2-МЕТИЛ-3-АЦИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНЫ КАК ПОЛУПРОДУКТЫ ДЛЯ СИНТЕЗА ГИДРОХЛОРИДОВ 2-МЕТИЛ-3-АЦИЛ-4-ДИАЛКИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА, ОБЛАДАЮЩИХ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1994 года по МПК C07D307/80 C07D307/83 A61K31/34 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к 2-метил-3-ацил-5-оксибензофуранам общей формулы
(I) где R₁ = R₂ = H, R₃ = Br (Ia);
R₁ = R₂ = H, R₃ = F (Iб);
R₁ = R₂ = H, R₃ = OCH₃ (Iв);
R₁ = R₃ = OCH₃, R₂ = H (Iг);
R₁ = H, R₂ = R₃ = OCH₃ (Iд);
R₁ = R₂ = R₃ = OCH₃ (Ie), которые могут найти применение для синтеза новых биологически активных соединений - гидрохлоридов 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофурана, обладающих местно-анестезирующим действием.

Поиск (и синтез) соединений, являющихся местными анестетиками, актуален с учетом их широкого использования в медицине (хирургия, стоматология, гинекология и другие области), причем одним из основных требований, предъявляемых к таким веществам, является их максимальная безопасность в сочетании с высокой эффективностью. Однако известные местно-анестезирующие средства не в полной мере отвечают этим требованиям.

Цель изобретения - доступные исходные соединения, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для синтеза новых соединений, а именно гидрохлоридов 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофурана общей формулы
(II) где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения;
R₄ = R₅ = CH₃ или R₇ = R₅ = C₂H₅, обладающих местно-анестезирующей активностью.

Поставленная цель достигается с помощью заявленных новых соединений общей формулы I.

Нижеследующий пример иллюстрирует возможность использования соединений I в качестве полупродуктов для получения новых биологически активных соединений формулы II.

П р и м е р 1. Получение гидрохлорида 2-метил-3-(4-бромбензоил)-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана.

Смесь 3,3 г (0,01 моль) 2-метил-3-(4-бромбензоил)-5-оксибензофурана с 1,5 мл (0,011 моль) бисдиметиламинометана в 20 мл диоксана кипятят до исчезновения исходного бензофурана. Процесс контролируется хроматографически на пластинке "Silufol UV 254" в системе бензол:ацетон (9:1). Для окончания реакции обычно требуется 7 ч. Растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат. Сухой кристаллический осадок растворяют в 100 мл абсолютного эфира и добавляют к нему эфирный раствор хлористого водорода до рН 1-2. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре абсолютным эфиром.

Получают 3,1 г (73,1%) гидрохлорида 2-метил-3-(4-бромбензоил)-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана, т. пл. 230-232^оС (из изопропилового спирта).

Найдено, %: C 53,45; H 4,87; Cl 7,95; Br 18,37; N 2,86.

C₁₉H₁₉BrClNO₃
Вычислено, %: C 53,73; H 4,51; Cl 8,35; Br 18,82; N 3,30.

Cпособ получения соединений общей формулы I включает две стадии: конденсацию замещенных ацетофенонов (III a-e) c диэтилацеталем N,N-диметилацетамида и конденсацию полученных производных β-диалкиламиновинилкетонов (IV a-e) c n-бензохиноном в среде уксусной кислоты согласно следующей схеме:
где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения.

Промежуточные соединения (IV a-e) и заявленные соединения (I a-e) являются новыми, не описанными в литературе соединениями, и представляют собой кристаллические вещества от кремового до желтого и желто-рыжего цвета (енамины IV a-e) и от светло-серого до серого цвета (бензофураны I a-e), растворимые в ацетоне, диоксане и диметилформамиде.

Их физико-химические характеристики и данные элементного анализа представлены в табл. 1 и 2.

Исходные соединения (III a-e, замещенные ацетофеноны) доступны и могут быть с высоким выходом получены в условиях реакции Фриделя-Крафтса.

П р и м е р 2. Получение (4-бромфенил)(β-диметиламино- β-метил)винилкетона (IVa).

К 10 г (0,05 моль) 4-бромацетофенона добавляют 13,1 мл (0,075 моль) диэтилацеталя N, N-диметилацетамида и перемешивают при 110^оС (температура масляной бани) в течение 5 ч с одновременной отгонкой выделяющегося спирта. Остаток спирта и избыток диэтилацеталя ацетамида отгоняют в вакууме. Кристаллы, образовавшиеся после охлаждения реакционного раствора, переносят на фильтр с помощью 25 мл эфира, отфильтровывают, промывают 25 мл эфира.

Получают 9,6 г (71,6%) соединения IVa, т.пл. 118-120^оС (из изопропанола).

Найдено, %: C 53,8; H 5,3; N 5,1; Br 29,7.

C₁₂H₁₄NBrO
Вычислено, %: C 53,8; H 5,3; N 5,2; Br 29,8.

В условиях, аналогичных примеру 2, из 4-фторацетофенона (2),4-метоксиацетофенона, 2,4-диметокси-(4), 3,4-диметокси- и 2,3,4-триметоксиацетофенонов получают соединения IV б-е, физико-химические характеристики которых представлены в табл. 2.

П р и м е р 3. Получение 2-метил-3-(4-бромбензоил)-5-оксибензофурана (Ia).

К раствору 13,4 г (0,05 моль) технического (4-бромфенил) ( β-диметиламино-β -метил)винилкетона в 40 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют небольшими порциями раствор 5,4 г (0,05 моль) n-бензохинона в 20 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют на 15-17 ч при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно 40 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты, 10 мл охлажденного изопропилового спирта.

Получают 6,5 г (39,2% ) 2-метил-3-(4-бромбензоил)-5-оксибензофурана (Ia), т.пл. 187-188^оС (из уксусной кислоты).

Найдено, %: C 57,8; H 3,5; Br 24,6.

C₁₆H₁₁BrO₃
Вычислено, %: C 58,03; H 3,35; Br 24,13.

В условиях, аналогичных примеру 3, получают целевые продукты I: 2-метил-3-(4-фторбензоил)-5-оксибензофуран (Iб), 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-5-оксибензофуран (Iв), 2-метил-3-(2,4-диметоксибензоил)-5-оксибензофуран (Iг), 2-метил-3-(3,4-диметоксибензоил)-5-оксибензофуран (Iд), 2-метил-3-(2,3,4-триметоксибензоил)-5-оксибензофуран (Ie). Характеристики синтезированных соединений представленные в табл. 1.

Изобретение касается замещенных бензофурана, в частности 2-метил-3-ацил-5-оксибензофуранов общей ф-лы , где , а) R₁=R₂=H; R₃=F, Br, OCH₃, б) R₁=H, R₂=R₃=OCH₃ , в) R₁=R₃=OCH₃, R₂=H , г) R₁=R₂=R₃=OCH₃ , -полупродуктов для синтеза гидрохлоридов 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофуранов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут конденсацией замещенных ацетофенонов с диэтилацеталем с последующей обработкой n-бензохиноном в среде уксусной кислоты. Выход, % : т. пл. °С; БФ: а) 39,2, 187 - 188, C₁₆H₁₁BrO₃ ; б) 42, 191 - 192; C₁₆H₁₁FO₃ ; в) 32,5, 169 - 170, C₁₇H₁₄O₄ ; г) 32,5, 204 - 206, C₁₈H₁₆O₅ ; д) 40,7, 180 - 182, C₁₈H₁₆O₅ ; е) 36, 171 - 173, C₁₉H₁₈O₆ . 2 табл.

2-Метил-3-ацил-5-оксибензофураны общей формулы

где R₁ = R₂ = H, R₃ = Br;
R₁ = R₂ = H, R₃ = F;
R₁ = R₂ = H, R₃ = OCH₂;
R₁ = R₃ = OCH₃, R₂ = H;
R₁ = H, R₂ = R₃ = OCH₃;
R₁ = R₂ = R₃ = OCH₃,
как полупродукты для синтеза гидрохлоридов 2-метил-3-ацил-4-диалкиламинометил-5-оксибензофурана, обладающих местно-анестезирующей активностью.