Изобретение относится к получению новых соединений, оказывающих влияние на центральную нервную систему, и обладающих болеутоляющим действием, способностью расслаблять мускулы, нротивосудорожным антивоспалительным и противоожоговым действием.
Эти соединения могут найти применение в фармацевтической промышлениости.
Предлагаемый способ получения 3-кето-а4-карбоксамидоалкил - 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина общей формулы I
В.6 R
I/
CH-CON
I R5
где RI - водород, низший алкил, прямой или разветвленный,
R2, Кз, R4 могут иметь одинаковые или различные значения - водород, галоид, низший
алкил, прямой или разветвленный, низший алкоксил,
Кб - водород, низший алкил, N-низш.-дналкиламинокарбоксамидогрупна,
Re и R могут иметь одинаковые или различные значения - водород, арил, низший алкил, оксиалкил, или RG и Ry вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл с пятью- или шестьючле Н1ыми кольцами, которые могут содержать другие гетероатомы, такие, как нирролидил, пиперидил, морфолил или пииеразинил, основан на известной реакции вторичного амина с а-галоидамидом.
Способ заключается в том, что соль щелочиого металла 3-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина общей формулы И
20
где RI, R2, Rs, R4 имеют вышеуказанные значения.
Me - щелочной металл, подвергают взаимодействию с Я-галоидамидом обще формулы III
Re
X-CH-CON I Rs
где X - галоид,
Нб, R имеют вышеуказанные значения.
Процесс желательно вести в среде спирта, например третичного бутилового спирта. Продукты выделяют известным способом.
а-Галоидамидами могут быть хлор-, бромнли йодопроизводные. В случае использования хлорпроизводных амидов в реакцию можно добавить катализатор - небольшое количество бромистого или йодистого калия. Можно также повысить скорость реакции, разбавляя среду равным объемом диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре 80-100°С. С некоторыми к-галоидамидами, у которых галоидный атом особенно активен, реакцию можно проводить при комнатной температуре.
Особенно интересен случай, когда а-галоидамиды являются третичными. При использовании а-галоидных вторичных амидов в качестве нобочных продуктов иногда образуются 2,5-диоксониперазины, дизамеш,енные в положении 3,6, в результате самоконденсации двух молекул галоидного амида и двух молекул галоидводородной кислоты.
N,N - Тризамеш.енные галоидпроизводные малондиамида также оказываются пригодпыми для этого типа реакции. При этом получают соединения формулы I, где Rs - N-диалкилкарбоксамидогруппа.
Пример 1. Получение З-кето-4-карбоксамидометил-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина.
Раствор третичного бутилата калия, нолучепный па основе 2,62 г металлического калия и 100 сжз третичного бутилового спирта, интенсивно перемешивают, затем добавляют к 10,1 г 3-оксо-2,3-дигидробензоморфолина. После перемешивания в течение 15-20 мин. нри комнатной температуре вносят 6,5 г хлорацетамида и нагревают 4 час с флегмой. После охлаждения нерастворимые нродукты отделяют фильтрованием, а растворитель выпаривают. Остаток соединяют с нерастворимой частью и все поглощают 200 сжз воды. Твердый продукт сушат, промывают 2X50 см ЫаОН, чтобы выделить 3-оксо-2,3-дигидро-1,4бензоксазин, который не прореагировал; затем промывают водой и сушат. Выход 10,54 г (76,3%). После очистки перекристаллизацией в диметилформамиде получают 7,42 г 3-оксокарбоксамидометил - 4,2,3-дигидро-1,4 - бензоксазина; т. пл. 260°С.
Вычислено для CioHioN203, %: С 58,25; Н4,89; N 13,58.
11 р и м е р 2. Получение З-кето-Ы-о-толил4-карбоксампдометнл-2,3-днгидро-1,4 - бензоксазина.
Раствор третичного бутилата калия получают растворением 2 г калия в 100 сжз третичного бутилового спирта. Когда температура снизится до 30-40°С, добавляют нри перемешивании 7,45 г 3-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксазина, затем 10,08 г хлорацетилтолуидина. После 2 час перемешивания при комнатной температуре содержимое колбы (взятое целиком) разбавляют приблизительно 100 этанола. Твердый осадок сушат, промывают водой, чтобы растворить минеральные соли, и кристаллизуют в диметилформамиде. Выход 9,14 г (61,6%), т. пл. 229°С.
Вычислено для CirHieNsOa, %: С 68,90; Н 5,44; N 9,45.
Найдено, %: С 68,57; Н 5,35; N 9,39.
П р И м е р- 3. Получение З-кето-4-карбоксамидометил-6-т/9ет-бутил-2,3 - дигидро-1,4-бензоксазина.
К раствору третичного бутилата калия, полученному как и в предыдуш.их примерах на
основе 2,05 г металлического калия и 50 см третичного спирта, добавляют при 50°С приблизительно 10,25 г 3-oкco-6-г 7eг-бyтил-2,3дигидро-1,4-бензоксазина, затем 50 слз безводного диметилформамида (ДМФ). Смесь
перемешивают до получения нрозрачного раствора, вносят 0,126 г йодистого калия, затем 5 г хлорацетамида. Перемешивание продолжают при температуре около 105°С до тех пор, пока среда не станет нейтральной. Наибольшую часть растворителя отгоняют на водяной бане в вакууме. Остаток отбирают при помощи 500 сжз воды и экстрагируют бензолом (500 . Органическую фазу промывают 2 п. едким натром, затем водой. После
сушки (MgS04) и выпаривания растворителя
остаток кристаллизуют в смеси этилацетата -гексан. Выход 9,22 г (70%), т. пл. 142°С.
Вычислено для Ci4Hi8N2O3, %: С 64,10;
Н 6,92; N 10,68.
Найдено, %: С 64,03; Н 6,90; N 10,80.
В табл. 1 и 2 приведены константы соединений, полученных по предлагаемому способу. Пример 63. Получение 5-этил-8-кетобис-(М-пентаметиленкарбоксамидо) - 4-метил2,3-дигидро-1,4-бензоксазина.
Аналогично примеру 1, получают раствор третичного бутилата калия на основе 100 сж третичного бутанола и 2 г калия. К еш,е теплому раствору добавляют при хорошем перемешивании 8,86 г 2-этил-8-оксо-2,3-дигидро1,4-бензоксазина, затем 17,4 г Ы,Ы-пентаметнленбромомалеиндиамида. После нагревания в течение 2,5 час с флегмой растворитель отгоняют в вакууме, остаток отбирают водой
(1-00 CMS) и экстрагируют эфиром. Органический раствор промывают 3 раза 2 н. едким натром и водой, затем сушат (MgSO4). В результате выпаривания растворителя получают вязкий остаток, который после обработки
Соединения общей формулы
RsVyV
ВгЛЛ/ °
Таблица 1
1/Кб
CH-CCfN IRT
()
П р о д о л ж е и и е т а б л. 1
10
Продолжение табл. 1
11
12
Продолжение табл. 1
Растворители ддя кристаллизации: этилацетате- циклогексан/беизол
изопропанолf- гексан/диизопропиводаловый эфир
диизопропнловыйg - гексап
эфирh - этанол
Соединения общей формулы
Rf о R,
R2
k - эфир/петролейный
диизопропиловый
эфир
эфир/бензол
1 - этанол/вода бензол/петролейиый
эфир m - целлозольв п - бензол
Таблица 2
I/Re
СН - CON
Rr
{R5 )
13
Растворители: см. табл. 1
Твердый продукт (13,31 г) сушат, затем кристаллизуют из окиси изопропилена. Выход 10,96 г (53%), т. пл. 138°С.
Вычислено для CasHsiNsOi, %: С 66,80; Н 7,56; N 10,16.
Найдено, %: С 67,33; Н 7,78; N 10,17.
Пример 64. Получение 3-кето-бис-(М-пентаметиленкарбоксамидо) - 4-метил-2,3 - дигидро-1,4-бензоксазина.
Продукт получают по примеру 4 действием М,Ы-пентаметиленбромомалондиамида на калиевую соль 3-оксо-2,3-дигидро-1,4-бензоксази14 П р о д о ,1 ж с II и с т а б л. 2
ка, после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 184°С. Вы.ход 57%.
Вычислено для С21П27Кз04, %: С 65,48; П 7,06; N 10,90.
Найдено, %: С 65,61; Н 6,80; N 11,03.
Пример 65. Получение 3-кето-бис-(М-нептаметиленкарбоксамидо) - 4 - метил-6 - метил2,3-дигидро-1,4-бензоксазина.
Продукт (т. пл. 182°С) получают аналогично примеру 4, используя 3-оксо-6-метил-2,3дигидро-1,4-бензоксазина. Он кристаллизуется из этилацетата. Выход 62%.
