Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров Советский патент 1990 года по МПК C07D215/56 A61K31/4709 A61P31/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, обладающих бактерицидной активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных хинолина, которые проявляют более высокую активность против грамположительных и грамотр1гцательных бактерий по сравнению с известньти структурными аналогами, обладающими тем же видом биологической активности.

ы

Ссылочный приме-р 1 1-Циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

а), Смесь этилового эфира пента- фторбензоилуксусной кислоты (25 г), этилортоформиата (20 г) и уксусного ангидрида (23 г) кипятят 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют диэтиловом эфире и вводят в реакцию с циклопропиламином (5,1 г) с получением этилового эфира 2-пен- тефторбензоил-3-циклопропиламиноакри- ловой кислоты (28 г), т.пл. 89 С,

Ь). Полученное выше соединение (28 г) растворяют в сухом тетрагидро- фуране и вводят в реакцию при комнат- ной температуре с 60%-ным гидридом натрия (3,85 г) с получением этилового эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетра- фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновой кислоты (18,4 г), т.пл., 170- 171°С. .

с). Полученное выше соединение гидролизуют кипячением в течение 30 мин в смеси ледяной уксусной кис0

Смесь полученного вьше соединения (12,6 г), уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл) и концентрированной серной кислоты (9 мл) нагревают 40 мин при 100-110 С с получением 5-амино-1- циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигид- ро-4-океохинолин-3-карбоновой кислоты (11,1 г), т.пл. 294-295 с (из смеси хлороформ-этанол).

Ссылочный пример 3. 1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-фор- мил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3 клрбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил- 5,6,7,8-тет- рафтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- карбоновой кислоты (2 г), 4-формилпи- перазина (0,75 г) и пиридина (30 мл) перемешивают 1 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и хлороформ испаряют. К остатку добавляют этанол и

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина ф-лы CHF=CR 1 - CF = CZ-C = C-N-CH=C(COOH)-C(O), где Z-аминогруппа или атом галогена

R 1 - группа ф-лы I = (R 4)(H)N-(CH 2) N - CH - CH 2 - CH 2 - N - CH 2

ф-ла II (W)(R 4)N-(CH 2) N - CH-CH 2-CH 2-N-CH R 2 - низший алкил или галоидоалкил

R 3 - H или низший алкил

R 4 - H или низший алкил, N = 0 или 1, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного, или его эфиров, обладающих бактерицидной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией соединения ф-лы CHF= CR 1 - CF - CZ 1 - C = C - N - CH = C(COOY) - C(O) где Y - H или низший алкил

Z 1 - аминогруппа, атом галоида или защищенная аминогруппа

R 1 - группа ф-лы II, где W только H или аминозащищающая группа R 2, R 3, R 4 и N указаны выше, при условии, что, по крайней мере или Z 1 является защищенной аминогруппой, или W - аминозащищающей группой, подвергают сольволизу или гидрогенолизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.

лоты (60 мл), воды (500 мл) и концен- 25 выпавшие кристаллы отфильтровывают.

30

35

40

трированной серной- кислоты (7 мл) с получением 1-циклопропил-5 ,6 ,7 ,8-тет-. рафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты (8,7 г), т.пл. 181-182°С.

С с ы л о ч н ы и п р и м е р 2. Этил-5-бензиламино-1-циклопрош-ш- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоксилат.

Смесь этилового эфира 1-циклопро- пил-5,6,7 ,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (28,2 г), полученного в ссылочном примере 1Ь,, бензиламина (9,8 -лл) , безводного карбоната калия (23,6 г) и ацетонитрила (140 мл) нагревают 1 ч при 100-1Ю С с получением этилового эфира 5-бензиламино-1 -циклопро:1тал- 6 ,8,7-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (21,4 г), т.пл. 134-135 С (из этанола).

Пример 1. 5-Амино-1-цикло- пропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Полученное в ссылочном примере 2 соединение (20 г) растворяют в уксус- лота. ной кислоте (100 мл) и этаноле . (150 мл) и подвергают гидрогенолизу в присутствии 5% палладия на угле (0,5 г) с получением этилового эфира 5-амино-1 -циклопропил- 6,7,8-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинрлин-3-карбоно- вой кислоты (14,1 г), т.пл. 236-237°С (из смеси хлороформ-этанол).

45

Перекристаллизацией из смеси хлороформ-этанол получают 1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(4-формил-1-пиперази нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту (1,58 г), т.лл. 290- 297°С.

Ссылочный пример 4 Используя методику ссылочного примера 3, получены:

a)1-циклопропил-5,6,8-тpифтop-7- (3-тpифтopaцeтилaминo-3-мeтил-1-пиp- poлидинил)-1 ,4-дигидро-4-оксохинолин 3-карбоновая кислота;

b)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7- (цис-3-трифторацетш1амино-4-метил-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохино лин-3-карбоновая кислота;

c)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторме тил-1-пирролидинил)-,4-дигидро-4 оксохинолин-3-кар5оновая кислота;

d)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторме тил-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кис

Пример 2. 7-(цис-3-Амино-4- фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопро пил-5 , 6,8-трифтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор 7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторме тил-1-пирролидинил)-114-дигш10п-4-ок

лота.

Перекристаллизацией из смеси хлороформ-этанол получают 1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(4-формил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту (1,58 г), т.лл. 290- 297°С.

Ссылочный пример 4. Используя методику ссылочного примера 3, получены:

a)1-циклопропил-5,6,8-тpифтop-7- (3-тpифтopaцeтилaминo-3-мeтил-1-пиp- poлидинил)-1 ,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота;

b)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7- (цис-3-трифторацетш1амино-4-метил-1- пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновая кислота;

c)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторме- тил-1-пирролидинил)-,4-дигидро-4 оксохинолин-3-кар5оновая кислота;

d)1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7(транс-3-трифторацетиламино-4-фторме- тил-3-метил-1-пирролидинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Пример 2. 7-(цис-3-Амино-4- фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5 , 6,8-трифтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО - хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 7-(цис-3-трифторацетиламино-4-фторме- тил-1-пирролидинил)-114-дигш10п-4-ок

сохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл 283-284 С.

1 г 10%-ного водного раствора гид роксида натрия (5 мл) перемешивают 1 ч при 80-90°С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают рН в реакционной смеси 8-9 ч выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 7-(-цис-3-амино-Д-фторметил-1-пирро- лидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор 1 -Дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вую кислоту (0,52 г), т.пл. 252-2531 (из диметилформамида).

Пример 3. Используя методи- ку примера 2, из соответствующих N- трифторацетил производных получают следующие соединения:

з) 7-(3-амино-З-метил-1-пирролиди нил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4 дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 280-282 С;

b)7-(цис-З-амино-4-метил-1-пир- ролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту, т.пл. 264-265°С;

c)7-(транс-3-амино-4-метил-1-пир ролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту, т.пл. 255-256°С;

d)7-(транс-3-амино-4-фторметил- 3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5 ,6,8-трифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл

ЛлОл

300°С.

Ссылочный пример 5, 5-Амино-7-(транс-3-метоксикарбонил- амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь. 5-амино-1-циклопропил-6, 7,8- трифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- карбоновой кислоты (1,36 г), транс-3- метоксикарбониламино-4-этилпирролиди- на (0,94 г), дИИ30пропилэтиламина (0,) и ацетонитрила (20 мл кипятят 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат с получением 5-амино-1-циклопропил-7-(транс - З-метоксикарбониламино-4-этил-1-пирролидинил ) -6 , 8-дифтор-1 , 4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,15 г), т.пл. 231-232 - С (из смеси хлороформэтанол).

Ссылочный пример 6. По методике ссылочного примера 5 получены следующие соединения:

а) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетил- амино-4-фторметил-1-пирролидинид)-1

- Q

15

20

25

ЗО

35

40

45

50

55

циклопропил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота;

b)5-амино-7-(З-трифторацетилами- но-З-метил-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6,8-дифтор -1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолин-3-карбоновая кислота;

c)5-амино-7-(3-трифторацетилами- но-3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИ- нолин-3-карбоновая кислота;

d)5-амино-7-(цис-3-трифторацетил- аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;

e)5-амино-7-(транс-3-трифтораце- тиламинометил-4-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;

f)5-амино-7-(транс-3-трифтораце« тиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;

g)5-амино-7-(цис-3-трифторацетил- аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота;

h) 5-амино-7-(цис-3-трифторацетил- этиламинометил-4-этил-1-пирролидинил)- 1 -циклопропил-6, 8-дифтор-1 i, 4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоковая кислота;

i) 5-амино-7- транс-3-(т-бутокси- карбониламино)-4-метил-1-пирролидинил У- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-ди- гидро-4 оксохинолин-3-карбоновая кислота;

j) 5-амино-7-(транс-3-тритиламино- 4-фторметил-З-метил-1-пирродинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Пример 4. 5-Амино-7-(транс- З-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- сохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь полученной выше в ссылочном примере 5 кагбоновой кислоты (750 мг) , 20%-ного водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и метанола (4 мл) кипятят 10 ч,,после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и добавлением уксусной кислоты доводят рН до 8. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, последовательно промывают водой и этанолом и после высушивания получают 5-амино-1-циклопропил-. 7-(транс-3-амино-4-этил-1-пирролидинил ) -6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИ7.158

нолин-3--карбоновую кислоту (.61U мг) ,

т.пл. 195-196°С. .

Пример 5, .5-Амино-7-(цис-3-- амино-4-фторметил-1-пирролидинил-)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоковая кислота.

Смесь 5-амино-7-Сцис-3-трифтораце- тиламино-А-фторметил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6,В-дифтор-1,4-дигидро4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты

(1 г) и 10%-НОЙ водной- FHfllJpOKHCH

натрия (5 мл) кипятят на кипящей водяной бане. Полученную смесь подкисляют 10%-ной водной уксусной кисло- той, после чего добавлением кондент- рированного водного аммиака делают слабо щелоч нойо Смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают- 5-амино-1- циклопропил-У- (цис-3-а мино-4 фторме- тил-Ьпирролидинил;-ь,8-дифтор-1 , дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую, кислоту (615 мг), т.пл. 248-249 С (из диметилФормамида).

р и к е р 6. По методике приме ,, используя соответствук1щие NП

ра 5 трифторацетил производные, получены

следующие-соединения:

а) 5-амино-7-(3-амино-3-метил-1- пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота, т.пл. 2/1-273 С (с разложением);

хлоргидрат 5-амино-7-(3-амино-З- метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты, т.пл. 293-297 С (с разложением);

соль с уксусной кислотой, т.пл. 272-274°С (с разложением), соль с метансульфоновой кислотой (т.пл.

7300°С):,

b)5-амино-7-(3-амино-3-этил-1- пирролидинил)-1-диклопропил-6,8-ди- фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновая кислота, т.пл. 205-206 С;

c)5-амино-7-(цис-3-аминометил-4- метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил6 J 8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН 3-карбоновая кислота, т.пл. 221223°С ;.

хлоргидрат 5-амино-7-(цис-3-амино метил-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 268-271°С (с разложением);

8

d)5-амино-7-(транс-З-аминометил- 4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИ- нолин-3-карбоновая кислота, т.пл. 223-225°С;

e)5-амино-7-(транс-3-аминометил- 4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН- 3-карбоновая кислота в виде хлоргид- рата, т.пл. 183-184°С;

5-амино-7-(транс-3-аминометш1-4- этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота, т.пл. 121-122 0

f)хлоргидрат 5-амино-7-(цис-3- аминометил-г4-эт-ил-1 -пирролидинил) -1 - циклопропил-6,в-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой сислоты, т.пл. 252-256 С (с разложением);

5-амино-7-(цис-3-аминометил-4- этил-1-пирролидинил)- -циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидрохинолин-З-кар- боновая кислота, т.пл. 220-222 С (с разложением);

g)5-амино-7-(цис-3-этиламиноме- ТИЛ-4-ЭТИЛ-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО хинолин-3-карбоновая кислота,-т.пл.

17i-172 C:

Пример 7. 5-Амино-7-(транс- 3-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор 1,4-ДИГИДРО-4 оксохинолин-З.-карбоновая кислота.

Смесь 5-амино-7- транс-3-трет-бу- токсикар бониламино)-4-метил-1-пирролидинил -1-циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вую кислоту растворяют в трифторук- сусной. кислоте и смесь перемешивают в 1 ч при комна-гной температуре. После выпаривания при. пониженном давлении добавляют воду до образования осадка и в смесь добавляют 20%-ный водньй гидроксид натрия. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают с получением 5-амино-7-(транс-З-амино-4- метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-1-оксохинолин 3-карбоновой кислоты, т.пл. 234-236

Пример 8. 5-Амино-7-(транс- З-амино-З-метил-4-фторметшт-1-пирро- лидинил)-1-циклопирронил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота.

Смесь этилового 5-амино-7-(транс- 3-тритиламино-4-фт6рметш1-3-метил-1- пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор- 1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты перемешивают при З0 с в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Осадок смешивают с водой и доводят до рН 7-8 10%-ным водным аммиаком. Осадок после фильтрации дает названную 3-карбоновую кислоту, т.пл. 299-301°С.

Ссылочный пример 7. 5-Бензиламино-7-(транс-3-амино-4-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН- 3-карбоновая кислота.

Смесь 7-(транс-3-амино-4-метил-1ПИРРОЛИДИНИЛ)-1-ЦИКЛОПРОПИЛ-5,6,8трифтор-1,4-Дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты (1 г), бензилами на (420 мг) и пиридина (.5 мл) нагревают 3 ч при 100-110°С. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и после добавления к остатку воды смесь подкисляют прибавлением 10%-ной водной уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, испаряют и после перекристаллизации полученных кристаллов из смеси этанол - эфир получают 5-бензил- амино-7-(транс-З-амино-4-метил-1-пир- - ролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор- 194-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вую кислоту (730 мг).

Пример 9. 5-Амино-7-(транс- З-амино-4-метил-1-пирролидинил)-1дигидро-4-оксохинолин-З-карбоноваякислота.

По методике ссьшочного примера 3 этил 1-циклопропил-5-этоксикарбонил амина-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-о сохинолин-З-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-ацетиламино-З-м тилпирролидином, получая названное Q соединение.

Пример 10. 5-Амино-7-(3-ам но-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКС хинолин-3-карбоновая кислота гидрохлорид.

Смесь этил-7-(3-ацетиламино-3-ме тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5 этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилат 20%-ньй водный гидроксид натрия и этанол дефпегмируют 12 ч. Реакционн смесь обрабатывают актив.ированным у лем и доводят до рН 1-2 10%-ной сол ной кислотой. После охлаждения полу ченные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода этанол, получая наз ванное соединени т.пл. 293-297°С (разл.).

Хемотерапевтическое действие пред 30 лагаемых соединений показано, в прим рах 11-13. Использованы следующие соединения:.

соединение 1: 1-циклопропил-5,6у8 трифтор-7-(цис-З-амино-4-метил-1-пир

15

20

25

циклопропил-6,8-дифтор-1.,4-дигидро-4- „ ролидил)-1,4-дигидро-4-оксохиноли«л 1ЛГ .r f- rrrr-rr З-rf r K,,.. ..JJл

оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 5-бензиламино-7-Странс-3- амино-4-метш1-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-карбоновой, кислоты (700 мг), 5% Pd/c (0,2 г), уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при 50 с в течение 20 мин в токе водорода.

Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. После добавления воды до выпадения осадка, смесь доводят до рН 8 водньи аммиаком.

Полученные кристаллы фильтруют и получают 5-амино-7-(транс-З-амино-4- метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН- 3-карбоновую кислоту (510 г), т.пл. 234-236 С.

Ссылочный пример -8, Этиловый эфир 7-(3-ацетиламино-3-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5- этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,43-карбоновая кислота;

соединение 2: 5-амино-7-(3-амино- З-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-15 4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИ- 40 нолин-3-карбоновая кислота;

соединение 3: 5-амино-7-(3-амино- 3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДИРО-4-ОКСОХИНО- лин-3-карбоновая кислота; 45 соединение 4; 5-амино-7-(транс-3- амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК сохинолин-3-карбоновая кислота;

соединение 5:5-амино-7-(цис-3- 50 аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1 циклопропил-6,8-дифтор-1,4-ДИГКДРО-4 оксохинолин-3-карбоновая кислота;

соединение А: 5-амино-1-этил-6,8- дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 55 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота

формулы

NHjO FvsVVCOOH

HN(N

дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

По методике ссьшочного примера 3 этил 1-циклопропил-5-этоксикарбонил- амина-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-З-карбоксилат подвергают взаимодействию с 3-ацетиламино-З-ме- тилпирролидином, получая названное Q соединение.

Пример 10. 5-Амино-7-(3-ами- но-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолин-3-карбоновая кислота гидрохлорид.

Смесь этил-7-(3-ацетиламино-3-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5- этоксикарбониламино-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоксилата, 20%-ньй водный гидроксид натрия и этанол дефпегмируют 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают актив.ированным углем и доводят до рН 1-2 10%-ной соляной кислотой. После охлаждения полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси вода - этанол, получая наз ванное соединение, т.пл. 293-297°С (разл.).

Хемотерапевтическое действие пред- 0 лагаемых соединений показано, в примерах 11-13. Использованы следующие соединения:.

соединение 1: 1-циклопропил-5,6у8- трифтор-7-(цис-З-амино-4-метил-1-пир5

0

5

ролидил)-1,4-дигидро-4-оксохиноли«„ ролидил)-1,4-дигидро-4-оксохиноли«JJл

3-карбоновая кислота;

соединение 2: 5-амино-7-(3-амино- З-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-15 4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИ- 40 нолин-3-карбоновая кислота;

соединение 3: 5-амино-7-(3-амино- 3-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-ДИГИДИРО-4-ОКСОХИНО- лин-3-карбоновая кислота; 45 соединение 4; 5-амино-7-(транс-3- амино-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- сохинолин-3-карбоновая кислота;

соединение 5:5-амино-7-(цис-3- 0 аминометил-4-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-ДИГКДРО-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота;

соединение А: 5-амино-1-этил-6,8- дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 5 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота

формулы

NHjO FvsVVCOOH

HN(N

111588281

соединение В: хлоргидрат 1-цикло- йропил-б-фтор- -(1-пиперазинил)-1,4- ;|1ИГидро-4-оксохинолин-3-карбоновой

Кислоты формулы

соон

r

. HCi-HN(;N

Результаты приведены в табл. 1. Пример 11. Бактерицидное действие in vitroпоказано данными табл. 2. Указанные в табл. 2 значения соответствуют минимальной ингибирую- щей концентрации (МИК) в пересчете на свободное основание. Минимальная ин- гибирующая концентрация определена методом двукратного разбавления агара с использованием агара Мюллера- Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона наносят на содержащие лекаство слои в 10 мл агара в чашечках Петри„ Бактериальная инокула содержит примерно 10 колонилобразующих единиц. Рост бактерий Наблюдают через 20 ч инкубирования при 37°С. МИК определяют как самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий .

Из приведенных в-табл. 2 результатов, можно видеть следующе е: 1) соединения 1-5 показывают очень высокую бактерицидную активность.против грам положительных и грамотрицательных бактерий;г 2) соединения показывают лучшее in vitro действие против грам положительных и грамотрицательных бактерий по- сравнению с соединением А.

Пример 12. Действие in vitr против общих инфекций на мышах, приведенное в табл. 3.

Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раство вводят перорально мьш1ам, зараженным испытуемым организмом, в нижеприведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД ). Приведенные в табл. 3 цифры соответствуют значениям ЭДд.(, в пересчете на свободное основание.

Экспериментальные условия.

12

o

20

Мыши - мужские особи (ddy-S) массой около 20г.

Заражение: Staphylococcus aureus

Внутривенное заражение 5 10 клеток на мышь, суспендированных в солевом растворе: Streptococcus pyogenes

А65. .

Заражение внутрибрюшинно клеток на мышь, суспендированных в сердечно-мозговом бульоне для вливаний: Pseudomonas aeruginosa 12.

Заражение внутрибрюшинно 5х10 клеток на мышь, суспендированных в трип- тосоевом бульоне с 4% муцина.

Медикация: дважды, сразу же после заражения и спустя 6 ч.

Наблюдения. Б течение 14 дней для Staphylococcus aureus 50774.

В течение 7 дней для других орга- низмсзв.

Из приведенных в табл. 3 данных можно сделать следующие выводы: 25 1) соедийение 2 оказывает сильное терапевтическое действие на обш;ие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями; 2) соединение 2 оказывает лучшее терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями по сравнению с соединениями А и В; 3) в частности, соединение 2 оказывает лучшее действие на общую инфекцию, вызываемую Р.aeruginosa по сравнению с соединением А.

Пример 13 (острая токсичность) . Мужским особям мышей (ddy) вводят перорально раствор, содержащий каждый в различной концентрации предлагаемое соединение, в дозировке 0,1 мл на 10 г массы тела. Спустя 7 дней подсчитывают число мертвых мышей и в соответствии с методом Бейренса-Карбера подсчитывают значение средней летальной дозы ( , мг/кг). Полученные результаты острой токсичности на мышах при пероральном введении приведены в табл, 4.

Из.приведенных в табл. 4 результатов видно, что соединения 1-4 показывают низкую токсичность при пероральном введении „

Как видно из табл. 2-4, соединения оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, при

30

35

40

45

50

55

13

10

низкой токсичности. Соединения также обладают хорошей абсорбируемоетью и метаболической устойчивостью. Более того, соединения обладают низкой ци- тотоксичностью, и при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение.

Предлагаемые соединения применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций. Формула изобретения

Способ получения производного хи- нолина общей формулы

Z о

гуу усоон

DxkvXJ

. т N

.

где Z - аминогруппа или галоген; R - группа общей формулы

к (CHi)n t

где R - низший алкил или галоидоалкил;30

RJ - водород или низший алкил; R - водород или низший алкил;

п О или 1, ли его фармацевтически приемлемого

ложного эфира, или фармацевтически ..35

15

20

25

14

приемлемых солей указанного производ- .ного или его эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы

COOY

10

где Y - водород или низпгий алкил; Z, - аминогруппа, галоид или защищенная аминогруппа; R, - группа общей формулы

Я,

W

R7

R3

N-(

:р

где W - водород или аминозащищенная

группа

имеют указанные Bbmie значе- R , НИН, при условии, что по

крайней мере или Z - защищенная аминогруппа или

W - аминозащищающая группа, подвергают сольволиэу или.гидрогено- лизу и при желании гидролизуют сложный эфир карбоновой кислоты и выделяют требуемый продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой соли.

t а б л и ц а 1

Таблица 3

Соединение

, 2I АI в

. 9,14 2523 9

1 68152 78

,

Таблица 4 i jлд, „г/кг

2000

2000

2000