Способ получения 7- @ (D)-2-амино-2-(4-оксифенил)ацетамидо @ -3- @ (Z)-1-пропен-1-ил @ -3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) Советский патент 1988 года по МПК C07D501/22 

iu

:Р

Изобретение относится к .способу получения 7-(П)- -швгао-2-(4-оксифенил)ацетамндоЗ-3-С(2)-1-щ)опен-1- -ип1-3-цефем-4-карбоновой кислоты в форме кристаллического сольвата метилформамида (1:1,5), характеризую-. щемуся определенными данными исследования дифракции рентгеновских лучей на порошке, который устойчив при хранении в течение длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов. Получение целевого продукта ведут из раствора свежеприготовлен- . ной 7-(В)-2-амино-2-(4-оксифенил) ацетамидо -3- ( Z-1-пропек-1-ил -3- -дефем-4-карбоновой кислоты, диме- типформамида и изопропанола при объемном соотношении 1:2:1, доводя рН до 4,5. 1 ил., 3 табл. § СО

ы

Изобретение относится к химии антибиотиков, в частности к способу получения 7-(D)-2-амин0-2-(4-окси- фенил) ацетамидо -3- (Z)- 1 пропенI который устойчив при хранении в тече- :,ние длительного времени и может быть использован при производстве лекарственных препаратов.

Целью изобретения является созда- I ние новой устойчивой кристаллической I формы 7-С(0)-2-амино 2(4 оксифенил)

ацетамидо -3- (Z)-1-пропей-1-mi -3- I -цефем 4-карбоновой кислоты.

7- (В)-2-Амино-2-(4-оксифенил)г ; ацетамидо -3- (Z)-1 nponeH--1--Hri

-З-цёфем-4-карбоновая кислота являн

Q-CH CON-T-fS.. 0

,

СН-Р1РЬ),

, М.м. 758-8СООаФМ

Перемешиваемый раствор 18 л CCl 1,8 л метанола и 12 г п-бензоилбен- зойной кислоты охлаждают до 8°Cs при этом добавляют 970 мл ацетальде гида. Температуру полученного раст™ ;вора повышают до . По истечении 5 мин добавляют 588 г (0,7749 моль) дифенилметил-7-фенш1аце тамвдо 3- (трифенш1фосфораншшденметил)3-це- .фем-4-карбоксилата. Охладцающзтс бан убирают и смесь тщательно перемешивают в течение 4 ч при 35 С закрывая от воздействия света, под атмосферой азота до тех пор, пока не ифо исходит полное растворение фосфоран

Полученный раствор концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 2 л этанола, после чего раствор концентрируют под вакуумом до получения полукристаллического остатка. Который суспензируют 3 л этанола

Смесь перемешивают в течение 2 ч При З с и оставляют до утра, затем высушивают под вакуумом три комнатной температуре, Т.пл ч.единения

-1 ШIj-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в форме кристаллического сольвата ди- метилформамида () формулы

И

С С-СН5-1,5НСК(СНз)2

соон но

ется эффективным антибиотиком j, однако она представляет собой жидкое вещество, которое не подлежит долгому хранению, особенно в процессе ее накопления при производстве лекарственных препаратов

На чертеже приведены данные ИК- спектрометрИИ

П р и м е р 1, Дифенилнетил- - .ф€шш1ацетамидо-3- f(Z)-nponeH-1-Hn3- -З-цефем-4-карбоксилаТе

СНзСНО

CU/CHjOH /

о

II

CHoC™ М.м. 524,6

0

С, оно содержит 7,5% транс™ изомера, определенного методом жвдко- стной хроматографии под высоким давлением на колонке Lichosorb Si 60 5 мкм Merck,-элюируют 85% толуо ла и 15% этилацетата).

Пример 2. Гидрохлорид ди- фенилметш1-7-амино-3 (Е)пропен-1 шlJ-3-цeфeм-4кapбoкcилaтa,

К перемешанному раствору 159,9 г 5 (0,76 моль) PCly в 2,8 л . добавляют 56,7 мл (0,700 моль) пиридина в 280 мл в течение 20 НИИ В атмосфере азота суспензию охлаяща- ют до 5 при этом добавляют 256 г ( 0,488 моль) продукта, полученного по примеру 1, Смесь перемешивают в течение 40 , Полученную суспензию быстро вылившот в тщательно перемешиваемый раствор 1,4 л и 209 мл (2,33 моль) t,3-бутендиола при -20°С так, чтобы температура не повышалась вьше -5 С. Затем удаляют охлаждающую баню, яо истечении 45 мин температуру повы0

5

шают до 10°С и выдерживают при этом значении в течение 35 мин. Добавляют воду (1,0 л) и продолжают перемешивание в течение 5 мин, после чего обеспечивают условия для разделения слоев. Органический слой промывают 600 мл 2 н. соляной кислоты и затем 400 мл насыщенного соляного раствора, Объедименные вод- ные экстракты подвергают обратной промывке 2x600 мл и объединяют с первоначальным экстрактом СН,С1.

Экстракт высушивают над безводным MgSO г, Суспензию MgS04 отфильтровывают и MgSO промывают 2 х X 500 мл , Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме во вращающемся испарительном устройстве до 2,4 л и. разбавляют 2,5 л этилаце- тата. Раствор вновь концентрируют до объема приблизительно 1,3 л. Полученный в результате кристалл в сус- отфильтровывают, лромывают 3x300 мл этиладетата. После высушивания на воздухе и в вакууме над получа от 149,8 г целевого соедггнения в виде кристаллов бежевого цвета,

Выход 69,3%,

Пример 3. 7-Амино-З-(Z)-1- пpoпeн-1-ил -3 цeфeм-4-кapбoнoвaя кислота,

К перемешаннонУ раствору 260 мл анизола и 1,38 л трифторуксусной кислоты, охлажденной до О С, добавляют 149,7 г (05338 моль) гидрохлорида дифенйлметш1-7-амино-3-(Z)-1- пpoп:eн-l-илЗ-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (0,33В моль). Полученную сус- пензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Большую часть избытка трифторуксусной кислоты отгоняют в вакууме на вращающейся испарительной установке. Оставшийся всплывающий раствор декантируют и оставшуюся суспензию растирают с 1,5 сухого эфира в течение 1 ч. Кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают над до получения 87,24 г трифторацетата целевого сое динения, которые суспендируют и перемешивают в 900 мл воды (рН приблизительно 2,5). Смесь охлаждают до и затем доводят рН до 0,6 с помощью 12 н,соляной кислоты. Раствор желтого цвета обрабатывают на древесном угле и суспензию отфильтровывают на фютьтре на основе диатомовой

-

земли. Полученный раствор охлаждают до 5 Cj после чего рН доводят до 2,0 с помощью 20%-ного раствора гидрата окиси натрия. Суспензию выдергсивают в течение 1 ч в холо дильнике для того, чтобы способствовать :процессу кристаллизации. Кристаллы собирают, промывают 800 мл. . воды, 800 мл ацетона н высушивают в вакууме при комнатной температзфе. Выход 69,4 г (85,5%), Соединение содеряшт 9,7% транс-изомера, определенного методом жидкостной хромате- графин при высоком давлен1Ш с применением колонки RP 18 MERCK; H(NH),PO 0,1 моль, 95 мл + CHjCN 5 мл (обнаружен на длине волны 290 нм).

Пример, 4, 1,5-Диметш1форма- мид сольват 7-(D)-2-aмшIO-2-(4-oкcи- фeнил)-aцeтaмидo -3-(2)-щ опен-1-ил} -3-цефем 4-карбоновой кислоты.

H.N

J5 2025

2Q

55,

соон

М.м. 240.28

О

If

н

35

50

си-c-isft -С

Ш

1,5 ДМФ сольват, М.мГ 512 СООН К перемешанной суспензии 54 г i

(0,225 моль) продукта, полученного по примеру 3, в 1,2 л CHjCl добавляют 59,9 мл (0,472 моль) триметнл- хлорсилана, 28,9 мл (0,229 моль) Д№ метиланилина и 62,64 мл (0,432 моль) триэтиламина, поддерживая температуру суспензии на уровне 20 С, Полу- суспенз1-1ю перемешивают в течение 2 ч при 2Q°C, а затем охлаждают до -10°С, Добавляют гидрохлорид диметиланилина в количестве 27,4 мл (33%)5 а затем в течение 43 мин четырьмя порциями добавляют 64,3 г (0,229 моль) гидрохлорида п-оксифе- нилглицинхлорида, имеющего чистоту 80%. Суспензию перемешивают в теч(е- ние 2 ч при -10°С, дсэбавляют 23 мл метанола и перемешивают полученную смесь в течение 10 мин. Одновременно прибавляют по каплям 350 мл воды при-тщательном перемешквании для ТОГО} чтобы избежать образования смолы. Смесь охлалодают до + 5°С н доводят рН до 2,2 с помощью триэтнламина.

Водную фазу (650 мл) промьшают три раза 150 мл . Нерастворимьш материал отфильтровьгоают и рН водной фазы доводят до 4,5. с помощью добавления триэтиламина, диметилформа- МИДа (1,3 -л) и изопропанола.(0,65 л). Смесь перемешивают в течение 2 ч и

; оставляют на ночь при 5 С. Кристаллы (для того, чтобы исключить наличие ; собирают, промывают минимальным коли- ю ацетонитрила), Полученный раствор ; честном диметилформамида и затем три

раза 200 мл ацетона и высушив ают в ; вакууме при комнатной температуре. : Выход 74,4 г (64%) в виде сольвата

днметилформамида, при этом состав

соединения соответствует 1,5 моль i диметилформамида (ДМФ) на 1 моль i 7- (В)-2-амино- (4- оксифенил) ацетами- ; (г)-1-пропен 1-ш1 3-цефем- : 4-карбоновой кислоты.

Спектральные характеристики этого

сольвата представлены в табл. 1-3, Скорость сканирования 2 в мийуту

в диапазоне углов от 5 до 40, при

этом диаграмма данных регистрируется

с помощью механического устройстзва ; для того, чтобы отметить углы макси- : мальной дифракции. Из этих данных ; определяют расстояния (d) и относи- тельные интенсивности (1/1д).

Пример 5. 7-(0)-2-Амино2-.(4-оксифенш1)ацетамидо -3 (Z)-1 I пропен-1-нт -3-цефем 4 карбоновая I кислота. : Диметилформамцц сольват (25 г),

полученный по примеру 4, растворяют : в 400 мл воды. После отфильтровыва ;НИЛ нерастворимого материала раст- вор впрыскивают в колонку диаметром

(устройство MODULPREP, JOBINJVON), наполненную составом Lichroprep, и хроматографируют с исполь- зованием системы растворителей вода:

гацетонитрил (92:8) Наличие продукКН О

i tt

замораживают и лиофилизуют. Лиофили зованную пробу (14,2 г) выливают в 140 мл воды и перемешивают 10 мин в ледяной бане. Полученный кристал15 лическнй продукт собирают и высушив ют под вакуумом (без PgOy) в течени ночи. Получают при этом 13,34 г цел вого продукта, выход после очистки 65%.

20 Таким образом, полученная предла гаемым способом 7-(D)-2-aмш o-2- (4-oкcифeнил)aцeтaмидo j -3- (Z)-1- пропен-1-ил -З-цефем-4-карбоновая кислота в форме кристаллического со

25 вата диметилформамида (1:1,5) легка собирается путем фильтрации и может быть промыта на фильтре веществами, не являющимися ее растворителями, такими, например, как диметилформа30 МИД, ацетон или хлористый метилен, и является устойчивой при хранении в обычньж контейнерах в течение длит ельного периода, даже при возде ствии на нее предельных значений температуры или влажности.

35

Формула изобретени

Способ получения 7-(D)-2-aминo- -2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- {(Z)-l -пропен-1-ил -З-цефем-4-карбоновой КИСУ1ОТЫ в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) формулы

н

I C CCH3-t,5HCNlCH5b , Т I

О

соон н

характеризующийся следующими данйьмй исследования дифрак1;дии рентгеновских лучей на порошке:

(i) I/I, (Ь i/i

100

4,

in

25

4,29

33

та обнаруживают при длине волны 325 нм и контролируют с помощью метода жидкостной хроматографии при высоком давлении. Собирают соответствующие фракции (10-20), причем каждая фракция имеет объем приблизительно 250 мл, и концентрируют до 1,5 л

(для того, чтобы исключить наличие ацетонитрила), Полученный раствор

замораживают и лиофилизуют. Лиофили- зованную пробу (14,2 г) выливают в 140 мл воды и перемешивают 10 мин в ледяной бане. Полученный кристаллическнй продукт собирают и высушивают под вакуумом (без PgOy) в течение ночи. Получают при этом 13,34 г целе™ вого продукта, выход после очистки 65%.

Таким образом, полученная предлагаемым способом 7-(D)-2-aмш o-2- (4-oкcифeнил)aцeтaмидo j -3- (Z)-1- пропен-1-ил -З-цефем-4-карбоновая кислота в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) легка собирается путем фильтрации и может быть промыта на фильтре веществами, не являющимися ее растворителями, такими, например, как диметилформаИД, ацетон или хлористый метилен, и является устойчивой при хранении в обычньж контейнерах в течение длит ельного периода, даже при воздействии на нее предельных значений температуры или влажности.

Формула изобретения

Способ получения 7-(D)-2-aминo- -2-(4-оксифенил)ацетамидо -3- {(Z)-l -пропен-1-ил -З-цефем-4-карбоновой КИСУ1ОТЫ в форме кристаллического сольвата диметилформамида (1:1,5) формулы

н

C- C CCH3-t,5HCNlCH5b , I

оон н

7,82 7,42

55

6,76 7,14

9 10

15 12

4,10 4,04

3,62 3,69

13 10

6 5

5,88

3,58

5,28

10

3,56

Примечание, В качестве эталона использована триметилсилилпропансульфокислота.

1414317

отличаю.щийся тем, чТо водный раствор свежепригото вленной

91414317 0

Таблица 2 ИК-спектр Дгранулы КВг)

Волновое число, см Функциональная группа 2600-3250ОН, NH, NH

17 0 -Лактам

1700Амид

1665Амид (ДМФА)

1570со:

мечание. Определения гфоводят на поропжовом дифрактометре фирмы Ругаки с использованием рентгеновской трубки с медной мишенью, никелевого фильтра и пробы, находящейся ;на стеклянном блюдце.

anHDi ofiuodu