианогруппа или DNH2, где D СО, простая связь;

R2 - водород, Ci - С4-алкил, группа Ri А, где RI и А имеют указанные значения, или RI - Ci - Сд-ациламиногруппа при условии, что X означает цианогруппу.

Указанные соединения обладают противодиабетической активностью.

Целью изобретения явпяегся разработка способа получения новых производных карбоновых кислот, которые обладают более высокой противодиабетической активностью.

П ри м е р 1.7-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил-гептановая кислота.

а). К раствору 40 ммоль этилата натрия в 5S мл абсолютного этилового спирта прибавляют при перемешивании и температуре 50°С 9,69 г(40 ммоль) этилового эфира 14-метилфенил)-сульфонил1-уксусной кислоты. Образовывается суспензия, которую при нагревании до температуры ее кипения смешивают по каплям с 10,46 г (40 ммоль) бромистого 5-(4-хлорфенил)-пентила. При этом осадок постепенно переходит в раствор. Реакционную смесь перемешивают при температуре ее кипения, причем постепенно в осадок вновь выделяется кристаллическое вещество. Через 5 ч реакционную смесь упаривают, остаток смешивают с охлажденной льдом водой, после чего смесь несколько раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Объединенные органические растворы сушат над сернокислым ндтрием, упаривают, после чего остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси хлороформа и

толуола (2:1).

Выход 15,7 г (93% от теоретического) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)2-{4-метилфенил)-сульфонил}-гептановой кислоты в вмде бесцветного маслообразного вещества.

в). Смесь, состоящую из 4,2 г (9,9 ммоль) указанного этилового эфира, 20 мл 1 н.раствора гидроокси калия и 125 мл метилового спирта, выдерживают в течение 2 ч при , а затем прибавляют к ней 20 мл 1 н.раствора СОЛЯНОЙ кислоты. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме метило аЫй спирт, после чего водный остаток несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, Обьединенные орган ические экстракты сушат над сернокислым натрием и упаривают.

Выход 3,05 (78% от теоретического) 7 4хлорфенил)-2-{(4-метилфенил)-сульфонил}гептаноаой кислоты в виде бесцветного масяообразующего вещества.

Натриевую соль получают в результате взаимодействия со стехиометрическим количеством водного раствора кислого углекислого натрия и упаривания полученного раствора.

Т.пл. 90 - 100°С (аморфн.).

По аналогии с пунктами айв получают

из этилового эфира 4-метилфенил)-сульфонил -уксусной кислоты следующие соедине0 ния: с бромистым ЗК4-хлорфенил)-пропилон

а- 1 этиловый эфир5Н 4-хлорфенил)-2 4метилфенил)-сульфонил -пентановой кислоты в виде маслообразного вещества, выход 87% от теоретического;

5 в - 1натриевую соль 5-(4-хлорфенил)-2(4-метилфенил)-сульфонил -пента новой кислоты, Т.пл. 130°С (разл), выход 63% от теоретического; (с 4-хлорциннамилхлоридом)

0 а - 2)этиловый эфир 5-4(4-хлорфенил)-2(4-метилфенил)-сульфонил -4-пентеновой кислоты, Т.пл. 87 - 88°С, выход 46% от теоретического;

в - 2)5-(4-хлорфенил)-2-{метилфе1(ил)5 сульфонил -4-пентеновой кислоты, т.пл. 162 - 164°С, выход 82% от теоретического; с 4-(4-хлорфенокси)бутилбромидом

а - 3)этиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)2-(4-метилфенил)-сульфонил -гексаНовой 0 кислоты в виде маслообразующего вещества с выходом 67% от теоретического

в - 3)натриевую соль 6-(4-хлорфенокси)2- 4-метилфенил)-сульфонил -гексановой

кислоты, т.пл. 168 - 171°С, выход 82% от

5 теоретического; с 6-(4-хлорфенил)-гексилбромидом

а - 4) этиловый эфир 8-(4-хлорфенил)-2i (4-метилфенил)-сульфонил -октановой кислоты в виде бесцветного маслообразного 0 вещества с выходом 76% от теоретического;

в - 4) 8-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфеиил)сульфонил -октановую кислоту в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 70% от теоретического; с 5-фенил5 пентилбромидом

а - 5) этиловый эфир 5-фенил-2-{(4-метилфенил)-сульфонил}-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 75% от теоретического 0 в-5)5-фенил-2-(4-метилфенил)-сульфонил}-гептановую кислоту в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 63 % от теоретического.

П РИМ е р 2. Этиловый эфир 7-(4-хлор5 фенил)2- 4-метилфенил)-сульфонилок си -гептановой кислоты.

а). Раствор 11,25 г (44 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты в 175 мл этилового спирта быстро смешивают при 50°С и перемешивании с раствором 1.84 г

(48,6 ммоль) боргидрида натрия в 175 мл этилового спирта, Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем упаривают, после чего полученный остаток растворяют в воде. После подкисления водную фазу экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сушат и упаривают. Образовавшееся в виде остатка маслообразное вещество растворяют в водном растворе кислого углекислого натрия, раствор осветляют углем, а образовавшееся после подкисления в виде осадка маслообразное вещество растворяют в диэтиловом эфире. В результате упаривания высушенного эфирного раствора получают 7,4 г (65% от теоретического 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты с температурой плавления 78-81 С.

в). Смесь, состоящую иэ 5,2 г (20,3 ммоль) альфа-оксикарбоновой кислоты, 1 г Амберлита IR 120 (кислотная форма) и 50 мл абсолютного этилового спирта, при перемешивании нагревают в течение 25 ч при температуре кипения смеси. Затем ионообменную смолу отделяют фильтрованием с применением вакуума, после чего фильтрат упаривают.

Выход 5,7 г (количественный) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-оксигептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

с). Раствор 10,0 г(35,1 ммоль) указанного этилового эфира в 70 мл сухого пиридина при перемешивании и температуре{)С смешивают порциями в течение 40 мин с 13,4 г (70,2 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида. Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в холодном состоянии в течение ночи, затем выливают ее на лед, после чего водную фазу несколько раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные этилацетатные экстракты три раза промывают 1 н. соляной кислотой, сушат и упаривают. Выход 13,0 г (84% от теоретического) этилового эфира 7 4-хлорфенил)г2-(4-метилфенил)-сульфо нилокси -гёптановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

По аналогии с описанным в пункте с из этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(окси)гептановой кислоты получают следующие продукты:

с-1) с метансульфонилхлоридом этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-(метилсульфонилокси)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 80% от теоретического

с - 2) с бензолсульфонилхлоридом

этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонилокси)-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 62% от теоретического;

с - 3) с 4-хлорбензольсульфонилхлоридом

этиловый эфир 7-{4-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-сульфонилокси}-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 67% от теоретического.

Примерз. Этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-метил-2-{(4-метилфенил)-сульфон илокси -гептановой кислоты.

а). К раствору 8,3 г (29,3 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-оксогептановой кислоты в 60 мл абсолютного диэтилового эфира при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по каплям свежеприготовленный раствор йодистого метилмагния

0 в диэтиловом эфире. Затем баню со льдом убирают, после чего смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь смешивают с раство5 ром хлористого натрия, органическую фазу . отделяют, сушат и упаривают. Выход 7.05 г (80% от теоретического этилового эфира 7(4-хлорфенил)-окси-2-метилгептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного

0 вещества.

в. К раствору 7,05 (23,6 ммоль)указанного этилового эфира 2-оксикарбоновой кислоты в 100 мл сухого пиридина при перемешивании и температуре 0°С прибавляют порциями 9,42 г (47,2 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида, после чего реакционную смесь выдерживают в течение ночи на холоду. Затем реакционную смесь выливают на лед, производят экстрагирование этиловым

0 эфиром уксусной кислоты, а затем объединенные экстракты три раза промывают 1 н.раствором соляной кислоты. Непосредственно после этого органический раствор сушат и упаривают. Полученный остаток

5 хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси толуола и хлороформа (1:1). Выход . 6,0 г (54% от теоретического) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-метил-2-1(4-метилфе0 нил)-сульфонилокси -гептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного веще- , ства.

П р и м е р 4. 7-(4-Хлорфенил)(4-метилфенил)-сульфонил -амино)-гептановая

5 кислота.

а. Раствор 2,46 г (107 ммоль) натрия в 100 мл абсолютного этилового спирта смешивают с 17,6 г (103 ммоль) этилового эфира ацетамидоциануксусной кислоты и 25,5 г (97,5 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-пентилброми7170815да, после чего реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение б ч при температуре кипения смеси. Непосредстбенно после этого от реакционной смеси отгоняют этиловый спирт, остатрк растворя-5 ют 8 воде, а затем прибавлением небольшого количестве разбавленной соляной кислоты значение рН раствора доводят до 5. После этого производят экстрагирование зтилоеым эфиром уксусной кислоты, объе-10 дииенные экстракты сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток растворяют в небольшом количестведйэтилового эфира, а затем на ходу вызывают кристаллизацию продукта. Выход15 16,0 г (47% от теоретического) этилового эфира 2-ацетамидо-7-(4-хлорфенил)-2-циа йогептановой кислоты. Т.пл. 73 - . в.О1есь,состоящуюиз16,Ог(45,6ммоль) указанного этилового эфира, 16 г едкого на-20 тра (4160 Мл вода, при перемешивании нагревают в течение 22 ч при температуре кипения смеси. 3ai%M прибавлением 6 Н.СОляной кислоты рН реакционной смеси доводят до 6, ftocne чего выдел йвшееся в осадок25 кристаллическое вещество отфильтровывают на холоду с применением вакуума. Выход 11,3 г (97% от теоретического) 7-(4-хлорфенил)-2-аминогептановой кисло ты, температура плавления которой состав-30 ляет218-220°С, c.Смесь, состоящую из 11,9 г (46,5 ммоль) указанной аминокислоты и 120 мл абсолютного этилового спирта, при охлаждений льдом насыщают хлористым водородом, по-35 еле чего реакционную выдерживают В течение ночи при комнатной температуре. Зaтeм реакционную смейь осветляют углем и раствор упаривают. Остаток обрабатывают диэтиловым 40 эфиром и образовавшееся кристаллическое вещество отфильтровывают на холоду с применежй вамсуума. Выход: 8,6 г (58% от теоретического) гидаохлорида этилового эфира 7-(4-хлорфенил)2-аминогептановой 45 юлспбгы, температура плавления которого состаеляет 101 - . d,в раствор 4,35 г (13,6 ммоль) указанного эфира аминокислоты в 45 мл сухого пиридина ри перемешивании и температу 50 ре 0°С вводят порциями 2,85 г (14,9 ммОль) хлорангидрида 4толуолсульфокислоты. Затем реакционную смесь дополнительно перемешивают 8 течение 3 ч при охлаждении льдом, Непосредственно после этого реак- 55 ционную смесь выливают на лед и подкисляют концентрированной соляной кислотой.Вода«ую фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, после чего эфирный экстракт дважды промывают 0,5 н.соляной 68 кислотой. Затем раствор сушат, обесцвечивают углем и упаривают. Полученный остаток посредством растирания под лигроином доводят до кристаллизации. Выход 3,6 г (60% от теоретического) этилового эфира 7(4Хлорфенил}-2-{(метилфенил)-сульфонила мино}-гептановой кислоты, температура плавления которого составляет 56 - . е. Смесь, состоящую из 4,0 г (9,1 ммоль) указанного сульфированного аминоэфира, 23 мл 1н,раствора гидроокиси калия и 55 мл этилового спирта, перемешивают в течение 6 ч при 40°С. Затем реакционный раствор осветляют углем, подкисляют прибавлением 23 мл 1 н.раствора соляной кислоты, разбавляют водой, после выделившееся в осадок маслообразное вещество растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты. Раствор продукта в этиловом эфире уксусной кислоты сушат и упаривают. Остаток растиранием под лигроином доводят до кристаллиэации. Выход: 2,6 г (70% от теоретического) 7-(4-хлорфенил)-2-{(4-метилфенил)-сульфониламйно гептановой кислоты, температура плавления которой составляет 88 - 90-G. По аналогии с описанным в пунктах d и е из гидрохлорида этилового эфира 7Н 4хлорфенил)-2-аминогвптановой кислоты и метансулъфонилхлорида получают следующие продукты: d - 1) этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)2С(метилсульфонил}амт о}-гептановой кислоты, температура плавления которого составляет 60 - , с выходом 68% от теоретического; е - 1) 7(4-xлopфeнйл)-2((мeтилcyльфoнил)-амино}-гептановую кислоту, температура плавления которой составляет 73 , с выходом 82% от теоретического, П р м м е р 5. Этиловый эфир 76-(4хлорфёнйл)-2-{(4-хлс фенил}-гёптдноврй кислоты. По методике, описанной в примере 1а, из 40МмольэтилатаНатрия, 10,51 г(40 ммоль) этилового эфире (4-хлорфенил)-сульфонилуксусной кислоты м tO,46 г (40 ммоль) 5-(4хлорфенил)-пентилбррмйда в 100 мл абсолютного этилового спирта получают 9,3 г (52% от теоретического) этилового эфира 7-{4-хлорфенил)-2(4-хлорфенйл)-сульфонйл1-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества, По аналогии получают из 5-(4-хлорфенил)пентил5ромида следующие соединения:а) с этиловым эфиром трифторметилсульфонил уксусной кислоты, этиловый эфир 5Ч(Хлорфенил)-2-(трифторметилсульфонил)-гептановой кислоты в

форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 56% от теоретического: .

в) с этиловым эфиром метилсульфонилоуксусной кислоты этиловый эфир 5-(4хлорфенил)-2-(метилсульфонил)-гептановой. кислоты, температура плавления которого составляет 60 - 62°С. с выходом 64% от теоретического;

c)с этиловым эфиром фенилсульфонилуксусной кислоты этиловый эфир 5-(4Хлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-гептано8Ой кислоты в форме бесцветного маслообраэного вещества с выходом 77% от теоретического;

d)с этиловым эфиром 2(4-метилфенил)сульфонил}-пропионовой кислоты

этиловый эфир 5-{4-хлорфенйл-2-метил2-{{4-метилфенил)-сульфонил -гептановой кислоты в форме бесцетного маслообразного вещества с выходом 74% от теоретического.

П р и м е р 6. 7-{4-Хлорфенил)-2- 4-хлорфенйл}-сульфонил -гептановая кислота,

По методике, описанной в примере 1в. из 6,9 г (15,6 ммоль) этилового эфира 7-(4хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-сульфонил гептановой кислоты (пример 5) и 34 мл 1 н.раствора гидроокиси калия в 100 мл метилового спирта получают 5,1 г (75% от теоретическогонатриевойсоли7-(4-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)-сульфонил -гептановой кислоты в форме аморфного порошкообразного вещества. , Аналогичный способом получают из:

а) этилового эфира (7-(4-хлорфенил-2(метилсульфонил}-гептановой кислоты (пример 5в) 7-(4-хлорфенйл}-2-(метилсульфонил)-гепта новую кислоту, температура плавления которой составляет 81 -84С, с выходом 85% от теоретичесского;

в) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-гептановой кислоты (пример 5с) 7-{4- хдорфенил)-2-{фенилсульфонил}-гептановую кислоту, температура плавления которойдоставляет 95 - , с выходом 71 % от теоретического;

с) этилового эфира 7-(4 хлорфенил)-2метил-2(4-метилфёнил)-сульфонил -гептановой кислоты (пример 5d) 7-(4-хлорфенил)2-метил-2Ч(4-метилфенил)-сул ьфонил геп тановую кислоту в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 62% от теоретического.

П р и м е р 7. Этиловый эфир 5-(4-хлорфекил)2 {3-{4-хлорфенил)-2-пропенил -2- (4метилфекил)-сульфонил -4-пентановой кислоты..

Раствор 40 ммоль этилата натрия в 100 мл абсолютного этилового спирта при 60°С и перемешивании смешивают с 4,35 г

(20 ммоль) этилового эфира (4-метилфемил)сульфонилуксусной кислоты. Затем реакцию проводят в течение 15 мин, после чего образовавшийся остаток cмeшивafpт с 7,48 г (40 5 ммоль) 4-хлорциннамилхлорида. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают в течение 6 ч при температуре ее кипения, упаривают, а затем по- лученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром.

0 Эфирный раствор промывают водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве алюирующего средства толуола. В результате получают 13,4 г (62% от теоретического) указанного соединения, температура плавления которого составляет 75 - 78°С.

Пример 8. 7-(4-Хлорфенил)-2(4-мети л фен и л)-сульфон ил -гептан нитрил. Смесь, состоящую из 4,5 г (17,2 ммоль) 5-(40 хлорфенил-пентилбромида, 3,36 г(17,2 ммоль) (4-метилфенил)-сульфонилацетонитрила, 2,26 г (17.2 ммоль) 1,8-диазабицикло- 5,4,0 ундец-7-ена и 30 мл бензола, перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре.

5 Затем реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле .при применении в качестве элюирующего средства смеси толуола и диоксана (10:1).

0 Выход 4,2 г (65% от теоретического), указанного соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

П р и м е р 9.77(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-гептановая кислота.

5 а). Раствор 63,4 г (0.186 моль) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-этоксикарбонилгептановой кислоты (ВМ 13.861) в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают порциями с 8,1 г (0,18 моль) гидрида натрия

0 а виде 55%-ной суспензии в минеральном масле, после реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин до завершения образования соли. Затем к реакционной смеси прибавляют 33,1 г (0,186 моль) бром5 сукцинамида и в течение 8 ч производят перемешивание при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в воду, смесь подкисляют и экстрагируют диэтиловым

0 эфиром. Объединенные экстракты промывают, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле при применении в качестве элюирующего средстве толуола. В результате получают 61,3 г (78%

5 от теоретического) этилового эфира 2-бром7-(4-хлорфенил)-2-этоксикарбонилгептано вой кислоты в виде маслообразного бесцветного вещества.

в). Смесь, состоящую из 102,7 (0,245 моль) этилового эфира 2-бром-7-(4-хлорфенил)-2этоксикарбонилгептановой кислоты, 367 мл уксусной кислоты и 367 мл бн.бромистоводородной кислоты, нагревают в течение 60 ч при температуре кипения. Затем реакционную смесь разбавляют водой и производят экстрагирование диэтиловым эфиром. Экстракт осветляют углем, сушат и упаривают.

Полученный в результате упаривания остаток растирают с лигроином. В результате получают 67,8 г (86% от теоретического) 2-бром-7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты, температура плавления которой составляет 77-79°С.

с). Краствору 31,0г(0.097моль)2-6ром7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты в 250 мл абсолютного дизтилового эфира, в котором содержится 0,5 мл метилового спирта, при комнатной температуре и перемешивании прибавляют по каплям раствор, содержащий приблизительно 0,16 моль диазометана в 300 мл абсолютного диэтилового эфира, причем прибавление производят до прекращения выделения азота. Затем реакционную смесь упаривают, а полученный в результате этого остаток хроматографируют на силикагеле при прИ1 нении в качестве элюйрующего средства толуола. В результате получают I8,t г(56% от теоретического) метилового эфира 2-бром-7-(4хлорфенил)-гептаноЕгой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества.

d). Смесь, состоящую из 5,6 г (17 ммоль) метилового эфира 2-бром-7 4-хлорфенил)гептановой кисолоты, 1,82 г (17 ммоль) п. крезола, 7,0 г (50 ммоль) углекислого калия и 70 мл бутанона, в течение 36 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Затем неорганический осадок отделяют фильтрованием с применением вакуума, а фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор два раза промывают 0,5 н. раствором гидроокиси натрия, сушат и упаривают. Оставшийся маслообразный остаток хроматографируют на силикагале с применением толуола в качестве злюирующего средства. В результате полумают 5,3 г (86% от теоретического) метилового эфира 7-{4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-гепта новой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

е). Смесь, состоящую из 3,25 г (9 ммоль) метилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)гептановой кислоты, 15 мл 1 н.раствора гидроокиси калия и 45 мл метилового спирта, нагревают при перемешивании и температуре 40°С в течение 3 ч. Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме метиловый спирт, водный раствор

промывают диэтиловым эфиром и затем подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выделившееся в осадок маслообразное вещество растворяют в диэтиловом эфире

после чего эфирный раствор сушат и упаривают. Остаток растирают с лигроином. В результате получают 2,7 г (86% от теоретического 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-гептановой кислоты, температура

0 плавления которой составляет 74 - 76°С.

При мер 10. Метиловый эфир7-{4-хлорфенил)-2-(4 метилфенилтио)-гептановой кислоты.

По методике, описанной в примере 9d,

5 из 6,0 г(18 ммоль) метилового эфира 2-бром7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты, 2.23 г (18 ммоль) п-тиокрезола, 7,4 г (54 ммоль) углекислого калия и 75 мл бутанола получают 3,7 г (54% от теоретического) метилового

0 эфира 7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенилтио)гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

ПримерП. 7-(4-Хлорфенил)-2-(4-метилфенилтио)-гептановая кислота.

5 При 0°С в атмосфере азота раствор 3,27 г (26,3 ммоль) п-тиокрезола в 50 мл этилового спирта смешивают с раствором 2,12 г (53 ммоль) едкого натра в 5 мл воды, после чего смесь перемешивают в течение

0 10 мин. Затем к смеси прибавляют раствор 8,4 г (26,3 ммоль) 2-бром-7-(4-хлорфенилгептановой кислоты в 5 мл этилового спирта, причем после этого банЮ со льдом убирают. Непосредственно после этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, эа;гем выдерживают ее в течение ночи и упаривают. Остаток растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым

0 эфиром и затем подкисляют прибавлением соляной кислоты. Выделившееся в осадок маслообразное вещество экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат и упаривают. Полученный остаток

5 хроматографируют на силикагале при применении в качестве элюйрующего средства смеси толуола и диоксана (5:1). выход 6,6 г (69% от теоретического) 7-(4-хлорфенил)-2(4-метилфенилтио)-гептановой кислоты,

0 температура плавления которой составляет 58-61°С.

П р и м е р 12. Этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2(4-метилфенил)-сульфонил -гепта новой кислоты.

5 Раствор 8,5 г (37,6 ммоль) этилового эфира 4-метилфенил-сульфонилуксусной кислоты в 75 мл диметисульфоксида смешивают сначала с 1,64 г (37,6 ммоль) гидрида натрия в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле, в затем с 9.8 г (37,6 ммоль)

5-{4-хлорфенил)-пентилбромида. Непосредственно после этого смесь дополнительно перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в воду, производят экстрагирование диэтиловым эфиром, экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеяе при применении в качестве элюирующего средства смеси н-гептана и бутанона (2:1).

Выход 8.0 г (52 % от теоретического этилового эфира 7-(4-хлорфенил}-2-{(4-метилфенил)-сульфонил}-гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 13, Этиловый эфир 2 4-метилфенил)-сульфонил}-октановой кислоты.

По методике, описанной в примере 1а, из 40 ммоль этилата натрия, 9,7 г (40 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)сульфонилуксусной кислоты в 7,26 г (44 ммоль) н-гексилбромида в 100 мл этилового спирта получают 7,3 г (56% от теоретического) этилового эфира 2-(4-метилфенил)-сульфонил октановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества.

Аналогичным способом получают из этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и а) н-Окти л бромида:

этиловый эфир 2-(4-метилфенил)-сульфонил -декановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 52% от теоретического (метиловый эфир кислоты, лежащей в основе полученного соединения, уже описан как бесцветное маслообразное вещество Bull. Ghem.Soc.Jpm, 1979.52, 1716);

в) н-децилбромида;

этиловый эфир 2-(4-метилфенил)-сульфонил -додекановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 57% от теоретического);

с) н-тетрадецилбромида:

этиловый эфир 2-{(4-метилфенил)-сульфонил -гексадекановой кислоты, температура плавления которого составляет 38 -40°С, с выходом 68% от теоретического (метиловый эфир кислоты, лежащей в основе полученного соединения, уже описали Engel и Cowburii, J.BIomol Strekt, Dyn, 1983, 1, 319.

Пример 14.2-(4-Метилфенил)-сульфонил -октановая кислота.

По методике, описанной в пимере 1 в, из 4,75 г (14,5 ммоль) этилового эфира 2-{(4-метипфенил)-сульфонил -октановой кислоты (пример 13) и 32 мл 1 н.раствора гидроокиси калия в 100 мл метилового спирта получают 2,6 г (60% от теоретического 2- 4-метилфенил)-сульфонил -октановой кислоты, т.пл.

111 - 123°С (из этилового эфира уксусной кислоты).

Аналогичным способом получают из а) этилового эфира 2-(4-метилфенил)-сульфонил -декановой кислоты (пример 13а: 2(4-метилфенил)-сульфонилЗ-декановую кислоту,температура плавления которой составляет 116 - , с выходом 77% от теоретического;.

в) этилового эфира 2-(4-метилфенил)сульфонил -додекановой кислоты (пример 13с):

2-(4-метилфенил)-сульфонил -додекан овую кислоту, температура плавления которой составляет 71 - 73°С (из лигроина), с выходом 92% от теоретического (это соединение как потенциально туберкулостатическое средство описали Такур и Наргунд, Indian J/Chem Sect , 1977, 15, 287);

с) этилового эфира 2-(4-метилфенил)сульфонил -гексадекановой кислоты (пример 13с):

2-(4-метилфенил)-сульфонил -гексадекановую кислоту, температура плавления

которой составляет 87 - 90°С, С выходом 93% от теоретического.

Пример15. 2-(4-Метилфени -сульфонил -4-метил-5-фенил-4-пентеновая кислота. По методике, описанной в примере 1а,

получают из 9,69 г (40 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты, 40 ммоль этилата натрия и 6,66 г (40 ммоль) 2-метил-3-фенил-2-пентилхлорида в 100 мл абсолютного этилового спирта

8,2 г (55% от теоретического этилового эфира 2-(4-метилфенил)-сульфонил -4-метил-5фенил-4-пентеновой кислоты, т.пл. 123 124°С (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина) ВМ 13.889, а из наго по

методике, описанной в примере 1в, получают 6,8 (90% от теоретического) 2-(4-метилфенил)-сульфонил -4-метил-5-фенил-4-пен теневой кислоты, представляющей собой вещество с липкими кристаллами. Натриевая соль имеет температуру плавления 140-142°С.

Аналогичным способом получают из а) этилового эфира (4-метйлфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 5-фенил-4-пентенилбромида:

этиловый эфир 2-(4-метилфенил)-сульфонил -7-фенил-6-гептеновой кислоты, температура плавления которого составляет 46 - 49°С, с выходом 56% от теоретического, а из него - 2-(4-метилфенил)-сульфонил -7фенил-6-гептеновую кислоту в виде бесцветного маслообазного вещества с выходом 75%, температура плавления натриевой соли составляет 144°С (разл.);

15170815616

в) этилового эфира (4-метилфенил)-суль-в виде бесцветного маслообразного вещестфонилуксусной кислоты 544-метилфенил)-вас выходом 65%;

лентилбромида:h) этилового эфира (4-ацетилфенил)этиловый эфир 2-(4-метилфенил)-сульфо-сульфонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенилЗ-7-{4-1иетилфенил)-гептановой кислоты в5 нил)-пентилбромида:

виде бесцветного маслообразного вещест-этиловый эфир 2-{{4-ацетилфенил)-сульва с выходом , а из него - 2((4-метилфе-фони л}-4-хлорфенил}-гептановой кислоты в

нил)-сульфонил -7Ч4-мет|«1фенил)гептано-виде бесцветного маслообразного еществую кислоту в форме бесцветного маслооб-sa с выходом 54% от теоретического;

разного вещества с выходом 83%;10 I) этилового эфира (1-нафтил)-сульфонис) этилового эфира (4-метилфенил)-суль-луксусной кислоты и 544-хлорфенил-пенфонилукеусной кислоты и 4Ч4 хлорфенил)-тилбромида:

бутилбромида:этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-{(1этиловый эфир 6-(4-хлорфенил}-2-{4-ме-нафтил}Сульфонил -гептановой кислоты в

тилфенияНульфонил гексановоЙ кислоты в15 виде бесцветного маслообразного веществиде бесцве1ного маслообразного вещест-ва с выходом 71% от теоретического, а из

ва с выходом 74%, а из него - 6 4-хлорфе-него - 7-(4-хлорфенил-(2-{{1-нафтил}-сульфонил)-2-{{4-метилфенилНсульфонил}-гексанонил}-гептановую кислоту в виде маслообвую кислоту в форме бесцветного малооб-разного бесцветного вещества с выходом

разного вещества с выходим 99%, натрие-20 63% от теоретического; натриевая соль ковая соль которой имеет т.пл. 143 - 145 С;торой имеет т.пл.168 - 170°С;

d) этилового эфира {3-хлорф|енил)-с;уль-f) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 4-{4-хл6рфёнил)-фонилуксусной кислоты и 6-{4-хлорфенил)пентилбромида: гексилбромида:

этиловый эфир 7-(4-хлорфенил)-2-{(3-25 этиловый эфир 8Ч4-хлорфенил)-2-{(4-мехлорфенил)-сульфонил}-гбптановой кислотытилфенил)-сульфонил -октановой кислоты в

в виде бесцветного марлообразного веще-виде бесцветного маслообразного вещестства с выходом 69%.ai из него-7-{4-хлорфе-ва с выходом 67%, а из него - В-(4-хлорфенил)-2-{р-хлорфенил)-сульфонил)-гептано-нил)-2-{4-метилфенил)-сульфонил -октановую кислоту, температура плавления кото-30 вую кислоту в виде бесцветного маслооброй составляет 104 - 106°С, с выходом 73%;разного вещества с выходом 71 % от теореe)этилового эфира (4-метоксифенил тического;

сульфонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфе-к) этилового эфира (4-метилфенил)-сульнил)-пентиябромида:фонилуксусной кислоты и 4-(4-хлорфеноксиатиловый эфир 7Ч4-хлорфенил)-2-{{4-ме- 35бутилбромида:

токсифенил)-суйьфонил -гептановой кисло-этиловый эфир 6-(4-хлорфенокси)-2-{(4ты в виде бесцветного маслообразногометилфёнил)-суяьфонил -гексановой кисловещества с выходом 79% от теоретиче-ты в виде бесцветного маслообразного

ского, а из него 7-(4-хлорфенил}-2-{(4 меток-вещества с выходом 67% от теоретического,

сифенйл)-сул1,фонилЗ-гептановую кислоту, 40а из него - 6-{4-хлорфенокси)-2-{{4-метипфетемператураплавления которой составляетнил}-сульфонил}-гексановую кислоту в фор58-65 С| с выходом 64% от теоретического;ме бесцветного маслообразного вещества с

f)этилового эфира (3-трифторметилфе-выходом 82%, натриевая соль которой именил)-сульфонилу«(:сусной кислоты и 5-{4-етт.пл. 168-171 е; хлорфенифпвнтилбромида: 45I) этилового эфира (4-метилфенил)-сульэтиловый эфир 7-(-хлорфенил)-2-(3-фонилуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенкси)трифторметилфенилу-сульфриил гелтано-пентилбромида:

вЬй киелоты в виде бесцветного мзслооб-этиловый эфир 7- 4-хлорфенокси)-2(4разного вещества с выходом 52%, а из него-метилфе«ил)-сульфонил}-гептановой кисло7-{4-хлорфенил)2-{(3-Трифторметилфенил)50 ты, температура плавления которого

-сульфонид}-гептановую кислоту, темпера-составляет 86 - 89°С, с выходом 63% от

тура плавления которой составляет 107 -теоретического, а из него - 7-(4-хлорфенок10B°G, с выходом 73% от теоретического, асй)-2- {4-М1гтилфенил)-сульфонил}-гептанов

ее иат(жевая соль имеет т.лл. 147 - 150 С;ую кислоту, температура плавления которой

q) этилового Эфира (4-цидноф(енил}-суль-55 составляет 88 - 90°С, с выходом 87% от

фон1«чуксусной кислоты и 5-(4-хлорфенил)-теоретического; пектилбромида:

этиловый эфир 7Ч4-хлорфенил}-2-{(4-ци-сульфонилуксусной кислоты и 5-{4-метилфеанофенил)-сульфонил -гептановой кислотынил}-пентилбромида:

т) этилового эфира (4-метилфенил)этиловый эфир 7-(4-метоксифенил)-2(4-метилфенил)-сульфонил -гептановой кислоты, температура плавления которого составляет 64 - 68°С. с выходом 56% от теоретического, а из него - 7-{-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил1-гептано вую килоту в виде бесцветного маслообразноговещества с выходом 70%, причем температура плавления натриевой соли этой кислоты составляет 72 - 80°С (разя,).

п) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 5-{трифторметилфенил)-пентилбромида:

этиловый эфир 2-{(4-метилфенил)-сульфонил -7-(3-трифторметилфенил)-гептановой кислоты, температура плавления которого составляет 56 - 58°С, с выходом 53% от теоретического, а из него - 2-(4-метилфенил)-сульфонил 7-(3-триметилфе ;1ил}-гепта новую кислоту, температура плавления которой составляет 62°С, с выходом 87% от теоретического;

с) этилового эфира (4-метилфенил}-сульфонилуксусной кислоты и 5-(2-метоксифенил)-пентилбромида:

этиловый эфир 7-(2-метоксифенил)-2-{(4метилфенил)-сульфонил -гептано80й кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 64% от теоретического, а из него - 7-(2-метоксифеиил)2-(4мётилфенил)-сульфонил -гептановую кислоту в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 70%, причем температура плавления натриевой соли составляет 75-76°С:

р) этилового эфира (4-метилфенил)сульфонилуксусной кислоты и 5-(3-метоксифенил)-пентилбромида:

этиловый эфир 7-(3-метоксифенил)-2 {метилфенил)-сульфонил -гептановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 52% от теоретического, а из него - 7-(3-метоксифенил)-2-((4-метилфенил)-сульфонил)-гептановую кислоту в форме бесцветного маслообразного вещества с выходом 60%, натриевая соль которой имеет т, пл. 84 - 85°С;

q) этилового эфира (4-метилфенил)-сульфонилуксусной кислоты и 3-(4-хлорфенил)-2пропйнбромида: .

этиловый эфир 5- 4-хлорфенил)-2-{(4-метилфенил)-сульфонил -4-пентеновой кислоты, температура плавления которого составляет 78 - 79°С, с выходом 57% от теоретического, а из него - 5-(4-хлорфенил)2-(4-метилфенил)сульфонил -пентеновую кислоту, температура плавления которой составляет 154 - 157°С, с выходом 76°С от теоретического.

Пример16. 2-(Аминокарбонил)-7-(4хлорфенил)-гептановая кислота.

а) Смесь, состоящую из 9,0 г (34,4 ммоль) 5-(4-хлорфенил)-пентилбромида, 5,2 г

(34,4 ммоль) 1,8 диазабицикло 5,4,0 -ундец7-ена и 18 мл безводного бензола, смешивают при перемешивании с раствором 3,9 г (34,4 ммоль) этилового эфира циануксусной кислоты в 36 мл безводного бензола, после

чего приготовленную смесь дополнительно перемешивают в течение 16ч при комнатной температуре. Затем органическую фазу промывают водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле при

применении в качестве элюирующего средства ймеси н-гептана и бутанрна (2;1). В результате получают 8,8 г (87% от теоретического) этилового эфира 7-(4-хлорфенил)-2-цианогептановой кислоты в виде

бесцветного маслообразного вещества.

в). 12 г (41 ммоль) этилового эфира 7-(4хлорфенил-2-цианогептановой кислоты и 96 г полифосфорной кислоты при перемешивании нагревают в течение 3 ч при 100°С.

Затем реакционную массу разбавляют прибавлением 200 мл воды, после чего смесь три раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и упаривают. В результате

получают 10 г (78% от теоретического) этилового эфира 2-(аминокарбонил)-7-(4хлорфенил)-гептановой кислоты ст.пл. 110111°С.

с) Смесь, состоящую из 7,8 г (2,5 ммоль)

этилового эфира 2-(аминокарбонил)-7-(4хлорфенил)-гексановой кислоты, 25 мл 1 н.раствора гидроокиси калия и ТОО мл метилого спирта, перемешивают в течение 4 при 40°С, Затем от реакционной смеси отгоняют

метиловый спирт, водный остаток охлаждают и подкисляют прибавлением 2 н.раствора соляной кислоты. Выделившуюся в осадок неочищенную кислоту экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат и

упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси, состоящей из этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Выход 4,8 г (68% от теоретического) 2-(аминокарбонил)-7-(4хлорфенил)-гептано90й кислоты ст.пл. 125126°С.

Аналогичным способом получают из 3(4-хлорфенил)-пропилбромида и этилового эфира циануксусной кислоты:

а - 1) этиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-2(цианопентановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 74% от теоретического;

в - 1) этиловый эфир 2-(амидокарбонил)5-(4-хлорфенил)-пентановой кислоты с т.пл.

99 - (из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина),

из этилового эфира уксусной кислоты и 5-{4-хлорфенил)-гексилбромида получают:

а - 2) этиловый эфир 8-(4-хлорфенил)-2цианооктановой кислоты в виде бесцветного маслообразного вещества с выходом 87% от теоретического;

в - 2) этиловый эфир 2-аминокар6онил8-(4-хлорфенил)ч)ктановой кислоты с т.пл. 121 - (иэ смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина).

Приме р 17. Этшювый эфир 2-ацетил7-(4-хлорфен1 1л)-гвптановой кислоты.

К раствору 23 ммоль этилата натрия в 18 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют по каплям раствор 6,0 г (46 ммоль) этилового эфира ацетоукеусной кислоты в 6 мл абсолютного этилового спирта. Реакционную смесь дополнительно перемешивают вЧечение 15 мин для завершения образования соли, после чего к смеси прибавляют раствор 6,0 г (23 ммоль) 5-(4-)июрфенил пентилбромида в 6 мл абсолютного этилового спирта. Непосредственно после этого смесь в течение 3 ч нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником, а затем упаривают досуха. Остаток смешивают с водой, после чего производят нейтрализацию смеси прибавлением 2 н.раствора соляной кислоты. Органические составные части экстрагируют детэтиловым эфмром, объединенные экстракты сушат, а затем упаривают. Остаток хроматографируют на силикагале при применении в качестве элюирующего средства смеси н-гептана и бутанона. Выход 5,8 г (81% от теоретического) этилового эфира 2-ацетил-7-(4-хлор фенил)-гептановой кислоты в форме бесцветного маслообразного вещества.

Пример 18. Этиловый эфир 5-(4-хлорфёнил)-2-{3-(4-хлорфвн 1л)-2-пропин-1 -{(4-метйлфенил)-сульфож1л1-4-пентиновой кислоты.

По методике, описанной в примере 1а, из 7,8 г (34 ммоль) этилового эфира (4-метилфенил)лый нилуксусной кислоты, 68 ммоль этилата натрия и 16,5 г (68 ммоль) 3-(4-хлорфенил)-2-пропин-1-ил бромида получают 8,1 г (44% от теоретического) указанного соединения, температура плавления которого составляет 90 - .

П р и мер 19. Этиловый эфир 2-(аминокарбонил)-7-(4-хлорфенил)-гептановой кислоты.

К раствору 5,6 г (17 ммоль) этилового эфира 2н(хлоркарбонил)-7-(4-хлорфенил)гептановой кислоты в 50 мл хлористого метилена при прибавляют по каплям насыщенный раствор газообразного аммиака в 25 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, выделившийся в осадок хлористый аммоний отделяют

фильтрованием с применением вакуума, фильтрат промывают водой, сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют (на силикагеле при применении в качестве элюирующего средства смеси толуола и диоксана (5:1). В результате получают 3,6 г (68% от теоретического эфира 2-(аминокарбонил)-7-(4-хлорфенил)-гептан овой кислоты, температура плавления которого составляет 110 -111 С.

Пример 20.. По аналогии с приведенными примерами и при подходящем выборе исходных компонентов и условий проведения реакций могут быть получены следующие соединения:

1) 7н 4-хлорфенил)-2-(метокси)-гептановая кислота;

2)7г(4-х/ Орфенил)-2-(метилтио)-гептановая кислота;

3)7-(4-хлорфенил)-2-(метилсульфоксил)гептановая кислота;

4)7-(4-хлорфенил)-2-(4-фенокси)-гептановая кислота;

5)7-(4-хлорфенил)-2-(4-хлорфенилокси)гептановая кислота;

6) 7-(4гхлорфенил)-2-(4-метоксифенилокси)-гептановая кислота;

7)7-(4-хлорфенил)-2-(3-трифторметилфенилокси)-гептановая кислота;

8)7-(4-хлорфенил)-2-(4-цианофенилокси)-гептановая кислота;

9)2-(4-метклоксифенилокси)-7-фенилгептановая кислота;

10)7-(4-метоксифенилокси)-2-(4-метилфенилокси)-гептановая кислота;

11) 2-(4-метилфенилокси)-7-(3-трифторметилфенил)-гептановая кислота;

12)7-(4-хлорфенил)-2-(фенилтио)-гептановая кислота;

13)7-(4-хлорфенил)-2-(4-хлорфенил)тио}-гептановая кислота;

14)7-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-тио}-гептановая кислота;

15)7-(4-хлорфенил)-2-{(3-трифторметилфенил)-тиоЗ-гептановая кислота;

16) 7-(4-хлорфенил)-2-(4-цианофенил)тио}-гептановая кислота;

17)2-(4-метилфенил)-тио -7-фенил гептановая кислота;

18)7-(4-метоксифенил)2-(4-метилфенил)-тио}-гёптановая кислота;

19)2-{(4-метилфенил)(3-трифторметилфенил)-гептановая кислота;

20)7-(4-хлорфенил)-2-(фенил)-сульфонил -гептановая кислота;

21)7-(4-хлорфенил)-2- {4-хлорфенил)сульфонил}-гептановая кислота;

22)7-(4-хл орфен ил)-2-(4-метокси)-сульфонил}-гептановая кислота;

23)7-{4-хлорфенил)-2-{{3-трифторметилфенил)-сульфонил -гептановая кислота;

24)7-(4-хлорфенил)2-(4-цианофенил)сульфокил}-гептанЬвая кислота;

25)2- {4-метилфенил)-сульфонил}-7-фенилгептановая кислота;

26)7-(4-метоксифенил)(метилфенил)-сульфонил}-гептановая кислота;

27)2-(4-метилфенил)-сульфонил -7-(3трифторметилфенил)-гептамовая кислота;

28)6-циклогексил-2- {4-метилфенил)сульфонил}-гексановая кислота;

31) 8-циклогексил-2-(4-метилфенил)сульфонил -октановая кислота;

32)8-метокси-2-(4-метилфенил)-сульфонил -октановая кислота;

33)8-метилтио-2-{{4-метилфенил)-сульфонил -октановая кислота;

34)8-(метилсульфонил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил -октановая кислота;

35)4-метил-2-(4-метилфенил)-сульфонил}-5-фенилпентановая кислота;

36)2-(4-метилфенил)-сульфонил}-5-фенйл-4-пентеновая кислота;

37)2-(4-метилфенил)-сульфонил -6-фенилгексановая кислота;

38)7-фенил-2-(фенилсульфонил)-гептановая кислота;

39)2-(4-хлорфенил)-сульфонил -7-фенилгептановая кислота;

40)2- {4-метоксифенил)-сульфонил -7фенилгептановая кислота;

41)2-(4-цианофенил)-сульфонил -7-фенилгептановая кислота;

42)7-фенил-2-(3-трифторметилфенил)сульфонил}-гептановая кислота;

43)7,7-диметил-2-{(4-метилфенил)-сульфонил -7-фенилгептановая кислота;

44)2-(4-метилфенил)сульфонил -8-фенилоктановая кислота;

45)6-{4-метилфенил)-2- 4-метилфенил)сульфонил гексановая кислота;

46)8-{4-метилфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонил}-октановая кислота;

47)10-(4-метилфенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил}-декановая кислота;

48)7-(4-хлорфенил)2-(октисульфонил)гептановая кислота;

49)7-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)сульфонил -гептановая кислота;

50)7-(4-хлорфенил)-2-(4-диметилфенил)-сульфонил -гептановая кислота;

51)7-(4-хлорфенил)-2-.(4-оксифенил)сульфонил -гептановая кислота;

52)7-{4-хлорфенил)-2-(2-нафтил)-сульфонил -гептановая кислота;

53)9-(4-хлорфенил)-2- {4-метилфенил)сульфонил -нонановая кислота;

54)10-{4-хлорфенил)-2-{(4-метилфенил)сульфонил -декановая кислота;

55)7-(4-хлорфенил)-2-(2-фенилэтил)сульфонил}-гептановая кислота;

56)7-(4-хлорфенил)-2-(2-фенилэтенил)сульфонил}-гептановая кислота;

57)7-(4-хлорфенил)-2-{(5-(4-хлорфенил)пентил}-сульфонил}-гелтановая кислота;

58)7-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонил -6-гептановая кислота;

59)5-(4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил}-4-пентиновая кислота;

60)2-(4-метилфенил)-сульфонил -5-(3трифторметилфенил)-4-пентиновая кислота;

61)5-(4-хлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-4-пентиновая кислота;

62)5-(4-хлорфенил)-2- {4-хлорфенил)сульфонил -4-пентиновая кислота;

63)5-(4-хлорфенил)-2-{(3-трифторметилфенил)-сульфонил -4-пентиновая кислота;

64)5-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-сульфонил -4-пентиновая кислота;

65)5-(4-хлорфенил)-2-(4-цианофенил)сульфонил}-4-пентиновая кислота;

66)7-(4-метоксифенил)-2-(фенилсульфонил)-гептановая кислота;

67)2- {4-хлорфенил)-сульфонил -7-(4-метоксифенил)-гептановая кислота;

68)7-(4-метоксифенил)-2-{(4-метоксифенил)-сульфонил -гептановая кислота;

69)2-(фенилсульфонил)-7-(3-трифторметилфенил)-гептановая кислота;

70)2-(4-хлорфенил)-сульфонил -7-(3трифторметилфенил)-гептановая кислота;

71)2-{(4-метоксифенил)-сульфонил -7-(3трифторметилфенил)-гептановая кислота;

72)7-(3.4-дихлорфенил)-2-(фенилсульфонил)-гептановая кислота;

73)7-(3.4-дихлорфенил)-2-04-метилфенил)-сульфонил}-гептановая кислота;

74)2- 4-хлорфенил)-сульфонил}-2-(3.4дихлорфенил)-гептановая кислота;

75)7-(3,4-дихлорфенил)-2-(4-метоксифенил)-сульфонил -гептановая кислота;

76)7-(4-фторфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонил}-гептановая кислота;

77)7-(3-хлорфенил)-2-(4-метилфенил)сульфонил -гептановая кислота;

78)7-{4-аминофенил)-2-(4-метилфенил)сульфонил -гептановая кислота;

79)2-(4-метилфенил)-сульфонил}-7-(4нитрофенил)-гептановая кислота;

80)2-(метилфенил)-сульфонил -7-(1нафтил)-гептановая кислота;

81)2-(4-метилфенил)-сульфонил -7-(2нафтил)-гептановая кислота;

82) 2-(ацетокси)-7-{4-хлорфенил)-гептаовая кислота;

83)2-(бензоилокси)-7-(4-хлорфенил)ептановая кислота;

84)2-амино-7-{4-хлорфенил)-гептановая ислота;

85)2-амино-8-(4-хлорфенил)-октановая ислота;

86)2гамино-7-(4-метоксифенил)-гептаовая кислота;

87)2-амино-7-(3-трифторметилфенил ептановая кислота;

88)2-ацетцламино-7-{4-хлорфеиил)-гепановая кислота;

89)2Чбензоиламино)-7-(4-хлорфенмл)гептановая кислота;

90)7-(4-хлорфенил)-2-(диэтиламино)гептановая кислота;

91)7-(4-хлорфенил)-2-{фениламино)-гепановая кислота;

92)2-(6ензиламино)-7-(4-хлорфенил)гептановая кислота;.

93)7-(4-хлйрфенил)-2-пиперидиногептановая кислота;

94)7-(4-хлорфенил)-2-морфолиногептановая кислота;

95)7-(4-хлорфе нил)-2-{4-фен ил пи пе рази но)-гепта новая кислота;

96)2-(аминосульфонил)-7-(4-хлорфенил)-гептановая кислрта;

97)7-(4-хлорфенил)-2-(диэтиламино)сульфонил -гептановая кислота;

98)7-(4-хлорфеяил)-2-(пиперидино)сульфонил -гептаковая кислота;

99)2-(аминокарбонил)-5-{4-хлорфенил)4-(пентеновая кислота;

100)2-(аминокарбонил)-7-(4-хлорфенил)-2 метилгептановая кислота;

101)2-(аминокарбонил)-7-фенилгептановая кислота;

102)2-{аминокарбонил)-7-(4-метоксифенил)ептановая кислота;

103)2-(аминокарбонил)-7-{4-метилфенил)-гептановая кислота;

104)2-{аминокарбонил)-7-{3-трифторметилфеиил)-гептановая кислота;

105)7-(4-хлорфенил)-2-(фенилкарбонил)-гептановая кислота;

106)7-(4-хлорфенил)-2-(иметиламино)карбонил -гвптановая кислота;

107)7-(4-хлорфенил)-2-{(диэтйламино)карбонил -гептановая кислота;

108)7-(4-хлорфенил)-2-(фениламино)карбонил}-гептановая кислота;

109)2-(бензиламино)-карбонил -7-(4хлорфеиил)-гептановая кислота;

110)7-{4-хлорфвнил)2-(морфолино)-кар6онил}-гептановая кислота;

111)7-(4-хпорфвнип)-2-{{4-фенилпиперазино}-карбонил}-гептановая кислота;

112)2-(4-фенилпиперазино)-карбонил 7-(4-хлорфенил)-гептановая кислота;

113)5-{4-хлорфенил)-2-циано-4-пентеновая кислота;

114) 7-(4-хлорфенил)т2-циано-2-метилгептановая кислота;

115)2-циано-7-фенилгептановая кислота;

116)2-циано-7-(4-метоксифенил)-гепта0 новая кислота;

117)2-циано-7-(4-метилфенил)-гептановая кислота;

118)2гциано-7-{3-трифторметилфенил)гептановая кислота;

5 119) 7-(4-хлорфенил)-2- пиперидино)карбонил -гептановая кислота;

120)8-фенил-2-(фенилсульфонил)-октановая кислота;

121)8-(4-метоксифенил)-2-(4-метилфе0 нил)-сульфонил -октановая кислота;

122)2- {4-метилфенил)-сульфонил -9-фе7 нилнонановая кислЬта;

123)10-фенил-2-(фенилсульфонил)-деканоаэя кислота;

5124) 2-(4-метилфенил)-сульфонил}-12фенилдодекзновая кислота;

125)6-(2-метоксифенил)-2(4-метилфенил)-сульфонил -гексановая кислота;

126)8-(2-метоксифенил)-2 {4-метилфе0 нил)-сульфонил -октановая кислота;

127)10-{2-метоксифенил)-2-{(4-метилфенил)-сульфонил -декановая кислота;

128)7-(2-метоксифенил)-2-(фенилсульфонмл)-гептановая кислота;

5 129) 2-(4-хлорфенил -7-{2-метоксифенил)-гептановая кислота;

130)7-(2-метоксифенил)-2-(4-метоксифен1 л)-сульфонил -гептановая кислота;

131)2-(4-цианофенил)-сульфонил -7-{20 метоксифенил)-гептановая кислота;

132)7-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-фенилсульфонил)-гептановая кислота;

133)7-(5-хлор-2-(метоксифенил)-2-(4метилфеиил)-сульфонил -гептановая кисло5 та;

134)7-(5-хлор-2-метоксфенил)-2(4-цианофенил)-сульфонил -гептановая кислота;

135)7-(5-фто|э-2-метоксифенил)-2-{(4-метилфенил)-сульфонил -гептановая кислота;

0 136) 7-(5-бром-2-метоксифенил)-2-(4метилфенил)-сульфонил гептановая кислота;

137) 7-фенил-2-{фенокси)-гептановая кислота;

5 138) 2-{4-метоксифенокси)-7-фенилгептановая кислота;

140)2(3-трифторметилфенокси)-7-фенилгептановая кислота;

141)2-{4-цианофенокси)-7-фенилгептановая кислота;

142)2-{4-метилфенокси)-8-фенилоктановая кислота;

143)2-(4-метилфеноксй)-10-фенилоктановая кислота;

144)8-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-октановая кислота;

145)10-{4-хлорфенил)-2-(4-метилфенокси)-декановая кислота;

146)7-(2-метоксифенил)-2-(4-метилфенокси)-гептановая кислота;

147)8-(2-метоксифенил)-2-(4-метилфежэкси)-октановая кислота;

148)7-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-(4-метилфенокси)-гептановая кислота;

149)7-фейил-2-(фенилтио)-гептановая кислота;

150)2-(4-хлорфенил)-тио -7-фенилгептановая кислота;

151)2-(4-мётоксифенил)-тио1-7-фенилгептановая кислота;

152)7-фенил-2-(3-трифторметилфенил}тио -гептановая кислота;

153)2-{(4-цианофенйл)-тио1-7-фенилгептановая кислота;

154) 2-(4-метилфенил)-тио -8-фенилоктановая кислота;

155)2-(4-метилфенил)-тио -10-фенилдекановая кислота;

156)8-{4-хлорфенил)-2-(4-метилфенил)тио -октановая кислота;

157)10-(4-хлорфенил)-2-(4-метилфенил)-тио -декановая кислота;

158)7-(2-метоксифенил)-2- {4-метилфенил)-тио}-гептановая кислота;

159)8-(2-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-тио}-октановая кислота;

160)7- хлор-2-метоксифенил)-2-{(4-метилфенил)гтио -гептановая кислота;

161)5-фенил-2-(фенипсульфонил)-4пентиновая кислота;

162)2- {4-хлорфен1лл)-сульфонил -5-фени/|-4-пвнтиновая кислота;

163)5-фенил-2-(3-трифторметилфенилУсульфонил}-4-пентиновая кислота;

, 164) 2 4-метокси)-(сульфонил -5-фенил4-пентиновая кислота;

165)2-{(4-цианофенил)-сульфонил -5-фенил-4-пентиновая кислота;

166)2-(4-метилфенил)-сульфонил -7-фенил-6-гептиновая кислота;

167)5-(2-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-сульфонил -4-пентиновая кислота;

168)5-(5-хлор-2-метоксифенил)-.2-1(4-метилфенил)-сульфонил}-4-пентановая кислота;

169)7-{4-хлорфенил)-3.3-диметил-2-(4метилфенил)-сульфонил}-гептановая кислота;

170)8-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-(4метилфенил)-сульфонил}-октановая кислота;

171)10-{4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-(4метилфенил)-сульфонил -декановая кислота;

172)7-(4-хлорфенил)-3.3-диметил-2-{{45 метилфенил)-тио -гептановая кислота;

173)8Ч4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-(4метилфенил)-тио -октановая кислота;

174)10-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-(4метилфенил}-тио}-декановая кислота;

0 175) 7-(4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-(4метилфенокси)-гептановая кислота;

176)8-(4-хлорфенил)-3.3-диметил-2-{метилфенокси)-октановая кислота;

177)10-{4-хлорфенил)-3,3-диметил-2-{45 метилфенокси)-декановая кислота;

178)7-фенил-2-(2-фенилэтил)-сульфонил}-гептановая кислота.

В табл.1 - 3 приведены предлагаемые соединения, в табл.4 - их элементный ана0 ЛИЗ.

Предлагаемые соединения являются малотоксичными.

Полученные соединения были испытаны.

5 Исследования на фармакологическую способность сс-замещенных карбоновых кислот осуществлялись на генетически диабетической ОВ/ОВ мыши (С 57 BL/6 J Ob/Ob/).

0 Для опыта животных разделяли по 10 на группы таким образом, чтобы средние значения концентраций глюкозы в крови каждой группы были примерно одинаковы. Затем вводили испытуемое вещество в форме тилозной суспензии в дозе 100 мл/кг перорально один раз в день через промежуток времени 5 дней. Параллельно зтому имеющайся контрольная группа получала лишь тилозу перорально. Все животные получали

0 в течение всего времени осуществления опыта корм и воду od libitum.

Смотря по обстоятельствам, до начала первого введения вещества, а также спустя 2 ч после последнего введения вещества,

5 отбирали 10 мл крови из хвостовой вены. Определение концентрации глюкозы в крови проводили с помощью гексокиназного метода в гемолизате.

Терапевтическая способность испытуемого вещества охарактеризовывалась в процентах (в расчете на соответствующее , исходное значение) снижения глюкозы в крови, при учете протекания гликемии контрольной группы.

5 Полученные данные представлены в табл.5.

Формула изобретения Способ получения производных карбоновых кислот общей формулы R1-A-C-COOR3, где RI - фенил, который может быть незамещенным или замещенным Ci - С4-злкилом, 5 Ci - С4-алкоксигруппой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом;R3 водород, Ci - С4-алкил, щелочной метал));Ю А - алкилен Сз - Се, алкинилен Сз - Се, алкинилен Сз - Ge. X - BR4. где В - О, S, SO; R4 - фенил-Ci - С4-алкил, или В - SOz, R4 - фенил, замещенный гало- 15 идом, Ci - С4-алкилом, трифторметилом, цианогруппой, Ci - Се-алкилкарбонилом, ди-Ci - С4-алкиламином, или фенил-Ci - С4 алкилен, или нафтил; или В - NH - S02. R4 - Ci - С4-алкил,20 илиХ - цианогруппа или DNH2, где D - СО, простая связь; R2 - водород, Ci - С4-алкил, группа Ri А, где RI и А имеют указанные значения, или Ri - Ci - С4-ациламиногруппа при условии, 25 что X означает цианогруппу, отличающийся тем, что соединение общей формулыZ, где Zi - COORs, миано, SO - R4; W - COOOR6. S02 - R4 или CONH2; 7л - водород, Ci - С4-алкил или NHRy, R4 имеет указанное значение, R5 - Ci Св-алкил, Re - Ci - С4-алкил, R - ацетильная или фталимидная группа, алкилируют соединением общей формулы RI-A-G, где RI и А имеют указанные значения; G-водород; подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом с последующим декарбоксилированием и получением соединения общей формулы V RrA-C-W где Zi - водород; Za - галоген, которое подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HB-R4,. где В - О, S, SO или NHSO2; R4 имеет указанные значения, с получением соединения общей формулы R,-A-C-;V В-В, где RI, А, W, В. R4 меют указанные значения, и выделением его в свободном виде, или в виде соли, или зфира.

Продолжение табл.2

Изобретение относится к получению производных карбоновых кислот ф-лы Ri-A- -(X)-C-(R2>&-COOR3, где Ri - фенил, который может быть незамещенным мл и замещен-, ным С1-С4-алкилом, Ci-C4 •" алкоксигруп- пой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом; R3-; Н, Ci - С4-алкил, щелочной металл; А- алкилен Сз- Се. алкенилен Сз- Сз, алкини- лек Сз -^ Се; X - BR4, где В - О. S. SO; R4 - фенил-Ci - С4-алкил; или В - S02; R4 - фенил, фенил, замещенный галоидом, Ci - Ci-Изобретение относится к способу получения новых производных карбоновых кислот общей формулыR2 R1-A-C-COOR3,Xгде RI - фенил, который может быть незамещенным или замещенным Ci - С4-алкилом, С| - С4-алкоксилогруппой, галогеном или СРз, а также феноксиостаток, замещенный галоидом.алкилом, трифторметилом, цианогруппой, Ci - Са-алкилкарбонилом, ди-Ci - С4-алкила- мином, или фенил-Ci - С4-алкилен, или наф- тил; или В - NHS02. R4 - Ci - С4-алкил; или X - цианогруппа или DNH2. где D - СО , простая связь; R2 - Н, Ci - С4-алкил, группа RI - А , где Ri и А указано выше, или RI - Ci - С4-ациламиногруппа при условии, что X - цианогруппа, которые обладают проти- водиабетической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилирова- нием соединения ф-лы HZi - С -ZaW, где21 COORs, циано, SO - R4; W - COORe, S02 - R4 или CONH2; Z2 - Н, Ci - С4-алкил или NHR?; R4 указано выше; Rs- Ci - Св-алкил; Re- Ci - С4-алкил; R? ~ ацетильная или фталимидная группа, соединением ф-лы RI - А - G, где RI' и А указаны выше; G - галоген или тозилат- ный остаток, с последующим взаимодействием с галогенирующим агентом полученного продукта, декарбоксилирова- нием, обработкой соединением ф-лы НВ - R4, где В - О, S SO или NHS02: R4 указано выше, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или эфира. 3 табл.R3 - водород, Ci - С4-алкил, щелочной металл;А - алкилен Сз ~ Св, алкенилен Сз - Се; алкинилен Сз - Св;X - BR4, где В - О, S, SO;R4 - фенил-Ci - С4-алкил, (или В - S02, R4 - фенил, фенил, замещенный галоидом, Ci - С4-алкилом, трифторметилом, цианогруппой, Ct - Св-алкилкарбонилом, ди-Ci - С4-ал килами ном, или фенил-Ci - С4-злки- лен, или нафтил;(или В - NH - SOa, R4-Ci - С4-алкил,>&1^ёVIО 00ел о>&СА>&

R,-A-C-COOR, , . I

Таблица 3

гдеХ -ОЫН2

Таблица 4

Продолжение табл. 4

Продолжение табл.4

Продолжение табл.4

Продолжение табл.4

Этиловый эфир -хлорфенил)-гексил -оксиран-2-карбоновой кислоты.