Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида в другую его полиморфную кристаллическую форму Советский патент 1992 года по МПК C07D401/14 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно буспи- рон гидрохлориду - 8-/4-/4-/2-Пирими- динил/-1-пиперазинил/-бутил/-8-азаспи- ро-/4,5/ декан 7,9-дион гидрохлориду, в частности к способу перехода одной его полиморфной кристаллической формы в другую с получением устойчивой полиморфной модификации, сохраняющей биологическую активность.

Известен способ получения бу.спирон гидрохлорида конденсацией спирановых галогенидов со спирановым замещенным глутаримидом.

Однако получающийся продукт может существовать в различных кристаллических формах, что затрудняет его стандартизацию для фармакологических целей.

Цель изобретения - создание устойчивых кристаллических форм буспирон гидрохлорида с сохранением специфических биологических свойств.

Цель достигается растворением вещества в определенном органическом растворителе с последующей перекристаллизацией при определенной температуре.

гаой

сл

3173

Пример 1. 8-/4-/А-/2-Пирими- динил/™1 пиперазинил/бутил/-8-азаспи- ро /4,5/декан-7,9-дион гидрохлорид, буспирон, НС1, превращение полиморф- ной формы Р188 в полиморфную форму Р203 в ксилоле о

К 50 мл ксилола, нагретого до кипения (138 - 139°С) прибавляют 10 г низкоплавкой полиморфной формы буспи- рон НС1 Р188„ Смесь перемешивают при 138°С в течение 17ч, затем дают охладиться до 25°С«

Твердый кристаллический продукт собирают на фильтре и сушат при пони женном давлении, выход 7,5 г, т„пл. 199 - 200°С (не испр„Ь

Найдено, %: С 59,77; Н 7,65j N, 16,60; Cl 8,40

C HJtNs02

НС1

С 59,56; Н 7,39 N

Вычислено, 16,56; С1 8,09.

ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDClj) согласуются со структурой ДСК образец 10,68 мг 10 град/мин, на- чало 202,89°С.

Пример 2, Превращение формы буспирон HCl P188 в Р203 в ксилол/цик- логексаноне.

Суспензию 5 г (0,0118 моль) буспи- рон-НС Р188 в 25 мл ксилола нагревают до 138°С под азотной атмосферой. К этой суспензии прибавляют 15 мл цик- логексанона, при этом образуется прозрачный раствор. Нагревание прекращаю и дают раствору самопроизвольно охладиться,, При 120°С раствор темнеет и кристаллизация просходит при 115°С. После охлаждения до 24,5°С твердый продукт фильтруют, промывают безводным эфиром и сушат под пониженным дав лением при 50°С, Выход высокоплавкой полиморфной формы 3,6 г, т.пло 201 - 202°С.

Найдено, %: С 59,42; 7,39; N 16,48 С1 8,34.

C2fHs,,

Вычислено, %: С 59,72; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40.

ИК спектр (КВг) и IMP-спектр (CDCl) соответствуют структуре.

ДСК образец 1,45 мг 10 град/мин, начало 201,3°С.

Пример 3 Превращение полиморфной формы буспирон HCl P188 в Т203 в циклогексанон/ксилоле.

Ir ц

В Зторлую круглодонную колбу ем- костью 250 мл, снабженную холодиль- ником, термометром, магнитной мешал

,

t0

j

20

35 ,7,

25

JQ

40

45

5S

кой и трубкой для ввода азота помещают 50 мл циклогексанона0 Растворитель нагревают до 155°С и прибавляют 5 г (0,0118 моль) низкоплавкой полиморфной формы буспирон-HCl PI88, которая тут же растворяется. На всем протяжении опыта через раствор бар- вотируют азот. К этому раствору прибавляют 125 мл ксилола и дают раствору медленно охладиться ниже 155 С„ Кристаллизация происходит при снижении температуры до 100°Со Суспензии за ночь дают охладиться до комнатной температуры и затем белый твердый продукт отфильтровывают, промывают безводным эфиром и сушат в вакууме при 50вС, получая 4 г полиморфной формы Р203, т.пл. 202 - 204°С.

Найдено, %: С 59,85; Н 7,55; N 16,63; С1 8,29.

C,VH3, ,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40.

ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDClj) соответствуют структуре

ДСК образец, 1,62 мг, 10 град/мин, начало 202,1°С.

П р и м е р 4. Превращение формы буспирон,HCl P188 в Р203 в бутаноле-1«

5 г молиморфной формы буспирон.HCl PI88 растворяют в 25 мл горячего н-бу- танола (т.кип 118°С) и нагревают при кипении в атмосфере азота 1 ч. Нагревание прекращают и дают раствору медленно охладиться и кристаллизоваться. Смеси дают достичь комнатной температуры, при которой бельм кристаллический продукт фильтруют, промывают несколькими порциями сухого эфира и сушат при пониженном давлении при 50 С, получая 3,9 г полиморфной формы бус- пирон НС1 Р 203, т.пл. 201 - 203°С. Найдено, %: С 59,69; Н 7,74; N 16,87; С1 8,52.

Сг(1Щ WHC1,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40.

ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDClg) соответствуют структуре.

ДСК образец 4,88 мг, 10 град/мин, начало 203,3°С.

Пример 6. Крупномасштабное получение формы буспирон гидрохлорида Р203.

В 12 л 4-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой, с валом и лопастями из нержавеющей стали, термометром и трубкой

для ввода азота, расположенной ниже уровня растворителя, помещают 2500 мл ксилола и 500 г (1,185 моль) буспи- рон НС1 (прим„1). Суспензию нагревают до кипения, пропуская в то же время азот через раствор Когда температура в колбе достигнет 137°С, тонкой струей вводят 1500 мл циклогексанона (прим„2). Суспензию нагревают при ки- пячении с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор и наверху и на стенках колбы не останется буспирон НС1 (прим,3)о Нагревание убирают и дают содержимому колбы самопроизвольно охлаждаться. Через 20 мин, когда содержимое колбы охладится до 114°С, начинают образовываться кристаллы„ При 110 С кристаллизация идет очень быстро и смесь становится густой (прим,4) Смеси дают охладиться ночь в атмосфере азота и затем высокоплавкий поли- морф отфильтровывают, промывают 500 мл ксилола, за которым следует 3-200 мл диэтилового эфира„ После сушки при 60 С в вакууме до постоянного веса получают 476,5 г полиморфной формы буспирон НС1 Р203 (95,3% извлечение), Т.пл. 201 - 202°С, ДСК 10 град/ /мин, начало 199,7°С„

Найдено, %: С 59,73; Н 7,59; N Го,45; С1 8,40,

С2, H3,N502-HC1,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40,

ИК-спектр и ПНР-спектр соответству- ют. структуре.

Примечания„

1„ Исходным материалом может служить лишь Р188,

2.При этом добавлении температура в колбе снижается до 130°С,

3,Прозрачный раствор получается

при 136 - 137°С за 20 - 30 мин,

4. Образец взят и высушен для определения точки плавления,,

При капиллярном методе определения точки плавления в бане, нагретой до 190°С, никакого плавления не наблюдается. Это показывает полноту превра щения в высокоплавкую полиморфную форму, что подтверждено дифференциальной сканирующей калориметрией

Получают форму буспирон гидрохлорида Р188.

Пример 7. Превращение формы буспирон НС1 Р203 в Р188 в изопропано- ле.

Суспензию 5 г полиморфной формы буспирон НС Р203 (0,118 моль) в 1 7 мл изопропанола нагревают при 40 - 420С в течение 20 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, твердый продукт отфильтровывают, промывают несколькими порциями безполного эфира и сушат под пониженным

JQ давлением при 50°С, получая 4 г полиморфной формы буспирон HCl P188, т, пл. 190 - 192°С (не испр,).

Найдено, %: С 59,87; Н 7,49; N 16,56; С1 8,17,

15 С H3,N 02-HC1,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40,

ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (СВСЦ) соответствуют структуре.

20 ДСК образец 3,03 мг, 10 град/мин, начало 189,6°С,

Пример8. Превращение формы буспирон-НС1 Р203 в Р188 в ацетонит- риле„

25 Суспензию 5 г (0,0118 моль) формы буспирон HCl P203 в 25 мл ацетонитри- ла нагревают при кипячении с обратным холодильником до полного растворения,

тО,

30

35

40

Раствору дают охладиться до 60 С и при этой температуре происходит кристаллизация. Реакционную смесь перемешивают 22 ч при 60°С и затем охлаждают до 25,5°С. Твердый продукт отфильтровывают и промывают ТГФ, После сушки при пониженном давлении при 50°С получают 3,8 г полиморфной формы буспирон HCl P188, т„гаи 189 - 191°Со

Найдено, %: С 59,50; Н 7,46; N 16,60; С1 8,25,

С2, H,N502. HCl,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40.

ИК спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDC13) соответствуют структуре„

ДСК образец 6,55 мг, 10 град/мин, начало 190°С,

Пример 9. Превращение формы буспирон HCl P203 в Р188 в метилэтил- кетоне.

Суспензию 5 г (0,0118 моль) ноли- морфной формы буспирон. HCl T203 в 25 мл метилэтилкетона нагревают до кипения за 1 ч. Твердый продукт не растворяется. Суспензию охлаждают до 60 С и перемешивают при этой температуре 25 ч о В течение этого времени твердый продукт растворяется, После охлаждения до температуры окружающей среды твердый продуцт фильтруют, про-

45

55

мывают несколькими порциями безводного .эфира и сушат при понижелном давлении при 509С, получая 2,5 г полиморфной формы буспирона Р188, т.пл. 189 - 190дС.

Найдено, %: С 59,61; Н 7,62; N 16,24; С1 8,30.

C,,HwNfOtHCl,

Вычислено, %: С 59,77; Н 7,65; N 16,60; С1 8,40,

ИК-спектр (КВг) и ПМР-спектр (CDC1) соответствуют структуре.

ДСК образец 3,81, 10 град/мин, начало 189,3°С.

Пример 10. Крупномасштабное получение формы буспирон гидрохлори- да Р188.

В 30-галлонный (113у6 л) стеклянный реактор загружают 47,6 кг изопропило- вого спирта, 17,0 кг буспирона (свот бодное основание) и 4,4 кг 37%-ной соляной кислоты при постоянном перемешивании. Смесь нагревают до кипения и прибавляют 0,85 кг Dargo + G-60. Полученную горячую смесь фильтруют через фильтр со вспомогательным слоем частиц и промывают 8,0 кг горячего изопропилового спирта. Полученный раствор медленно охлаждают и перемешивают 24 ч приблизительно при 25 С. Полученную пастообразную смесь затем охлаждают , отделяют белый твёрдый продукт и сушат при 60tfC при пониженном давлении.

o

5

5

Выход: 16,86 кг, 91% буспирон гидрохлорида Р188.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать устойчивые кристаллические формы буспирон гидрохлорида, способствующие в условиях промышленного производства сохранению их специфическим характеристик при хранении, что важно для фармакологии.

Формула изобретения

1.Способ превращения одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида в другую его полиморфную кристаллическую форму, отличающийся тем, что растворяют исходную форму буспирон гидрохлорида в органическом растворителе и подвергают перекристаллизации при 118 - 155°С для получения высокоплавкой полиморфной формы или при 60°С для получения низкоплавкой полиморфной формы.

2.Способ поп„1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют ксилол, бутанол или ксилол/циклогексанон для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метил- этилкетон для получения низкоплавкой полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности полу- одной полиморфной кристалличес- кой формы гидрохлорида буспирона, сохраняющей биологическую активность Цель - создание устойчивой формы целевого вещества. Для этого исходную форму гидрохлорида буспирона растворяют в органическом растворителе (лучше ксилол, бутанол или ксилол/цик- логексанон для получения высокоплавкой формы и изопропанол, ацетонитрил или метилэтилкетон для получения низкоплавкой формы) и подвергают кристаллизации при 118 - 155 С для получения высокоплавкой полиморфной формы или при 60 С для получения низкоплавкой формы гидрохлорида буспирона. В этом случае устойчивые кристаллические полиморфные формы сохраняют специфические характеристики при хранении, что важно в промышленном производстве, 1 з.п. ф-льи