Способ получения имидазола Советский патент 1992 года по МПК C07D233/58 

Изобретение относится к химической технологии органических соединений, в частности получениюимидазола - одного из важнейших промежуточных продуктов, который используется при синтезе разнообразных лекарственных препаратов.

Известен ряд способов получения ими- дазола.основанныхна взаимодействии гли- оксаля, формальдегида и аммиака.

Реакция может осущестёляться в различных условиях. Так, взаимодействие реагентов проводится при 165°С в парах с выходом имидазола-сырца 69% и с последующей его очисткой при 200°С над никелем Ренея. Суммарный выход после двух стадий 54%.

Более удобным и безопасным является проведение реакции конденсации глиоКса- ля с аммиаком и формальдегидом в водной среде. Предложено для повышения выхода имидазола добавлять 35-40%-ный раствор глиоксаля при 65-70°С к смеси 15-25% аммиака и 30-40% формальдегида, приготовляемый при 0-5°С при соотношении реагентов 4J-4,8/1,0-1,2 и с последующей отгонкой воды од вакуум-перегонкой для выделения целевого продукта.

Выделение имидазола после проведения реакции синтеза проводится отгонкой из реакционной смеси воды и летучих продуктов и последующей вакуумной перегонкой имидазола. Для того чтобы можно было перегонять его при 130-140°С, требуется поддерживать вакуум 5-6 мм ост. и температуру в кубе не ниже 160-180°С, Это приводит к осмолению Содёр жйШго в ky6e, образованию пека (темной смолистой массы), удаление которого из аппарата сопряжено с большими трудностями, особенно в производственных условиях.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ, заключающийся в том, что после проведения синтеза имидазола, получаемого по реакции водного раствора янтарно-кислого аммония (0,25 моль), 40%-ного водного глиоксаля (0,25 моль) и 37%-ного водного формальдегида (0,25 моль) при 60°С и рН 5,2-5,8 (поддерживается добавкой NH40H водного), реакционную смесь подвергают вакуумной перегонке. Вначале отгоняют часть воды, затем добавляют бутиловый спирт и отгоняют в виде азеотропа еще часть воды, к остатку добавляют бутиловый спирт, нагревают до 30°С и добавляют водный аммиак. Отделяют сукЁ

XI

Јь v|

Ј

КЗ

цинат аммония, а к водной фазе добавляют растворитель и подвергают смесь вакуумной перегонке. Выход имидазола составляет 81%.

Недостатками способа-прототипа являются: необходимость отгонки воды; выделение имидазола из его соли с янтарной кислотой водным раствором аммиака, что приводит к необходимости повторной отгонки воды; усложнение процесса, связанное с необходимостью вакуумной перегонки имидазола и соответственно образование смолистых кубовых остатков.

Следует отметить, что имидазол-сырец, полученный по методике прототипа, до стадии перегонки представляет собой черную смолистую массу, содержание примесей в нем столь велико, что не позволяет получить чистый имидазол без вакуумной перегонки путем более простых технологических операций - экстракции, кристаллизации и т.п.

Цель изобретения - упрощение технологии и улучшение качества продукта-сырца.

Доставленная цель достигается путем изменения условий проведения процесса.

Сущность предлагаемого технического решения состоит во взаимодействии глиок- саля, формалина с оксалатом аммония в воде с последующим выделением щавелевокислого имидазола фильтрацией и обработкой соли безводным аммиаком в органическом растворителе.

Отличительными признаками предлагаемого технического решения являются: использование в качестве соли аммония оксалата аммония (I) является новым по отношению к известным техническим решениям; выделение продукта в виде соли (II) является новым по отношению к прототипу, известно в области органической химии; обработка безводным аммиаком в органическом растворителе (111) является новым по отношению к прототипу, известна из других технических решений, но используется с новой целью.

К суспензии 62 г (0,5 моль) оксалата аммония в 100мл воды при перемешивании и температуре 50-90°С одновременно дозируют 50 г (0,34 моль) 40%-ного водного глиоксаля и 430 г (0,34 моль) 37%-ного водного формальдегида в течение 1 ч. По окончании дозировки дают выдержку 0,5-3 ч, после чего массу охлаждают до 5-10°С и фильтруют. Осадок сушат и суспендируют в органическом растворителе, например хлористом метилене, этилацетате, этиловом эфире. Через суспензию при 5-25°С и перемешивании пропускают 17 г (1 моль) сухого

газообразного аммиака в течение 2 ч. Затем массу отфильтровывают, осадок возвращают на стадию конденсации, фильтратупари- вают. Остаток (имидазол-сырец) представляет собой светло-бежевый порошок, т.пл. 83-86°С, содержание основного вещества 97-98%.

После кристаллизации из дихлорэтана получен имидазол с т.пл. 87,5-89°С, содержание основного вещества 99,0%. Выход

85%. После кристаллизации из толуола получен имидазол с т.пл. 89-90°С, содержание основного вещества 99,3%. Выход 96%.

Положительный эффект предлагаемого технического решения заключается в упрощении технологии за счет улучшения качества продукта-сырца, что обеспечивает исключение стадии высокотемпературной вакуум-перегонки (таблица). Улучшение качества продукта сырца достигается за счет

совмещения стадий выделения и первичной очистки целевого продукта. Кроме того, упрощается аппаратурное оформление процесса. При реализации способа используется доступное сырье.

Формула изобретения Способ получения имидазола взаимодействием глиоксаля. формальдегида и аммонийной соли алифатической

двухосновной кислоты в воде при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и улучшения качества целевого продукта, в

качестве аммонийной соли алифатической двухосновной кислоты используют оксалат аммония, процесс ведут при 50-90°С, а выделение целевого продукта осуществляют фильтрацией реакционной смеси и обработкой полученного осадка безводным аммиаком в органическом растворителе.

Использование: в качестве полупродукта в синтезе гетероциклических соединений. Сущность изобретения: продукт имидазол. БФ СзНд№, т.пл. 89-90°С. Реагент 1: оксалат аммония. Реагент 2: глиок- саль. Реагент 3: формальдегид. Реагент 4: аммиак. Условия реакции: при 50-90°С. 1 табл.