Способ получения сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот Советский патент 1984 года по МПК C07C143/74 C07C143/78 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот, которые обл дают действием, снижающим липиды и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови. Известны производные алкилфенилк рбоновых кислот 15 i общей формулы А-€ К-Тх-соонI ш где А обозначает гидрокси-, галоген трифторметилгруппу, алкильш ш или апкоксирадикал; Х,У - алкиленильньй радикал; R - алкильный радикал; Известны также производные алкил фенилкарбоновых кислот 2 общей формулы с-соон A-C-N- r Ё1(Ш О Н где А - галоген; трифторметильна группа, алкил-, алкокси-радикал,. алкиламиногруппа; - алкильный радикал. Указант.1е соединения обладают действием, снижаклщм количество липидов и содержание сахара в крови. .Целью изобретения является разра боука способа получения сульфонамид алкилфенилкарбоновых кислот, облада щих действием, снижающим содержание липидов и тормозящим агрегацию тром боцитов в крови. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу сульфонамидов алкилфенилкарбоновых кислот общей формулы R,S02y(CH2)fj: где R - водород,или низший алкильный радикал; Rf, - алкильный радикал с 1-16 ато мами углерода, незамещенньй фенил или замещенный одним или двумя атомами галогена или одним апкильным радикалом с 1-2 атомами углерода, ил трифторметильной, ацетильной, гидрок си-, метокси-, карбоксигруппой или этоксикарбошшьной группой, на(тильной группой, незамещенная фенилэтильная группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа; .п 1-3; W означает связь или неразветвленный или разветвленный низщий алкильный или алкенильный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, основанному на известной реакции конденсации галоидзамещенных соединений с аминами С3 заключающемуся в том, что амин общей формулы lAT-iJ ЧСН2)а п и W . имеют указанные значегде R, ния; У обозначает, группу -COOR2, где R2 - водород или низший алкильный радикал, . подвергают конденсации с хлоридом сульфокислоты обцей формулы R,S02C1(V) где R.J имеет указанные значения, в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира или в виде амина кислоты. Реакцию галогенидов сульфокислоты с соединениями общей формулы (IV) целесообразно проводить при добавке средства, связывающего кислоты, например, ацетата щелочного металла, бикарбоната натрия, карбоната натрия, фосфора натрия, окиси кальция, карбоната кальция или карбоната магния. Однако эту функцию могут взять на себя также органические основания, например пиридин или триэтиламин, при этом в качестве инертного .растворителя могут служить, например, сложный зфир, бензол, метиленхлорид, диоксан или избыток третичного амина. При использовании неорганических веществ, связыйакнцих кислоты, в качестве реакционной среды используют, например воду, водный этанол или водный диоксан. Полученные соединения формулы (III) , в котором У представляет собой сложноэфирную группу, непосредственно после конденсации.подвергают омылению в соответствующие карбоновые кислоты минеральными

кислотами или гидроокисями щелочных металлов в полярном растворителе (например, воде, метаноле, этаноле, диокеане или ацетоне)-;-.Омыление осуществляют предпочтительло сильным5 основанием (например, гидроокисью натрия или калия) в смеси метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. И, наоборот, можно обычным спо- to собой этерифицировать также карбоно вые ки слоты.

Этерификацию карбоновых кислот целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора, например 15 хлористого водорода, серной кнслоты, п-талуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы.

Для этерификации карбоксильной группы пригодны принципиально все20

спирты. Предпочтительными являются низшие одноатомные спирты, например метанол, этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например гликоль, или спирты с другими 5 функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир.

Амиды, производные от карбоновых кислот общей формулы (III) , получают предпочтительно общеизвестными 30 методами из карбоновых кислот или их реактивных производных (например, галогенидов карбоновых кислот , эфиров-, азидов-, ангидридов карбоновых кислот или смешанных ангидридов/ 55 в реакции с аминами. В качестве аминокомпонентов используют, например, аммиак, алкил-, диапкиламины, а также аминоспирты, например этаноламин и 2-аминопропанол, и амино--ю кислоты, например /3-аланин и другие. Другими ценными аминокомпонентами являются алкил-, аралкил и арилпипе- разины.

Сложные Афиры, получаемые из кар- боновых кислот общей формулы (III), в качестве спиртовой составляющей содержат низшие одноатомные спирты, из которых предпочтительными являются метанол, этанол и н-бутанол, а также 50 многоатомные спирты, например гликоль или глицерин или спирты с другими функциональными группами, например этаноламин или гликолевый эфир..

Амиды, получаемые из карбоновых 51. кислот общей формулы (III), в качестве аминокомпоненты содержат,например., аммиак, п-аминобензойную

кислоту, /5 -апанин, этаноламин или 2-аминопропанол (при этом предпочтительными должны быть все указанные Однако можно также применять алкиламины, например изо-пропиламин или трет-бутиламин, диалкиламины, например диэтиламин, а также циклические амины, например, морфолин или 4-алкил- или 4-аралкил- или 4-арил-пиперазины, например 4-метилпиперазин, 4-(4-хлорбензил)-пиперазин или 4-(3-метоксифенил)-пиперазин.

Пример 1. 4-Г2-(2-Фeнилэтaнcyльфoнaмидo)этилЗбeнзpйнaя кислота.

К охлажденному льдом раствору 14,3 г (70 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бёнзойной кислоты в 150 мл абсолютного пиридина в течение 1 ч при перемешивании по каплям добавляют 16,1 г (70 ммоль) 2-фенилэтансульфохлорида. Затем удаляют охлаждающую ванну и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого выливают в ледяную воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой,.при этом jBыдeляeтcя масло, которое поглощается эфиром. Водную фазу еще раз экст рагируют эфиром, объединенные эфирные фазы просушивают сульфатом натри и, наконец, упаривают. Остаток перекристаллизовывают Из смеси уксусного эфира с лигроином. Остается 18,4 г (73% от теоретического) этилового эфира (2-фенилэта11сульфонамндо) этил бензойной кислоты с т.пл. 8386С.

I

Смесь из 12,5 г (35 ммоль) этилового эфира (2-фенилэтансульфонамидо)этил бензойной кислоты, 70 мл 1 н. едкого кали и 200 мл метанола выдерживают в течение 2 ч при 35. С. Затем подкисляют 2 н. соляйой кислотой. Метанол выпаривают и остающуюся водную фазу несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные фазы промывают водой, просушивают над сульфатом и упаривают. Остаток после упаривания растворяют в бикарбонате натрия и осаждают путем упаривания 5 н. соляной кислоты. Кристаллы отсасывают и просушивают. В результате получают 9,3 г (88% от теории),4-С2(2-фешшэтансульфонамидо)этил бензойной кислоты с т.пл. 183-186 С. Аналогичным способом получают: а) Этиловьш эфир (4-хлорбензолсульфонамидо)этил}бензойной кисл ты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-бензойной кислоты и 4-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 87-89 С, выход 84% от теории) и из первого путем гидролиза 4-|2--(4-хлор бензол сульфонамидо)этштЗ бензойную кислоту с т.пп. 199-201 С и выходом 91% от теории. б) Этиловый эфир 4-{2-С2- (4-хлор нил)этансульфонамидо}этил фенилуксу ной кислоты из гидрохлорида этилово го эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксус ной кислоты и 2-(4-хлорфенил)г тансульфохлорида с т.пл, 69-70°С водный этанол ) и выходом 76% от теории, и из первого путем гидролиза 4{-2-Г2-(4-хлорфенил)этансульфонами до этил -фенилуксусную кислоту с . 155-156®С (водный этанол) и выходом 67% от теории. в ) Этиловый эфир 4-{-2-f2-(4-хло фенил)этенсульфонамидо}этилj-фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этенсульфохлорида с т.пп. 101-102 С, 65%-ный этанол (выход 70% от теории) и из первого путем гидролиза 4-{2-| 2-(4-хпорфенил)этен сульфонамидо этил фенилуксусную кис лоту с Т.Ш1. 175-176 С (водньп этанол) и выходом 87% от теории. г) Этиловый эфир (4-хлобензолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты и 4-хпорбензолсульфохлорида с Т.Ш1. 88-80 С (уксусный эфир-t лиг роин) и с выходом 96% от теории, и из первого путем гидролиза (4-хлорбензолсульфонамидо)этил фенилуксусную кислоты с т.пл. 138140®С (уксусный эфир лигроин) и. выходом 93% от теории. д7 Этиловый эфир (4-карбокс бензолсульфонамидо)этилЗфенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилово го эфира 4-(2-аминоэтил)-фенилуксус ной кислоты и 4-карбоксибензолсульф хлорйда с т.пл, (соль натрия) и выхода 94% от теории, и из первог путем гидрод1иза (4-карбоксибензолсульфонамидо)этил фенилуксус340 С и выходом ную кислоту с т.пл. 85% от теории. 46 Пример 2. 4-(2-Метансульфонамидоэтил)бензойная кислота. В смесь из 150 мл абсолютного пиридина, 12,8 г (92 ) порошкообразного безводного карбоната к-алия и 21,25 г (92 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты по каплям при 1015 С добавляют 10,6 г (92 ммоль) метансульфохлорида. Затем перемешивают 30 мин при 20 С и 5 мин при 80с, после чего охлаждают и выливают в ледяную воду. Подкисляют концентрированной соляной кислотой и осажденное вещество экстрагируют метиленхпоридом. После просушивания над сульфатом натрия метиленхпорную фазу упаривают. Получают 24,8 г (98% от теории) этилового эфира 4-(2-метансульфон- амидоэтил)бензойной кислоты, т.пл 96-99 С. Путем гидролиза этилового эфира аналогично примеру 1 получают (96% от теории). 4-(2-метансульфонамидоэтил/бензойной кислоты с т.шт. 173174п. Аналогичным способом получают: а)Этиловый эфир 4-(2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и метансульфохлорида (бесцветное масло, выход 81% от теории) и из первого путем гидролиза 4-(2-метансульфонамидоэтил)фенилуксусну1б кислоту с т.пл. 170-172 С (уксусный эфир+этанол) и выходом 79% от теории. б)Этиловый эфир (2-Ленилэтансульфонамидо)этанЗфенил}пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил)фенил пропионовой кислоты и 2-фенил-этансульфохлорида (бесцветное масло, выход 77% от теории) и из первого путем гидролиза 2-|4-12-(2-фенилэтансульфонамидо)этил фенил|пропионовую кислоту с т.пл. 94-97 С (эфир+лигроин) и выходом 69% от теории. в)Этиловый эфир 2-{4- 2-(2-фенилэт ансульфонамидо ) этилJ фенилV-2-метилпропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил) фенил -2-метш1пропионовой кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (бесцветное масло, выход 52% от теории) и из первого путем гидролиза (2-фенилэтансульфонамидо)этил фенил1-2-метилпропионовую кислоту с т.пл. 109-110°С (этанол- -вода) и выходом 62% от теории. г)Этиловый эфир (2- 2-(4-хлорфенил)этансульфонамиДоЗэтилj фенш1- пропионовой кислоты из гидро хлорида этилового эфира 3-Г4-(2-ами этил)фелил гфопионовой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-этансульфохлорида с т.пл. . 70-71 С (этанол) и выходом 66% от теории из первого путем гидролиза - 3((А-хлорфенил) этансульфоиамидоЗ этил фенил пропионовую кислоту с т.пл. 157-158 С (этанол+вода) и выходом 76% от теории . д)Этиловый эфир ((-хлор бензолсульфонамидо)этил3феНИЛ пропи новой кислоты из гидрохлорида этило вого эфира (2-аминоэтил)фенш1 пропионовой кислоты и 4-хлорбензолсульфохлорида с т.пл. 61-62°С (этанол) и выходом 65% от теории и из первого путем гидролиза - (4-хлорбензолсульфонамидо)-этил фе НИл ПРОПИОНОВУН) кислоту с Т.1Ш. 129-1ЭОС (этанол+вода) и выходом 87% от теории. е)Этиловый эфир (н-гексадецилсульфонамидо)этил коричной кис лоты из гидрохлорида этилового эфир 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и н-гексадекансульфохлорида, т.пл. 104®С (этанол) и выход 71% от теори и из первого путем гидролиза - -(н-гексадецилсульфонамидо)этилЗкоричную кислоту с т.пл. 164-165°С (этШ1ол+вода) и выходом 76% от теории. ж)Этиловый эфир (2-фенилэт сульфонамидо)этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (т.пл. 98-99 С, выход 77% от теории) и из первого путем гидролиза .(2-феНИЛ эт ансул ь4)она1«1до ) этил j-коричную кисяот с т.пл. 187-188с и выходом 76% от теории. з) Этиловый эфир 4-((4-хлорфенил)этансульфонайидоЗ этилt коричной кислоты из гидрохлорида этилового Э(а1ра 4-(2-аминоэтш1)коричной кислоты и 2-(4-хлорфенил)этансульфохлорид т.пл. 91-92 0 (этанол+вода) и выход 63% от теории, и из первого путем гидролиза 4-{2-С2-(4-хлорфеяш1)этансульфонамидоЗ этил коричную кислоту е 4и т.пл. 212-2ГзС Тэтанол+вода) и выходом 94% от теории. и) Этиловьй эфир (4-хлорбензолсуль4;онамидо)этш15коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 1-нафтилсульфохлорида, т.пл. 9798°С (этанол) ивыход 92% от теории, и из первого путем гидролиза - 4- 2-(4-хлорбензолсульфонамид6)этил коричную кислоту с т.пл. 173-175 С и вьй:одом 93% от теории. к) Этиловый эфир (1-нафтилсульфонамидо)этил Зкоричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 1-нафтилсульфохлорида, т.пл. 85-86 С (этанол) и выход 88% от теории, и из первого путем гидролиза (1-нафтилсульфонамидо)этилДкоричную кислоту с т.пл. (этанол+вода) и выходом 93% от теории. л).Этиловый эфир 4-С2-(2-фенш1этенсульфонамидо)этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида (т.пл. 102104с, выход 63% от теории) и из первого путем гидролиза - (2-фенилэтенсульфонамидо|этилЗкоричную кислой ту с т.пл. 190-191 С и выходом 94% от теории. м) Этиловый эфир (4-кп6рфенил)этенсульфонамидо}этил коричной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(р-аминоэтил)коричной кислоты и 2- (47хлорфещш)эт«нсульфохлорида, т.пл. 131-132 0 (этанол) и выход 83% от теории, и из первого путем гидролиза 4-{2-| 2-(4-хлорфешш)этенсульфонамидо этил коричную кислоту е т.пл. 2П-212 С (этанол+вода) и выходом 78% от теории. Пример 3. 4-С2-(4-Толуолсульфонамидо)этил фенилуксусная кисота. К раствору 14,6 г (60 ММОЛБ) гид- охлорида этилового эфира 4-(2-амиоэтил)фенилуксусной кислоты в 120 мл абсолютного пиридина при -10 С в течение 5 мин по каплям обавляют смесь из 12,0 г (63 ммоль) -толуолсульфохлорида и 50 мп пиридиа, оставляют до п°ринятия комнатной емпературы и затем в течение ыдерживают при . Затем упариают в вакууме до половины объема.

выливают в ледяную воду и подкисляют соляной кислотой. Осажденную вязкую массу помещают в уксусный эфи и раствор просушивают над сульфатом натрия. Упаривают в вакууме и перекристаллиэовьгеают остаток из смеси уксусного эфира с лигроином. Получают 18,0 г (В2% от теорииJ этилового эфира (4-толуолсульфонамидо) этил}фенилуксусной кислоты с т.шт.

na-ns c.

К раствору 13,3 г (37 ммоль) этилового эф1фа (4-толуолсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты в 220 мл этанола по каплям добавляют ПО мл 1 н. едкого кали и затем в течение 2 ч выдерживают при 3540 С. Затем этанол отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют §фиром. Добавление 55 мл 2 н. раствора соляной кислоты приводит к осаждению бесцветного осадка, который отсасывают и перекристаллизовывают из смеси уксусного эфира и лигроина. Выход 10,8 г (88% от теории) (4-толуолсульфонамидо)этил фенилУксусной кислоты с т.пл. 141-145 С.

Аналогичным способом получают:

а)Этиловый эфир 2-фенилэтенсульфонамидо)этил бензойной кислоты из гидрохлорида этилового эфира

4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида, т.пл. 59-61с (этанол+вода) и выход 66% от теории, и из первого путем гидролиза 4-С2-(2-феНилэтенсульфонамидо) этил Зб.ензойную кислоту с т. пл. 169,5170с (уксусный з4мр) и выходом 81% от теории. .,

б)Этиловый эфир 4-С2-(2-фенилэтансульфонамидо ) этил фенилуксусной кислоты из гидрохдорида 4-(2-амино этил)фенилуксусной кислоты и 2-фенилэтансульфохлорида (бесцветное- масло, выход 61% от теории) и из первого путем гидоолиз.а .4-С2-(2-фенилэтан-. cyльфoнa aIдo)этилЗфeнилyкcycнyю кислоту с т.пл, 50-г152 С (уксусный эфир) и выходом 69% от теории.

в)Этиловый эфир (2-фенилэтенсульфонамидо)этил фенилуксусной кислоты из гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)фенш1уксусной кислоты и 2-фенилэтенсульфохлорида в виде бесцветного масла с выходом

78% от теории и из первого путем гидролиза ( 2-фенилэтенсульфонaмидo)этилJфcнилyкcycнyю кислоту с т.пл. 146-149 с (уксусный эфир+ +лигроин) и выходом 81% оттеории.

г)Этиловый эфир 3-{4- 2-(2-хлорбензолсульфонамидо)этилЗфенилIпропионовой кислоты иэ гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтш1)фенил 3 пропионоБОй кислоты и 2-хлорбензолсульфохлорида (т.пл. 57-60 0, выход 94% от теории) и из первого путем гидролиза 3-{4- 2--(2-хлорбензолсульфонамидо)этйл фенил|пропионовую кислоту с т.пл. 136-139 С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 82% от теории

д)Этиловый эфир 3-{4- 2-(3-метоксибензолсульфонамидо)этилЗфенил пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил)фенилЗ пропионовой кислоты и 2-метоксибензолсульфохлоридав(бесцветное масло, выход 92% от теории) и из первого путем гидролиза (3-метоксибензилсульфонамидо)этйлЗфенил1пропионовую кислоту с т.пл. IOO-10З С (за-тертая эфиром) и выходом 65% от теории.

е Этиловый эфир 3-{4- 2-(3-трифторметилбензолсульфонШШдо)этилЗфенил пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэтил) фенил пропионовой кислоты и 3-трифторметилбензолсульфохлорида(бесцветное масло, выход 99% от теории) и из первого путем гидролиза 3-{4- 2-(3-трифторметил6ензолсульфонамидо)этил фенокси|пропионовую кислоту с т.пл. 119-121 С-(толуол) и выходом 74% от теории.

ж) Этиловьй эфир 3- 4- 2-(4-xлopфeнилЗэтeнcyльфoнa p дo этилjфeНИЛ пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира 3-Г4-(2-амино- . этил)фенилЗпропионовой кислоты и 2-(4-хлорфенил)-этенсульфонилхлори да, т.пл. 94-96 С (уксусный эфир+ +ЛИГРОИН) и выход 86% от теории, и из. первого путем гидролиза 3- 4-{2-(4-хлорфенил)этенсульфонамидоЗ этилЗфенил пропионовую кислоту с т.пл. 165 С (kcycHbrii эфир+ментол) и выходом 73% от теории.

П р и м е р 4. (4-Фторбензолсульфонамидо)этил}фенилуксусная кислота.

Смесь из 11,0 г (51 ммоль) гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)-фенилуксусной кислоты, 8,3 г (60 ммоль) карбо ната калия и 200 мп воды нагревают до и при этой температуре добав ляют 9,5 г (49 ммоль) 4-фторбензолсульфрхлорнда. Затем еще 2 ч выдержи вают при , охлаждают, и с помощью 2 н. соляной кислоты доводят до рН 2 Отсасывают выделенный осадок, просушивают его и перекристаллизовывают из 66%-ного этанола. Получают 10,2 г (66% от теории) (4-фторбензолсульфонамидо)этилЗфонилуксусной кислоты с Т.Ш1. 121-122С. Аналогичным способом получают: а)(2-Бензолсульфонамидоэтил)фенил пропионовую .кислоту из гидрохлорида (2-аМиноэтил)фенил пропионовой кислоты и бензолсульфо-. хлорида с т.шт. 102,5-103°С (уксусный эфир+лигроин) и выходом 63% от те;ории. б)4-(2-Бензолсульфонамидоэтил) бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145 С (видный этанол), выход 74% от теории. в)(4-Метоксибензолсульфонамидо)этил бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)бензойной кислоты и 4-метоксибензолсульфохлори да. Т.пл. 177-178 с (водный этанол), ВЫХОД 68% от теории. г) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтш1) о фенилуксусйую кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 127-128 с (лигроин+изопропанол), выход 92% от теории. д (4-Мето15сибензолсульфонt амидо)этил фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-метоксибензолг сульфохлорида. Т.пл. 160-162 С (водный этанол), выход 72% от теории. е)(4-Ацетш1бензолсульфонами до)этш1 фенилуксусную кислоту из гид рохлорида 4-(2-аминоэтил)фенилуксусной кислоты и 4-ацетилбензолсульфохлорида. Т.пл. 193-194 С (водили эта НОЛ), выход 82% от теории. ж)(2-Нафталинсульфонамидо) этил фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтш1)фенш1уксусной кислоты и 2-нафтапинсульфохлорида, Т.пл. 135-136°С (водный этанол), вых 68% от теории. з)4-(2-Бензолсульфонамидозтил) коричную кислоту из гидрохлорида 4-(2-аминоэтш1)коричной кислоты и бе 10 4 эолсульфохлорида. Т.пл. 164-166°U (водный этанол),,выход 73% от теории. и) 4-(3-БензолсульфоНамидопропш1) бензойную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)бензойной кислоты и бензолрульфохлорида. Т.пл. 207,5209С (ацетон+вода), выход 63% от теории. к) 4-(Бензолсульфонамидометил) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-аминометилфенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 144,5145,5с (уксусный эфир), выход 76% от теории. л) 4-(3-Бензолсульфонамидопрошш) фенилуксусную кислоту из гидрохлорида 4-(3-аминопропил)фенилуксусной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 128-129°С (уксус1Ьлй эфир+лигроин), выход 84% от теории. м) (2-Бензолсульфонамидоэтил) фенилj-2-метилпропионовую кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил) фенил 2-метилпропиоиовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 86-88 0 (уксусный эфир), выход 80% от теории. и) (2,5-Дихлорбензолсульфонамидо)этил фенилуксуснуто кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил)феш1л уксусной кислоты и 2,5-дихлорбензолсульфохлорида. Т.пл. 163-164 0 (водный этанол), выход 65% от теории. . , о) 4тС(2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил масляную кислоту из гидрохлорида (2-аминоэтил)фенил масляной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 70-71 0 (водный этанол), выход 67% от теории. п) (2-Бензолсульфонамидоэтил) фенил пропионовую кислоту из гидро рюрида (2-a 0 нoэтил)фeшш пpoпионовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. (натриевая соль) 236-239 С, вь1ход 83% от теории. р) 2-Бензолсульфонамидоэтш1 фенил}-2-мётш1Про1шоновую кислоту из гидрохлорида 3-С4-(2-аминоэтил) фенил -2-метилпропионовой кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 1,13115 6 (уксусный эфир+лигроин), выход 85% от теории. с) 4-(2-Бензолсульфонамидоэтш1) ot-метилкоричную К11слоту из гидрохлорида 4-(2- аминоэтил)-метш1корйчной кислоты и бензолсульфохлорида. Т.пл. 147-148 С, выход 62% от теории. т) (2-Нафтилсульфонамидо) этил коричную кислоту из гидрохлори да 4-(2-аминоэтил)коричной кислоты и 2-нафтилсульфохлорида. Т,пл. 192193 С (этанол+вода) , выход 96% от теории. Аналогичным образом получают: у) -(Ы-Метилбензолсульфоиамидометил j коричную кислоту, т.пл. 21221А С(изопропанол+вода). Ф) (Н-Метилбензолсульфонамвдоэтйп)фенил уксусную кислоту, т.гш. 159-160 С (уксусный эфир). П р и м е р 5. (н-Гексадекансульфонамидо)этилЗбензойная кислота. К смеси из 11,5 г (50 ммоль) гид рохлорида этилового эфира 4-(2-амин этют)бёнзойной кислоты, 150 мл бензола и 20 г (200 ммоль) триэтиламина при ОС при сильном перемешив .нии по каплям добавляют 16,,3 г (50 ммоль) н-гексадекансульфонилхлорида, продолжают перемешивать в ледяной ванне еще 2 ч и остазляют на ночь при 20 С. Затем выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из водног этанола. Получают 17,0 г (69% от те рии) этилового эфира 4-(2-(н-гексад кансульфонамидо)этилЗфенилуксусной т.пл. 82-83°С (водный эта кислоты нол). Гидролиз эфира осуществляют аналогично примеру 1 с помощью водного раствора едкого кали в метаноле.. Вы ход (86% от теории) 4-С2-(н-гексаде кансульфонамидо)этилЗбензойной кислоты, т.пл. 168-169с (водный этанол Пример 6, (н-Октансулё фонамидо)этил фенилуксусной кислоты 9,9 г (43 ммоль) гидрохлорйда этилового эфира 4- 2-аминоэтил)фени уксусной кислоты и 9,2 г (43 ммоль) п-октансульфонилхлорида -.суспендируют в 175 МП бензола, при очень сильном перемешивании по каплям добавляют раствор 11,9 г (86 ммоль) карбоната калия в 400 мл воды, перемешивают еще 10 мин, а затем разделя ют фазы. Бензольную фазу промывают водой, просуошвакгг над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После перекристаллизации из водного этанол получают 12,6 г (79% от теории) эти6414лового эфира 4-Г2-(н-октансульфонами-. до)зтил}фвнилуксусной кислоты с т.пл. 59-60 С (водный этанол). Смесь из 10,7 г (29 ммоль) этилового эфира, 29 мл 2 н. едкого кали и 29 мл этанола в течение 3 ч вьщерживают при 40 С. Затем этанол отгоняют в вакууме, подкисляют солярной кислотой, отсасывают и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 9,0 г(91% от теории ) (н-октансульфонамидо)этилЗфенилуксусной кислоты с т.пл. 156-157 С. Аналогичным образом получают: этиловый эфир (2-н-октилсульфонамидоэтил)фенш1 пропионовой кислоты из гидрохлорида этилового эфира (2-аминоэГил)фенил прошюновой кислоты и н-октансульфонилхлорида т.пл. 66-68 С (у ссусный эфир+лиг роин) и выход 69% от теории, и из первого путем гидролиза (2-н-октилсульфонамидоэтил)фенил Зпропионовую кислоту с т.пл. 146-148°С (уксусный эфир) и выходом 83% от теории. Пример 7. н-Бутиловьй э4я1р 4-(бенэолсульфонаминоэтш1)фс1пшуксусной кислоты. Смесь из 6,11 г (20 ммоль) 4-бензолсульфонамидометил фенилуксусной кислоты (пример 4к), 2,83 г (20 ммоль) эфирата трифторида бора и 40 мл и-бутанола при перемешивании 3 ч нагревают до температуры кипения, большую часть избыточного н-бутанола упаривают в вакууме и остаток разбавляют 100 МП ледяной воды. Смесь экстрагируют эфиром, объединенные экстракты промывают соответственно 2 н. соляной кислотой, водой и ра.створом бикарбонпта натрия, просушивают над сульфатом натрия и упаривают. Оста- . ток перекристаллизовывают из смеси , эфира с лигроином. Получают 6,1 г 84% от теории )бутилового эфира 4-(бензолсульфонамкдометил)фенилуксусной кислоты с т.тек. 60,5-61°С. Пример 8. 4-Метилпиг1еразид 4-(2-бензолсульфоиамидоэтш1)фенилуксусной кислойы. Смесь из г (0,05 ммоль) 4-(2-бензалсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, 100 мл бензола и 17,9 г (0,15 моль) тионилклорида 5 ч нагревают до температуры кипения. Затем бензол и избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме. неочищенного продукта количественный. После перекристаллизации из толуола

получают 14,9 г (88% от теории) 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилацетилхлорида с т.тек. (разлагает ся).

К охлажденному льдом раствору из 3,0 г (30 ммоль) N-метилпиперазнна и 100 мл абсолютного пиридина в течение часа при перемешивании порциями добавляют 10,1 г (30 ммоль) 4-(2-бензолсульфоиамидоэтил)фенилацстилхлорида. Затем доводят, до 20 С, нагревают 5 ч по , охлаждают и выпивают в (приблизительно ) 500 мл ледяной воды. Эту смесь экстрагируют метиленхлоридом н метиленхлоридную фазу после сушки над сульфатом натри упаривают. Остаток растворяют в эфире и осаждают гидрохлорид эфиром, насыщенным хлористым водородом. После перекрис1аллизации из этанола получа ют 8,7 г (66% от теории) А-метил.пиперазид-гидрохлорида 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилуксусной кислоты, т.пл. 168 С. .

П р и м е р 9. 4-Г2-(4-ГидроксифенилсульфонамидоIэтилЗфенилуксусная кислота.

Готовят смесь из 8,75 г (36 моль) гидрохлорида этилового сложного 4-(2-аминоэтил)-фенш1уксусной кислоты и 90 МП хлористого метилена с 7,3 г (72 моль) триэтнламина, размешивают смесь 1 ч при комнатной температуре, затем охлаждают на ледяной бане и медленно по каплям добавляют раствор 9,5 г (36 моль) 4-этоксикгфбонилоксибензолсульфохлорида.в 10 мл хлористого метилена. Реакционпая смесь отстаивается 1ч при , затем 3 ч при комнатной температуре. Затем промывают органическую фазу разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают.

В качестве остатка получают 15,0 (96% от теории ) этилового сложного эфира (4-этоксикарбонилоксифенилсульфонамидо)этилЗфеннлуксусной кислоты, бесцветное масло (Wy1l84).

14,8 г (34 моль) сырого сложного эфира нагревают с 100 мл 2 н. натрового щелока 2 ч до температуры флегм После охлаждения образованный раство осветляют при помощи активированного угля и осаждают соляной кислотой 4-С2-(4-гидроксифенилсульфонамидо) этил фешшук су сную кислоту. Т. пл. 157-159 С (уксусный эфир+толуол) , выход 67% от теории.

Для получения лекарственных сред соединения общей формулы (III) общеизвестным способом смешивают с соответствующими фармацевтическими наполнителями, ароматическими вкусовыми и красящими веществами и приготавливают в виде таблеток или драже, или добавляя соответствующие вспомогательные вещества, суспендируют или растворяют в воде, или масле, например оливковом масле.

Вещества общей формулы (III) можно использовать в жидкой- или твердой форме орально и парентерально. В качестве инъекционной среды используют предпочтительно воду, которая в инъе.ционных растворах содержит обычные стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такими добавками являются, например, тартратные или боратные буферы, этанол, диметилсульфоС1Щ, комплексообразователи, например этилендиаминтетрауксусная кислота, высокомолекулярнь е полимеры, например жидкая окись полиэтилена, служащие для регулировки вязкости, или производные полиэтилена от сорбитангидратоз.,

Твердыми наполнителями являются например, крахмал, лактоза, маннит, метшщеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные жирные кислоты, например стеариновая кислота, желатина, агарагар, фосфат кальция, стеарат магния , животные и растительные жиpь ил твердые высокомолекулярные полимеры, например полиэтиленгликоль. Препараты, пригодные для орального применения, в случае необходимости могут содержать вкусовые и сладкие вещества. Применяемая доза зависит от вораста, состояния здоровья и веса пациента, степени развития болезни, от вида, в случае необходамости, однвременно приводимых других лечений, от частоты лечения и от желаемого эффекта. Обычно суточная доза активного соединения составляет 0,150 мг/кг веса тела. Как правило, достаточно 0,5-40, предпочтительно, 1,0-20 мг/кг в день при одном или нескольких приемах в день, чтобы получить желаемые результаты.

Более эффективное действие соединений формулы (III) в сравнении с торговым препаратом,,ацетилсалициловой кислотой, показано в результатах следующих испытаний. Снижение липидов. 10 крысам мужского пола, не страдакяцим расстройством обмена веществ, испытуемое вещество дают перорально в течение 7 ди в дозе по 50 мг/кг в виде суспензии в метилцеллюлозе. В конце испытания, через 3 ч после последнего зондирования определяют содержание холестерина и триглицерида в Сыворотке. Изменения определяют в сравнении с контрольными животными. Тормозящее действие на агрегацию. Проверку воздействия на агрегацию тромобитов осуществляют с помощью теста Борна. Венозную кровь пробандов, не страдающих растройством обмена веществ, смешивают с цитратом натрия (9:1/. Центрифугированием около О г смеси охлаждают эритроциты. В надосадочной жидкости сконцентрированы тромбоциты. Эту надосадочную жидкость на.зывают плазмой, обогащённой тромбоцитами (ПОТ). Верхнюю часть ПОТ помещают в кювету агрегометра (Универсальный аг- регометр фирмы Браун Мельзуген) и перемешивают с помощью небольшого магнита. Испытуемое вещество помещают в водный раствор (рН приблизитель но 7), Изменения пропускания света в суспензии непрерывно регистрируют с помощью самописца. По окончании са мопроизвольной агрегации дальнейшую агрегацию вызывают добавлением 5-10 моль/л адреналина.. Образуются значительно больщие скопление тромбо- 40 цитов, благодаря чему суспензия пропускает больше света. Индуцирование адреналином агрегации протекает в двух фазах, т.е. fb пропускание света сначала возрастает, затем в течение короткого времениостается без изменений и снова возрастает. С помощью действия, затормаживающего агрегацию, которым обладает 5С испытуемое вещество, можио изменять агрегацию лишь во второй фазе. Для оценки результатов определяют угол второй фазы агрегации относитель но горизонтали для агрегации, инду- Ь цированной адреналином, и последнюю принимают за нулевой процент торможения (контрольный опыт). исп цир ляю гор обо вто тил 100 10 51 цен нос ден Для этой же ПОТ после добавления ытуемого вещества агрегацию индууют адреналином. И снова опредет угол второй фазы относительно изонтали, при этом соотношение их углов дает процент торможения рой фазы агрегации тромбоцитов. Для сравнительного препарата, ацесалициловой кислоты, торможение % составляет при концентрации моль/л. При концентрации же 0 моль/л оно составляет 0%. Все вещества испытывают при контрации 5-10 моль/л. Данные по физиологической активти полученных соединений привеы в таблице..

Продолжение таблицы

Кроме соединений, представленных в примерах, и соединений, получаемых

в результате сочетания всех указан- . ных значений заместителей, лредпочтительными являются следующие соеданения: 4-(2-бензолсульфонамидоэтил)фенилацетамид; 3-р4- 2-(4-фенйлсульфонамидо)этил фенилJпропионовая кисл.:та; 3-{4- 2-(4-фенилсульфонамидо) этил фенил1пропионамид, этиловый эфир 3-{4- 2- (4-фешшсульфонамидо)

этилЗфеншт пропионовой кислоты.

П р им е р 10. Готовят таблетки каждая таблетка содержит 10 мл 3- 4- (2-бензолсульфонамидоэтил)фенил / пропионовой кислоты, по следующему рецепту: (2-бензолсульфонамидоэтил)фенш1 пропионовой кислоты 10 г.

лактозы 80 г, крахмала 29 г, стеарата-магния 1г.

Указанное соединение тонко измельчают в порошок и c юшивaют с лактозой и крахмалом. Смесь гранулируют обычным способом. В гранулят добавляп ют стеарат магния и эту смесь слресг созывают в 1000 таблетках весом по .0,12 г.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые вещества, обладающие высоким действием, снижающим липиды и тормозящим агрегацию тромбоцитов в крови.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНАМИДОВ АЛКИЛФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы R|S02lT-(CH2)H -W-COOH R где R - водород или низший алкильный«радикал; алкильный радикал с 1-16 ато- R. нами углерода, незамещенньй фенил или замещенный одним шш двумя атомами галогена или одним алкильным радикалом с 1-2 атомами углерода. или трифторметильной, ацетильной, тдрокси-у метокси-, карбоксигруп- пой или токсикарбонильной группой, нафтильной группой, или незамещенная фенилзтильная.группа или замещенная галогеном или незамещенная фенилэтиленовая группа; . 1(У - означает связь или неразвет.вленный или разветвленный низший алкильный или алкенйльный радикал, а также их сложных эфиров и амидов, отличающийся тем, что амин общей формулы . . . где R, п и N имеют указанные значения , . Y означает группу -OOOR, гДе R2 - водород или низший алкильный радикал, , подвергают конденсации с хлоридом всульфокислоты общей формулы 00 х а где R-, имеет указанные значения, а в среде органического растворителя или воды в присутствии акцептора галоидводородной кислоты и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде ,дмина кислоты.