Стадия (2). Вышеуказанное соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране и позволяют взаимодействовать с 60%-ным гидридом натрия (3,85 г) при комнатной температуре, чтобы получить этиловый эфир 1- циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (18,4 г), Т.пл. 17(Ы71°С.
Стадия (3). Вышеуказанное соединение (10 г) гидролизуют путем нагревания с обратным холодильником этого соединения в смеси с ледяной уксусной кислотой (60 мл), водой (500 мл) и концентрированной серной кислотой (7 мл) в течение 30 мин, чтобы получить 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (8,7 г), Т.пл. 181-182°С.
П р и м е р 2.
Получение этилового эфира 5-бензил-1- циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Смесь продукта (28,2 г), полученного в примере 1 (стадия (2)), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 г) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при 100-110 С в течение 1 ч и получают этиловый эфир 5-бензилами- но-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (21,4 г), который перекристаллиэовывают из этанола, Т.пл. 134-135°С.
П р и м е р 3. 5-Амино-1-циклопропил- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота.
(1)Этиловый эфир 5-бенэил-1-цикло- пропил-б,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксох- инолин-3-карбоновой кислоты (20 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл) и этаноле (150 мл) и смесь подвергают гидрогенолизу в присутствии 5%-ного палладия на угле (0,5 г), чтобы получить этиловый эфир 5-амино- 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (14,1 г), который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола, Т.пл. 236-237°С.
(2)Смесь вышеуказанного соединения (12,6 г), уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл)и концентрированной серной кислоты(9 мл) нагревают при 100-110°С в течение 40 мин, чтобы получить 5-амино-1-циклопро- пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту (11,1 г), которую перекристаллиэовывают из смеси хлороформа и этанола, Т.пл. 294-295°С.
П р и м е р 3. Получение 7-(4-ацетил-3- метил-1-пиперазинил)-5-амино-1 -циклоп ро- пил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-5- карбо- новой кислоты:
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6, 7,8,трифтор-1.4-дигидро-4-оксохинол и н-3карбоновой кислоты (1.25г). 1-ацетил-2-метилпиперазина (2,0 г) и пиридина (13 мл) нагревают при 105-110°С в течение 1 ч с перемешиванием. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку
добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают. После выпаривания хлороформа к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола,
0 чтобы получить 7-{4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 258-260°С.
П р и м е р 4.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цикло5 пропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолина-3-карбоновой кислоты.
Смесь соединения, полученного в примере 3 (1,26 г), и 20%-ного водного раствора гидро0 окиси натрия этанола нагревают с обратным холодильником втечение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и доводят до рН 1-2 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждения
5 получающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты
0 (1,12 г). Т.пл. более 300°С. П р и м е р 4.
Получение 5-амино-1-циклоп роли л-6,8- дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно5 вой кислоты.
По такому же способу, который описан в примере 3, смесь 5-амино-1-циклопропил- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты, 1-этокси-карбонил0 3-метил-пиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при 150°С в течение 2 ч, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-35 карбоновую кислоту, Т.пл. 220-225°С. П р и м е р 5.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.
0Гидролизуют по способу, описанному в
примере 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют. Получающиеся кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы получить 5-амино-15 циклопропил-6,8-дифтор-7-(2-метил-1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту; Т.пл. 224-226°С. П р и м е р 6.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-6ензил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.
По способу, описанному в примере 3, с тем отличием, что вместо 1-ацетил-2-метил- пиперазина используют 1-бензилпиперазин, получают 5-амино-1 -циклопропил-б,8-диф- тор-7-(4-бензил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-8-карбоновую кислоту,
Пример.
Получение 5-амино-1-циклоп ропил-6,8- дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Восстанавливают каталитически в присутствии 5%-ного палладия на угле в смеси уксусной кислоты и этанола и получают 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту; Т.пл. 263-264°С.
ПримерЗ.
Получение 5-бензиламино-1-циклопро- пил-б,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипераэинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 1 -циклоп ропил-5,6,8-трифтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолина-3-карбоновой кислоты (1,0 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100-110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. После добавления воды к остатку, смесь подкисляют 10%-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получающиеся кристаллы пере- кристаллизовывают из смеси этанола и эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1- циклоп ропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипе- разинил)- ,4-дигидро-4- оксохинолин-3-кар- боновую кислоту (730 мг), Т пл 133-133иС.
П р и м е р 9.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-кэрбоновой кислоты.
Смесь 5-бензиламино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дпгидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (700 мг), 5%-ного палладия на угле (0,2 г), уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин под током водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. После добавления воды к остатку, смесь доводят до рН 8 с помощью водного аммиака. Получающиеся кристаллы фильтруют, чтобы по- лучить5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( 4- метил-1-пиперэзинил)-1,4-дигидро- 4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту (510 мг), Т.пл. 254-255°С.
Примерю.
Получение этилового эфира 1-цикло- п ропил-5-этокси карбон ил амино-6,8-диф- тор-7-(3-метил-1-пиперазинил )-1,4-ди- 5 гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты,
По способу, описанному в примере 3, этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикар- бониламино-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- 10 оксохинолин-8-карбоновой кислоты (Т.пл. 189-190°С) подвергают взаимодействию с 2-метилпиперазином, чтобы получить этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикарбо- нил-амино-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- 5 зинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбо- новой кислоты. ПримерИ.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цик- лопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- 0 зинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбо- новой кислоты.
Смесь этилового эфира 1-циклопропил- 5-этоксикарбониламино-б,8-дифтор-7- (3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо 5 хинолин-3-карбоновой кислоты, 20%-ной водной гидроокиси натрия и этанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и доводят рН до 1-2 с 0 помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждения получающиеся кристаллы собирают фильтрацией и пере- кристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-цикло- 5 пропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазин- ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты,Т. пл. более 300°С. П р и м е р 12.
Получение 5-ацетиламино-1-циклопро- 0 пил-6,8-дифтор-7-(4-формил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты.
По способу, описанному в примере 3,
5-ацетиламино-1-циклопропил-6,7,8-триф5 тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (Т.пл. 247-248°С) подвергают
взаимодействию с 1-формил-пиперазином,
чтобы получить 5-ацетиламино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-формил-1-пиперази0 нил)-1.4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту.
П р и м е р 13.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цик- лопропил-6.8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1, 5 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
5 - Ацетиламино-1-циклопропил-6,8-ди, -фтор-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту
обрабатывают по способу, описанному в
примере 6, чтобы получить хлоргидрат 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты, Т.пл. более 300°С,
Хемотерапевтические активности соединений по изобретению представлены в примерах 8-11, описанных выше. Испытанные соединения включают:
соединение 1: 5-амино-1-циклопропил- 6.8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;
соединение 2: 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-{3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
соединение 3: 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота;
соединение 4: 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;
соединение 5: 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота;
соединение 6; 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-(3-фторметил-1-пипераэинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновэя кислота;
соединение 7: 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота (продукт примера 11);
соединение 8: 1-циклопропил-6,8-диф- тор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксихинолин- 3-карбоновая кислота (пример 12);
соединение 9; 1-циклопропил-5,6.8- трифтор-7-(3,5-диметил-1-пиразинил}-1,4- дигидро-4-оксихинолин-З-карбоновая кислота (пример 13):
соединение А: 5-амино-1-этил-6,8-ди- фтор-7-(1-пиперазинил)-114-дигидро-4-оксо- хинолин- 3-карбоновая кислота.
МН20 F. J А ,СООН
HNO F -,
Пример 14.С2Н5
5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- 7-(цис- 3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
1) 7-(4-Ацетил-цис-3,5-диметил-1-пипе- разинил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая
кислота была обработана таким же образом, как в примере 2, и был получен гидрохлорид 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис- -3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, Т.пл, 300°С.
2) Указанное соединение растворяют в воде и раствор нейтрализуют 10%-ным водным аммиаком, получая 5-амино-1-цикло0 пропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота, Т.пл. 258-260°С. П р и м е р 15. 5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-75 (4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота.
5-Бензиламино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота была
0 обработана таким же образом, как описано в примере 5, и при этом была получена 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинол- ин-3-карбоновая кислота. Т.пл. 236-237°С.
5П р и м е р 16.
5-Амино-1-циклопропил-б,8-дифтор-7- (3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.
7-(4-Ацетил-3-фторметил-1-пиперазин0 ил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота была гидролизована таким же образом, как описано в примере 2, и затем реакционная смесь была нейтрализована. Получен5 ные кристаллы отфильтровали и получили 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3- фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4- оксохинолин-3-карбоновая кислота, Т.пл. 237-238°С.
0Пример17.
1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пи- перазинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота.
1)Смесь 1-циклопропил-5.6,8-трифтор- 5 7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 г) и 15%-ной соляной кислоты(15 мл) перемешивают при 90-100°С 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давле0 нием и образующиеся кристаллы перекри- сталлизовывают из воды, получая гидрохлорид 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 7-{1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), Т.пл.
5 270-280°С(сразл.).
2)Указанное соединение (150 мг) растворяют в воде (5 мл) и 10%-ным водным аммиаком устанавливают рН 7-8. Полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат, получая 1-циклопропил-5,6.8-трифтор-7-(1-пилеразинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин- 3-карбоновую кислоту (140 мг), Т.пл. 208 213°С.
П р и м е р 18.
1 -Циклоп ропил-5, б, 8-трифтор-7-(3-мет- ил-1 -пиперазинил)-,4-дигидро-4- оксохи- нолин-3-карбоновая кислота.
7-(4-Ацетил-3-метил-1-пиперазинил)-1 -циклon ропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую кислоту обрабатывают таким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получая 1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 235-237°С.
П р и м е р 19.
1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3, 5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.
1-Циклопропил-5,6.8-трифтор-7-(4-фор- ми л-цис-3,5-диметил-1-пип срази н ил)- 1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту обрабатывают Узким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получая 1-цик- лопропил-5,б,8-трифтор-7-(цис-3.5-диметил- - 1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 259 260°С.
Пример 20.
1-Циклоп ропил-5.6,8-трифтор-7-(3-фто- рметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 1 -циклоп ропил-5.6.8-трифтор-7- (З-фторметил-1 -пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, углекислого калия и воды перемешивают при комнатной температуре 3 ч. рН реакционной смеси устанавливают 7 8 при помощи уксусной кислоты и отфильтровывают полученные кристаллы. Перекристаллизация из хлороформа дает 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро- 4-окг,охинолин-3-карбоновую кислоту, Т пл. 219 -220°С
П р и м е р 21.
Антибактериальная активность ин вит- ро представлена в табл. 1. Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрации ингибирования(МКИ) (и г/мл), вычисленные для свободного основания. Минимальная концентрация ингибирования была определена с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Мюллера-Хинтона. Одна целая петля выраженной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на десятимиллилитровые агаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство. Бактериальная инокула содержит приблизительно 10 колонию-об- разующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20 ч выращивания при 37°С. МКИ была определена в виде низшей 5 концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост. Наблюдение:
в течение 14 дней в случае Staphylococcus aureus 505774 и 10 Streptococcus pneumoniae: 1 Neuflld; в течение 7 дней в случае других микроорганизмов. Пример 22.
Анти-микоплазматическая актив- 5 ность соединения I представляется в табл. 3. Цифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ) ( р г/мл), вычисленные для свободного основания,
0Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чэнока. Три микролитра ( ц л) культуры испытуемых микроорганизмов 5 в жидкой среде Чанока инокулируют на 10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37°С при представленных ни- 0 же условиях. МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.
Условия выращивания Mycoplasma 5 pneumoniae
в течение 7 дней в аэробных условиях Mycoplasma arginlni и Acholeplasma Laidlawil;
е течение 2 дней в аэробных условиях 0 Mycoplasma hyorhlnls;
в течение 3 дней в аэробных условиях. Другие микроорганизмы в течение 2 дней в анаэробных условиях. П р и м е р 23.
5 Антибактериальная активность соединения 1 против Campylobacter Jejunl представлена в табл. 4. Цифры в таблице показывают минимальную концентрацию ингибирования. 0П р и м е р 24.
Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2.
Каждое из соединений растворяют в де- 5 ионизированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зараженным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу (ЭДзо) вычисляют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значения ЭДю (мг/кг), вычисленные для свободного основания.
Экспериментальные условия.
Мыши: самцы мышей (ddY-S) весом при- мерно 20 г.
Инфекция:
Staphylococcus aureus 50774 - внутривенное заражение 5 х 108 клетками на мышь суспендированными в физиологическом растворе;
Streptococcus pneumonlae 1 Neufeld - внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга;
Pseudomonas aeruglnosa12 - внутри- брюшинное заражение с примерно 5x10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде триптосои с 4% муцина.
Лечение:
четыре раза немедленно 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае Streptococcus pneumonlae 1;
дважды немедленно и 6 ч спустя после заражения в случае других микроорганизмов.
Минимальная концентрация ингибиро- вания определена с помощью метода двукратного разбавления агара, используя содержащий кровь агар Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера- Хинтона инокулируют на десятимиллилит- ровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюдают после 48 ч выращивания при 37°С в микроаэробных условия, МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которое предотвращает видимый бакте- риальный рост.
П р и м е р 25 (острая токсичность).
Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 по изобретению в различных концентрациях, орально вводят мышам- самцам (ddY) при дозе 0,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя 7 дней, а величину средней летальной дозы (1 Дбо. мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бекренса-Кабера.
Результаты представлены в табл. 5.
Из результатов, представленных в табл. 5, видно, что соединения 1, 2, 3, 7, 8 и 9 по изобретению имеют низкую оральную ток- сичность и их можно отнести к категории малотоксичных;
Формула изобретения
Способ получения производных хино- лина формулы;
L О
F X/COOH
где Z - аминогруппа или галоген;
А - галоген или группа общей формулы
R
R Яч
где Ri - водород, метильная или этильная группа;
R2 - водород, метильная или фторме- тильная группа;
Яз и R4 - одинаковые или различные каждый водород или метильная группа при условии, что Z и А не являются одновременно атомами галогена, или фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров, отличающийся тем, что в соединении формулы Z О
F JOCCOOY
где Z - аминогруппа, галоген или защищенная аминогруппа;
А - галоген или группа общей формулы
R4L R ,
NR:
X
;3
где RI - водород, метильная или этильная группа, или аминозаЩитная группа при условии, что по крайней мере либо Z защищенная аминогруппа или RI аминозащищающая группа; водород или низшкий алкил;
R2, R3 и R4 имеют указанные значения, удаляют защитные группы с выделением целевого продукта, где Y - низший алкил, или с гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам: 29.10.85 при А - группа общей формулы
А
R3 R/,
м
где Ra - метильная группа;
Ri, R2, R4 - водород;
Z - аминогруппа, галоген;
17.12.85 при А- галоген, Ri, R2, Рз и RA - водород; R3 - метильная группа; RI, RZ и R4 - водород, RI - метильная группа; Ra, R3 и R4 - водород; Z - аминогруппа;
17,02.86 при RI - этильная группа, когда R2, R3, R4 - водород, R3 - метильная группа, когда Ri, R, R4 - водород; RS и R2 - метильная группа, когда RI - водород, R4 - водород; R« и R2 - метильная группа, когда Ri и R3 - водород; Z - аминогруппа.
Изобретение касается производных хи- колина, в частности получения соединений общей ф лы Z CA-CF С-5 С{0) (O)OY}-CH N СН2СН2 Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность. Цель изобретения - синтез новых производных хинолина, по своей антибактериальной активности превосходящих структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активности. П р и м е р 1. Получение 1- циклоп роп и л-5,6,7,8-тет- рафтор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты. где Y - Н; Z -галоген. Nt-te: А - галоген, -N-CH2-CHR2-NRi-CHR3-CHR4; Ri - Н. СНз, C2Hs; R2 - Н, СНз, СРз, R3 и Ro (равные или разные)-Н, СНз при условии, что Z и А одновременно галогену, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут отщеплением одной из защитных групп: Yi, Zi или AI, находящихся вместо Z, Y, А, при этом Zi NH2, галоген, защищенная NH2; Ri (БАО - Н, СНз, или NH2-33- щищенная группа; Yi - Н, низший алкил; R2, R3, RI-CM. выше. В случае, когда Yi - низший алкил, то проводят гидролиз. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны (ЛДю 2000 мг/кг) и более активны, чем известные. 5 табл. Ё Стадия (1). Смесь известного соединения - этилового эфира пентафторбензоилук- сусной кислоты (25 г), этилового эфира ортомуравьиной кислоты (20 г) и ангидрида уксусной кислоты (23 г) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтило- вом эфире и позволяют взаимодействовать с циклопропиламином (5,1 г), чтобы получить этиловый эфир 2-пентэфторбензоил- 3-циклопропиламиноакриловой кислоты
Антибактериальная активность ин-витро
Ин виво эффективность против систематических инфекций
у мышей
Анти-микоплазматическая активность
Таблица 1
Таблица 2
Таблица 3
Антибактериальная активность против Campylobacter Jejunl
Острая оральная токсичность у мышей
Таблица 4
Таблица 5
| Бюлер К., Пирсон Д | |||
| Органические синтезы, ч | |||
| I I, M Мир, 1973, с | |||
| Ветряный много клапанный двигатель | 1921 |
|
SU220A1 |
