Способ получения производных оксимов пировиноградной кислоты или ее амидов Советский патент 1986 года по МПК C07C249/08 A61K31/15 A61P3/10 C07C251/36 

11 Изобретение относится к способам Ьолучения новых производных оксимов пировиноградной кислоты общей формулы (I) R-A-0-№C соон где R - атом водорода, циклогексил, группа фенила, которая при необходимости может быть замещена низшими группами алкила, галогеном, группой трифторметила или нитрогруп пой или хлорфеноксигруппа; атом водорода или при необходимости замещенная галоге ном алкильная группа; А - линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный низший алкнпен, причем, R-A не может означать метил, этил, бензилгруппу, или ее амидов, обладающих высокой фармакологической активностью. Соединения общей формулы I тормозят интестияальную ресорбцию глюкозы Целью изобретения является способ получения новьпс о-замещеиных оксимов пировиноградной, обладающих высокой фармакологической активностью и высо кой химической стабильностью в физиологической среде. Пример 1. 2-(0-Метилциннами локсиимино)-пропионовая кислота. К суспензии 4,2 г (21 ммоль) гидрохлорида О-1Чметилциннамил)-гидроксиламина в 50 мл воды прибавляют 50 мл хлористого метилена и непосредственно после этого при перемешивании про изводят смешение с раствором 2,73 г (31 ммоль) пировиноградной кислоты и 2,54 г (31 ммоль) уксуснокислого натрия в 10 МП воды. При этом больша часть осадка переходит в раствор.Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, фазу хлористого метилена отделяют, а. водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты сушат и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают из лигроина. Выход 3,3 г (67% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 5658С. Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты; 26 а) и гидроклорида 0-циннамилгидроксиламина 2-циннамилоксиими нопропионовую кислоту, т. пл. 89-91 С; б) и гидрохлорида 0-(й-мeтилlJ;ин- намил)-гидроксиламина 2-(В-метилциннамилоксиимино)-пропионо вую кислоту,, т. Ш1. i39°C, Пример 2„ 2-(3-Хпорциннамилоксиимино)-пропионовая кислота. К раствору 7,8 г (42 ммоль) 0-(31хлорциннамил)-гидроксиламина в 100мл хлористого метилена при перемешиванииприбавляют по каплям при комнатной температуре раствор 5,6 г (64 ммоль) пировиноградной кислоты в 100 мл воды. Затем перемешивание продолжают еще 15 мин, органическую фазу отделяют, а водную фазу еще раз экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные хлорметиленовые растворы сушат и упаривают. Полученный после упарива- . ния остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Вькод 8,4 г (78% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 99lOI C. Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты: а)и 0-(2-хлорциннамил)-гидроксиламина 2-(2-хлорциннамилокси имино)-пропионовую кислоту, т.пл. 88-90 G (метиловый спиртвода) ; б)и 0-(4-хлорциннамил)-гидроксиламина 2-(4-хлорциннамилоксиимино)пропионовую кислоту, т.пл. 114-116°С (этиловый эфир уксусной кислоты - лигроин); с) и 0-аплилгидроксилам1ша 2-(аллш1оксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 38-39°с. Пример 3. 2-(4-Фторциннамилоксиимино)-пропионовая кислота. По аналогии со способом, описанным в примере 2, 8,2 г (49 ммоль) 0-(4-фторциннамш1)-гидроксйламина вводят во взаимодействие с 5,2 г (59 ммоль) пировиноградной кислоты. Выход 6,2 г (53% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 98100°С (этиловьй эфир уксусной кисло ы и лигроин) „ Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты j а) и О-(З-трифторметилциннамил)гидроксиламина 2-(3-трифтор31279

метилциннамилоксиимино)-г ропионовую кислоту, т.пл. ЮЗ-ЮЗ С; б) и 0-(3-метилциннам1ш)-гидроксиламина 2-(3-метилциннамилокси имино)-пропионовую кислоту, с

Л

натриевая соль, т.пл. 240 С (разл.);

c)и 0-(4-трет.бутилциннамил)гидроксиламина 2-(4-трет,-бутилциинамилоксиимино)-пропионо- to вую кислоту, .т.пл. IH-He C;

d)и 0-(3-метоксициннамил)-гидроксиламина 2-(3-метоксициннамш1оксиимино)-пропионовую кислоту;15

e)и 0-(2-метоксициннамил)-гидроксиламина 2-(2-метоксициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 84-86°С;

f)и 0-(5-хлор-2-метилциннамш1)- 20 гидрокеиламина 2-(5-хлор-2-метилциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 112°С;

) и 0-(5-хлор-2-метоксициннамил) гидроксиламина 2-(5-хлор-2-ме- 25 токсициннамилоксиимино)-пропирновую кислоту, т.пл,124-126°С;

) и (1-нафтил)-2-пропенш1 гидроксиламина (1-нафтил)2-пропенилоксиимино -пррпио-,- 30 новую .кислоту, т.пл. 85-87°С;

) и О-(3,5-дихлорциннамил)-гидроксиламина 2-(3,5-дихлорциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 101-104°С;35

) и 0-(5-хлор-2-метокси-В-метил циннамил)-гидроксиламина 2-(5хлор-2-мет ок си-В-ме тилциннамилоксиимино)-пропионовую .кислоту, т.пл. 108-110°С;40

) и 0-(5-бром-2-метокеициннамил)гидроксиламина 2-(5-бром-2-ме- токсициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл.118-120°С;

) и 0-(5-фтор-2-метоксициннамш1)- 45 гидроксиламина 2-(5-фтор-2-ме- . токсициннамилоксиимино)-пропионовую кислоту,т.пл. 114-1ббС;

) и 0-(2-метокси-5-трифторметилциннамил)-гидроксиламина 2-(2- 50 метокси-5-трифторметш1циннамнлоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 120-123 С;

) и О-(2,5-диметоксициннамил)-гидроксиламина 2-(2,5-диметоксицин-55 намипоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. 74-76.С;

) и 0-(2-метокси-5-мeтилциннaмил)гидpoкcилaмипa 2-(2-метокси-55264

метклциннамилоксиимино)-пропионовую кислоту, т.пл. натриевой соли 218С.

Пример 4. Этиловый эф ;р-2(циннамш1оксиимино)-пропионовой кас- лоты.

Смесь, состоящую из 2,2 г (Юммол 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, 16 мл хлороформа, 1,78 г (15 ммоль) хлористого тионила и 2 капель диметилформамида, нагревают 2 ч при температуре кипения реакционной смеси. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме хлороформ и избыточное количество хлористого тионила. Оставшийся маслообразный продукт смешивают С 20 мл этилового спирта, и смесь выдерживают при комнатной температуре 12ч После этого этиловьй спирт отгоняют в вакууме, и полученный остаток растворяют в дизтиловом эфире. Раствор два раза промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат и упаривают в вакууме. Полученный после упаривания остаток растворяют в лигроине, раствор обесцвечивают углем.и вновь упаривают. В виде остатка получают 2,4 г (97% от теоретически рассчитанного значения) этилового эфира 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, которьп представ1ляет собой бесцветное маслообразное вещество, nL 1,5390.

П р и.м е р 5. Амид-2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты.

Из 4,38 г (20 ммоль) 2-(циннамш1оксиимино)-пропионовой кислоты и 3,57 г (30 ммоль) хлористого тионила получают по аналогии с примером 4 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхло- .рид. Неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в 20 мл хлороформа, и при перемешивании приготовленный раствор прибавляют по каплям к охлаж денному льдом раствору аммиака в 40 мл хлороформа. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после пего производят экстрагирование 100 мл воды. Непосредственно после этого органическую фазу промывают сначала 0,5 н, раствором соляной кислоты, затем насыщенным раствором кислого углекислого натрия, сушат., над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 2,9 г (66% от теоретически рассчитанного значения) амида 2-(циннамилоксиимин о) пропионовой кислоты, т.пл. 120-121 С. Аналогичным способом получают из 2-(циннамилоксйимино)-пропионилхлорида и этаноламина Ы-(2-оксиэтиламид 2-(циннамилоксиимино)-пропионовой кислоты, т.пл. 74-76°С. Пример 6. 4-12-(Циннамилоксиимино)-пропионил -1-метилпиперазин К раствору 2,0 г (20 ммоль) 1-метилпиперазина в 40 мл сухого пиридин при и перемешивании прибавляют по каплям 4,8 г (20 ммоль) 2-(циннамилоксиимино)-пропионилхлорида (получен в соответствии с примером 4) Смесь дополнительно перемешивают 1 ч при 0°С и затем выпивают на лед.Смес экстрагируют дизтиловым эфиром,эфирный экстракт сушат над сернокислым натрием и упаривают. Выход 4,3 г (71% от теоретически рассчитанного значения), бесцветный маслообразный продукт. Гидрохлорид этого соединения имеет т.пл. 162-. (из изопропилового спирта), Аналогичным способом из гидрохлорида этилового эфира бетаапанина и 2-(циннамилоксиимино)-пропионил-хлорида получают этиловый эфир (циннамилоксиимино)-пропиониламидо пропионовой кислоты. 13,7 г (43 ммоль) неочищенного эфира растворяют- в 250 мл метилового спирта и приготовленный раствор смешивают с 90 мл 1 н. раствора гидроокиси калия. Смесь при перемешивании нагревают 2 ч при 40С, после чего производят отгонку метилового спирта в вакууме. Водный остаток обесцвечивают углем и нейтрализуют прибавле|нием 90 мл 1 н. соляной кислоты.Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллйзовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 7,3 г (58% от теоретически .рассчитанного значения) (циннамштоксиимино)-пропиониламидо -пропионовой кислоты с т.пл. 111-113 с. Пример 7. 2-(Циннамилоксиимино) -3-фторпропионовая кислота. Раствор 4,82 г (33 ммоль) гидрата З-фтор-2-оксопропионата натрия в 50 мл воды при перемешивании прибавляют по каплям к раствору 4,1 г (27,5 ммоль) 0-циннамилгидроксиламина в 50 мл хлористого метилена. После этого смесь смешивают с 33 мл (33 ммоль) 1 н.соляной кислоты, дополнительно производят перемешивание в течение 30 мин, после чего отделяют органическую фазу, которую промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Полученный остаток перекристаллизовывают два раза из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают 3,1 г (48% от теоретически рассчитанного значения) 2-(циннамилоксиимино)-3-фторпропионовой кислоты с т.пл. 81-83С. Аналогичным способом из З-хлор-2оксопропионовой кислоты и 0-циннамилгидроксиламина получают З-хлор-2-циннамилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 95-98°С. Пример 8. Циннамилоксииминоуксусная кислота. Раствор 3,73 г (25 ммоль) О-ДИНнамилгидроксиламина в 50 мл воды при перемешивании смешивают с раствором 2,22 г (30 ммоль) глиоксиловой кислоты в 50 мл воды, и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают.Полученньй после упаривания остаток перекристаллиэовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. В результате получают.2,7 г (53% от теоретически рассчитанного значения) циннамилоксииминоуксусной кис- . лоты с т.пл. 85-88°С. Аналогичным способом получают из 0-циннамилгидроксиламина; а)и 2-оксомасляной кислоты 2-циннамилоксииминомасляную кислоту, т.пл. 75-77 С; б)и 3-метил-2-оксомасляной кислоты 2-циннамилоксиимино-З-ме- тилмасляную кислоту, натриевая соль, т.пл. 220°С (разл.); с) и 2-оксовалериановой кислоты 2-циннамш1оксииминовалериановую кислоту, т.пл. 53-55°С; d) и 4-метил-2-оксовалериановой кислоты 2-циннамилоксиимино-4метилвалериановую кислоту, т.пл. 60-62°С; е) и 3-метш1-2-оксовалериановой кислоты 2-циннамилоксиимино-Зметилвалериановую кислоту т.пл. 57-59°С; и 2-оксооктановой кислоты 2циннамилоксииминоактановую кислоту, т.пл. 56-58°С;

g) и фенилпировиноградной кислоты 2-циннамилоксиимино-З-фенилпропионовую кислоту, т.пл.бА-бб С h) и щавелевоуксусной кислоты 2циннамилоксииминоянтарную кислоту, т.пл. 124-126°С; i) и альфа-кетоглутаровой кислоты 2-циннамилоксииминоглутаровую кислоту, т.пл, 121-123°С. Пример 9, 2-(4-Фенш1бутоксииминоХ-пропионат натрия.

Раствор 5,0 г (30 ммоль) 0-(4-фенилбутш1)-гидроксиламина в 60 мл хлористого метилена при перемешивании смешивают по каплям с раствором 9, 2 г (36 мноль) пировиноградной кислоты в.60 мл воды. Смесь дополнительно перемешивают 30 мин, после чего проводят разделение фаз. Органическую фазу сушат над сернокислым натрием и упаривают в вакууме. В виде остатка после упаривания получают 7,1 г бесцветного маслообразного вещества,. которое при обработке раствором,содержащим 2,3 г ( ммоль) кислого углекислого натрия в 50 мл воды, растворяют с пенообразованием. Водный раствор промывают диэтиловым эфиром, .производят обесцвечивание углем, после чего раствор упаривают в вакууме. Полученный после упаривания остаток растирают- под ацетоном. Получают 4,0 г (52% от теоретически рассчитанного значения) 2-(4-фенилбутоксиимино)пропионата натрия с т.пл. 215--216°С.

Аналогичным способом получают из пировиноградной. кислоты:

а)и 0-(5-фенилпентил)-гидроксиламина 2-(5-фенш1пентоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 209-212С;

б)и 0-(2-феноксипропил)-гидроксиламина 2-(2-феноксипропоксиимино)-пропионат натрия,т.пл. 204-206°С .

Пример 10. 1-(3-Феноксипропоксиимино)-пропионовая кислота.

Способом, описанным в примере 9, 5,0 г (30 ммоль) 0-(3-фенокси- пропил)-гидроксиламина вводят во взаимодействие с 3,2 г (36 ммоль) пировиноградной кислоты, причем полученный после упаривания остаток перекристаллизовьгаают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и лигроина. Получают 6,1 г (86% от теоретически рассчитанного значения) 2-(3-феноксипропоксиимино)-пропионовой кислоты с т.пл. 86-88°С.

Аналогичным способом получают из пировиноградной кислоты: а) и (4-хлорфенокси)пропил гидроксиламина 2- 4-хлорфенокси)-пропоксиимйно -прЪпионо ую кислоту,т.пл. 70-73°С. Пример. 2-Циннамилоксииминопропионовая кислота.

К раствору 3,5 г (24 ммоль) 2,2- дихлорпропионовой кислоты и 3,45 г (25 ммоль) углекислого калия в 40 мл

воды прибавляют 4,0 г (28-ммоль) 0циннамилгидроксиламина. Смесь нагревают при перемешивании до 90 С, прибавляют к ней по каплям в течение 30 мин раствор еще г (25 ммоль)

углекислого калия в 15 мл воды,после чего перемешивают еще в течение 1 ч при 90 С. Затем реакционную смесь охлаждают, встряхивают с диэтиловым эфиром и ПРОИЗВОДЯТ ПОДкисление соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовыват из смеси лигроина и этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 3,0 г (57% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 8991С. Температура плавления смеси с продуктом, описанным в примере За, не показывает депрессии.

Пример 12. Метиловый эфир 2-циннамилоксииминопропионовой кислоты.

К 2,8 г (19 ммоль) метилового эфира 2,2-диметоксипропионовой кислоты

в 100 мл воды прибавл яют 2,8 г

(15 ммоль) гидрохлорйда О-циннамилгидроксиламина в 20 мл воды. Смесь вьщерживают в течение двух суток при периодическом встряхивании, после чего образовавшийся маслообразный проукт экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат и упаривают. В виде остатка после упаривания получают 3,3 г (94% от теоретически рассчитанного значения) метилового эфира 2-циннамилоксииминопропионовой кисло ты, который представляет собой маслообразное вещество.

Сложный эфир может быть омылен с

омощью гидроокиси калия в метиловом спирте до 2-циннамилоксииминопропионоой кислоты, т.пл. 89-91С.

Пример 13. 1-(3-Фторциннамилксиимино)-пировиноградная кислота. 6,2 г (37 ммоль) О-(З-фторциннамил гидроксиламина вводят во взаимодействие с 3,9 г (44 моль) пировиноградной кислоты способом, описанным в примере 2. Выход 5,4 г (61% от теоретически рассчитанного значения), т.пл. 88-90 (этиловый эфир уксусной кислоты и лиг роин) . При соответствующем выборе исходны компонентов аналогичным способом могу быть получены: 2-(2-метил-3-фенилпропоксиймино)|пропионовая кислота, ее натриевая соль, т.пл. 231-232С (разл.); 2- 3-Циклогексил-2-пропенилоксиими н6)-пропионовая кислота, ее натриевая соль х1/2 HjjO, т.пл. 242-243°С, выход 25%; 2-(3-бромциннамилоксиимино)-пропи оновая кислота, т.пл. 107-109С; 2-(3-нитродиннамилоксиимино)-пропионовая кислота, т.пл. 131-132 С, выход 63%; 2-(В-хлорциннамилоксиимино)-пропи оновая кислота, т.пл. 116-118 С; 2-(2-гексилоксиимино)-масляная кислота, т.пл. 236-237 С (натриевая соль); 2-(3-хлорциннамилоксиимино)-3фторпропионовая кислота, т.пл. 9294С;. 2-(3-хлорциннамилоксиимшо)-масляная кислота, т.пл. 91-93 С; 2-(2-металлилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 240с (разл.); 2-(2-метоксиэтилоксиимино)-пропи онат натрия, т.пл. 185°С (разл.); 2-(3-фенилпропилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. (разл.), (этиловый спирт - вода); . 2(2-феноксиэтилоксиимино)-пропионат натрия, т.пл. 209°С (разл.), (этиловый спирт); 2-(2-диклогексилэтилоксиимино)пропионат натрия, т.пл, 234-235°С (разл.), (этиловый спирт); 2-(2-п-толилэтилоксиимино)-пропио новую кислоту, т.пл. 106-108°С; 12 610 2(2-фенилэтилоксиимино)-пропионоТ С:вую кислоту, т.пл. 2-гексилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 4lC; 2-октилоксииминопропионовую кислоту, т.пл. 42°С (лигроин); 2-(3-фенил-2-пропинилоксиимико)пропионовую кислоту, т.пл. 84-85°С. Данные по токсичности. Значения LD для некоторых предлагаемых соединений, определенные проведенными испытаниями на крысах путем внутривенного вливания, приведены в табл. 1. Таблица 1 LDj, мг/кг Соединение примера 2-(3-Фенилпропш1оксиимино)-пропионат нат6234-1322-(2-Феноксиэтилоксиимино)-пропионат нат580+1392-(2-Фенилэтилокси имино)-пропионовая кис650+120лота 2-(3-Фенил-2-пропионилоксиимино)-пропионоВ табл. 2 и 3 отражены данные торможения интестинальной ресорбции глюкозы.

Таблица 2

Способ получения производных ОКСИМОВ пировиноградной кислоты f общей формулы -в. соон R-A-0-№C 11. г-х - атом водорода, циклогексил, где R группа фенила, которая в случае необходимости может быть замещена низшими группами алкила, галогеном,группой трифторметила или нитрогруппой, или хлорфеноксигруппа; R - атом водорода или в случае необходимости замещенная галогеном алкильная группа; А - линейньй или разветвленный насыщенный низший алкилен или линейный или разветвленный ненасыщенный низший алкилен, причем R - А не может означать метил, этил, бензилгруппу, или ее амидов, отличающийс я тем, что гидрокснламин общей формулы R - АО - NH 2 где R и А имеют указанные значения, СО вводят во взаимодействие с кислотой с общей формулы X - Ri-C-COOH to Xi о СП где R., имеет указанные значения; to X и X, - совместно кислород, о и целевой продукт выделяют в виде кислоты и в случае необходимости ее переводят в соответствующий амид. 04

Примечание. А- О-циннамилгидроксиламингидрохлорид

в - натрий 2-(2-метоксиимино)пропионат.

g)-CH CH-CHr о-кнт,:

Таблица 3