Способ получения производных пиразолилоксиуксусной кислоты или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D231/20 

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных пиразолилоксиуксусной кислоты формулы I

к

где R обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;

Ri, R2, Rs и R4 - одинаковые или различные атом водорода, атом галогена, алкильная группа с 1-4 атомамн углерода нли алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода;

X и У независимо друг от друга обозначает простую химическую связь нли метиленовую группу; Z обозначает карбоксил, амид, нитрил или алкоксикарбонильную группу с I-6 атомами углерода в алкоксигруппе,

и в случае, если Z обозначает карбоксильную группу, то их соли с основаниями.

Соединения формулы I обладают биологически активными свойствами. Известны соединения 2,4-диарил-3-пиразолин-5-она, однако нет указания на нх биологически активное действие 1.

Известен процесс взаимодействия оксисодержащего соединения с галондсодерл ащим соединением с образованием эфира 2.

Предложен способ получения соединений формулы 1, основанный на известной в органической химии реакции и позволяющий получить новые соединения, обладающие биологически активными свойствами.

Предлагаемый способ получения соединеНИИ формулы I заключается в том, что соединение формулы П

R,

ГХ-Лт-т.он

R

л

11

Кз4 -II-Rгде X, У, Ri, RS, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взанмодействию с соедннеписм формулы П1

Hal-CH-Z,III

I R

где R имеет в лнеуказанные 31 ачения;

Z обозначает амид, нитрил или алкоксикарбонильиую груииу;

Hal обозначает атом галогена, нри телшературе от О до iOO°C, в прнезтствии основного катализатора, такого как карбонат натрия, и выделяют целевой нродукт, или гидролизуют еоединение формулы, где Zобозначает амид, нитрил, или алкоксекарбонильную группу с 1-6 атомами углерода в алкоксигрупне,

с выделением нолученного нродукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве солей с физиологически совместимыми основаниями применяют соли металлов, нанример соли натрия, лития, кальция и магния, так и соли аминов, нредпочтительно соли N-.метил глюка мина, К ,М-диметилглюкамина, этанола ;ина, днэтаноламина или соли морфолина.

Процесс проводят в подходян1ем растворителе, предпочтительно в ацетоне или диметилформамиде, при , иредиочтительно нри комнатной, в нрисутствии основного катализатора, такого как карбонат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, но предпочтительно в присутствии карбоната калия.

Свободную кислоту получают из производного кислоты известным способом. Преимущественно проводят гидролиз сложного эфира при нагревании в смеси диоксан - едкий натр или подобной смеси, нанример метанол - едкий калий и получают соль Н1.елочного металла карбоповой кислоты, из которой нолучают свободную кислоту обработкой минеральной кислотой или сильной органической кислотой, например уксусной.

Пример 1. Получение метилового эфира (1,4-дифенил-З - ниразолилокси) -уксусной .кислоты.

К суспензии 4,73 г (20 ммоль) З-окси-1,4дифепилпиразола (т. пл. 202-204°С) и 5,54 г (40 ммоль) карбоната калия в 30 мл сухого диметилформамида добавляют сразу 2,6 г (24 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования диметилформамидный слой упаривают и оставшееся масло растворяют в 100 мл хлороформа. Хлороформный слой трижды промывают водой по 50 мл, высушивают над сульфатом натрия и унаривают. Выделенный неочнщенный продукт отжимают на глиняной нластине и нерекристаллизовывают из н-пропанола в присутстгип активированного угля; т. нл. 99-100°С; выход 3,38 г (55% от теории) .

Пример 2. Получение (1,4-дифеннл-4-ниразолилокси) -уксусной кислоты.

3,90 г (12,5 ммоль) метилового эфира (1,4дифенил-3-пиразолилокси)-уксусной кислоты в смеси из 15 мл 1 п. NaOH и 25 мл диоксана нагревают 45 мин на паровой бане. Охлажденную смесь подкисляют 4 я. НС1 до рН 7,0, унаривают до консистенции масла, растворяют в 150 мл хлороформа и фильтруют. Полученный раствор промывают дважды водой по 50 мл, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический осадок имеет т. пл. 172°С, которая не повышается после перекристаллизации из смеси хлороформ - бензин. Выход 3,45 г (92% от теории).

Пример 3. Получение метилового эфира 1-(«-хлорфен 1л)-4-фенил - 3-ниразолилокси уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере I, из 3-окси-1-(я-хлорфенил)-4-фенилпиразола (т. пл. 250-252°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 105-106°С (из пронанола). Выход 65% (от теории).

Пример 4. Получение 1-(/г-хлорфенил)-4фенил-3-пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение нолучают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-(/г-хлорфенил)4-фенил-З-пиразолилокси - уксусной кислоты;

т. пл. 149-150°С (вода-нропанол). Выход

81 % (от теории).

Пример 5. Получение метилового эфира 1-фенил-4-(я-хлорфенил) - 3-пиразолилокси уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в нримере 1, из 3-окси-1-фенил-4(я-хлорфенил)-пиразола (т. ил. 248-249°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 139-140°С (w-нропанол). Выход 67% (от теории).

При м е р 6. Получение 1- (фенил) -4-/г-хлорфенил-3-ниразолилоксн -уксусной кислоты .

Соединение нолучают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-(фенил)-4-«-хлорфенил-3-пиразолилокси - уксусной кислоты; т. пл. 174°С (н-нропанол-вода). Выход 60% (от теории).

Путем взаимодействия кислоты с эквимолекулярным количеством метилглюкамина в этанольном растворе получают кристаллическую соль метилглюкамина; т. пл. 144-147°С. Выход 91 % от теории.

Пример 7. Получение метилового эфира 1,4-ди-(га-хлорфенил)-3 - ниразолилокси -уксусной кислоты. Соединение нолучают, как указано в примере 1, из 3-окси-1,4-ди-(/г-хлорфенил)-пиразола (т. пл. 294-295°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 162-163°С (нропанол). Выход 40% (от теории). Пример 8. Получение 1,4-ди-(я-хлорфеннл) -3-ниразолплокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1,4-ди-(га-хлорфенил)-3 - ниразолилокси -уксусной кислоты; т. нл. 183-184°С (нронанол - вода). Выход

73% (от теории).

Пример 9. Получение бутилового эфира 1-(«-метоксифенил)-4 - фенил-З пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-(д-метоксифенил)-4-феиилпиразола и бутилового эфира хлоруксусной кислоты.

Пример 10. Получение 1-(«-метоксифенил) 4-фенил-8-пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из бутилового эфира 1-(п-метоксифенил) -4-фенил-З-пиразолилокси -уксусной кислоты.

Пример И. Получение метилового эфира 1-фенил-4-(г-метоксифенил) - 3 - пиразолило.кси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-фенил-4-(и-метоксифенил)пиразола (т. пл. 194-195°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. ИЗ- 114°С (пропанол). Выход 48% (от теории).

Пример 12. Получение 1-фенил-4-{п-метоксифенил) -3 - пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2. из метилового эфира 1-фенил-4-(п-метоксифенил)-3-пиразолил1 - уксусной кислоты; т. пл. 173-174°С (пропапол - вода). Выход 69% (от теории).

Пример 13. Получение метилового эфира 1-(о-метоксифенил) - 4 - фенил-3-пиразолнлокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-(о-метоксифенил)-4-фенилпиразола (т. пл. 187-188°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты. Выход 47% (от теории).

Пример 14. Получение 1-(о-метоксифенил)-4 - фепил-3 - пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-(о-метоксифенил)-4-фенил - 3 - пиразолилокси -уксусной кислоты; т. пл. 170-174°С (пропанол). Выход 33% (от теории).

Пример 15. Получение метилового эфира 1-фенил-4-(о - метоксифенил)-3-пиразолнлокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-фенил-4-(о-л1етоксифенил)пиразола (т. пл. 165-167°С) и метилового эфира хлоруксусной кислоты; т. пл. 87-90 С (изопропанол). Выход 55% (от теории).

Пример 16. Получение 1-фенил-4-(о-ме,токсифенил) - 4-пиразолилокси - уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-фенил-4-(ометоксифенил) - 3-пиразолилокси - уксусной кислоты; т. пл. 160-161°С (этанол). Выход 26% (от теории).

Пример 17. Получение метилового эфира 1-фенил-4-(о-метилфенил)-3-пиразолилокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, из 3-окси-1-фенпл-4-(о-метилфенил)пиразола (т. пл. 164-170°С) и метилового эфпра хлоруксусной кислоты. Выход 45% (от теории).

Пример 18. Получение 1-фенил-4-(о-метилфенил)-3-пнразолилокси - уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-фенил-4-(о-метилфенил) - 3-пиразолилокси -уксусной кислоты. По данным тонкослойной хроматографии кислота является бесцветным не кристаллизующимся маслом. Выход 10% (от теории). Пример 19. Получение метилового эфира 1-(о-метилфенпл) - 4-фенил - 3-пиразолнлокси -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, пз 3-окси-1-(о-мет1 лфенил) - 4-фенилпиразола (т. пл. 141 - 143°С) н метилового эфира хлоруксуспой кислоты. Выход 49% от теории.

Пример 20. Получение 1-(о-метнлфенил) -4-фенпл-З-пиразолилоксн -уксусной кислоты.

Соедииенпе получают, как уплазано в примере 2, пз тeтилoвoгo 1-Го-метплфенил) -4-фснил-3-п1фазпл1тлоксп -уксусной кнслоты. Полученная кислота, чистота которой определена хроматографи ескп на снлпкагеле (элюент гексан - aneTv ii - муравьиная кислота 84;15;1), является не крпсталлнзуюни1мся маслом. Выход 12% (от теории).

Пример 21. Получение метилового эфира 1-(3.4-дихлорФенпл) - 4-феннл - 3-ппразолилоксп -уксусной кислоты.

Соединение получают, как указано в примере 1. пз 3-окси-1-(3,4-дихлорфепнл)-4-феТ1илппразола (т. пл. 244-245°С) и метилового эфира хлоруксуспой кислоты; т. пл. 108- 115°С (н-пропапол - вода). Выход 27% от теории.

Пример 22. Получение 1-(3,4-дпхлорфеппл)-4-фенил - 3 - пппазолплоксп -уксусной кислоты.

Соеднненне получают, как указано в примере 2. из метилового эфира 1-(3,4-дихлорфенил)-4-фенпл - 3 - ппразолплоксп - уксусной кислоты. Выход 49% от теории. Пример 23. Получение метилового эфира 1-феннл - 4 - (3.4 - днхлорфенпл) - 3-пиразолнлокси -уксусной кнслоты.

Соединение получают, как указано в примере 1, нз З-окси-1 - феннл-4-(3.4 - дихлорфенпл)-пиразола (т. пл. 274-275 С) п метилового эфира хлоруксусной кпслоты; т. пл. 148°С (пропанол). Выход 67% (от теории).

Пример 24. Получение f 1-феннл-4- (3,4лихлорфенил) - 3 - пиразолилокси - уксусной

ЯГПСЛОТЫ.

Соединение получают, как указано в примере 2, из метилового эфира 1-фенпл-4-(3,4-дпхлорфенил)-3 - пиразолилокси -уксусной кислоты; т. пл. 218-220С (пропанол- вода). Выход 71% (от теории).