Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1Н-имида- золов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, которые могут быть использованы в медицине.
Цель изобретения - синтез новых соединений имидазольного ряда, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами, и по своим свойствам превосходящих препараты, применяемых для этих же целей.
Совокупность таких свойств являет- .ся не характерной для соединений ими- дазольного ряда.
Пример 1. Получение исход- ных соединений формулы II (R6 - Н, R7- алкил и или трифенилме- тил) .ы
А. Получение бромпроизводных, редшественников металлоорганических роизводных.
1.8-Бром-6-хлор-4Н-1,3-бензодиок- ин.
1а. 2-Бром-4-хлорфенол. Этот проукт получается по известному спосоу.
16. 8-Бром-6-хлор-4Н-1,3 бензоди- ю ксин. В смесь 229 мл концентрированой серной кислоты с 620 мл уксусной ислоты, охлажденную до 15 С, сразу обавляют 311 г параформальдегида (предварительно промытого 200 мл ук- J5 сусной кислоты) и затем 462,6 г (2,23 моль) 2-бром-4-хлорфенола. Подерживают перемешивание в течение 148 ч при 15°С. Реакционную среду нейтрализуют 3,1 л 7,8н. водного ра- 20 створа гидроксида натрия. Образующийся осадок отфильтровывают, отсасывают и затем растворяют в толуоле. Раствор сушат над сульфатом натрия, затем перегоняют. Остаток перемешивают в гек-25 сане и оставляют кристаллизоваться. Получают 364 г 8-бром-6-хлор-4Н-1,3- бензодиоксина. Выход 65,5%, т.пл. 108-110°С.
Вычислено, %: С 38,47, Н 2,40. 3Q
C8H6BrC10t
Найдено, %: С 38,9, Н 2,51,
2.6-Бром-4Н-1,3 -бензодиоксин. Этот продукт получают как указано в п.16 из следующих количеств реагентов: 3,8 л уксусной кислоты, 654 мл концентрированной серной кислоты,
1 кг (5,78 моль) 4-бромфенола и 870 г (28,9 моль) параформальдегида. Продолжительность реакции 120 ч при О С. ,Q После нейтрализации реакционной смеси раствором, содержащим 1350 г гидроксида натрия, растворенных в 13 л воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, затем растворяют в 7 л то- дг луола. Органическую фаяу сушат путем азеотропной перегонки, отфильтровывают горячей для удаления полимеров формальдегида и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 933 г 6-бром-4Н-1,3-бензодиоксина. Выход 75%, т.кип. 80-90°С (0,13 мбар).
Продукт кристаллизуется путем перемешивания в смеси диизопропилового эфира с гексаном, т.пл. 43-47°С.
ЯМР-спектр (CDC13), : 4,88 (2Н, с, Аг-СНг), 5,24 (2Н, с., ), 6,39 ОН, д., J 8,7 Гц, АгН), 7,13
35
50
5 0 5
Q
,Q г
5
0
(1Н, м., АгН), 7,31 (1Н, дд., J 8,7 и 2,4 Гц, АгН).
3. 8-Бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н- 1,3-бензодиоксин.
За. 3-Бр ом-5-хлор-2-о ксиб ен з олме- танол. 880 г (4,241 моль) 2-бром-4- хлорфенола растворяют в 0,2 л водного 38%-ного раствора формальдегида (около 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют, порциями по 100 г за один раз, 1380 г (24 моль) гидроксида калия. Добавление осуществляют за 150 мин при 18-23°С. Поддерживают еще перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, затем постепенно нагревают на водяной бане до 40 С. Реакция слегка экзотермическая и температура среды стабилизируется около 45°С. Продолжают перемешивание в течение 178 ч при 40°С.
Реакционную смесь затем охлаждают, добавляют 2 л воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1420 мл концентрированной соляной кислоты. Экстрагируют 2 л дихлорметана, затем еще шесть раз 1 л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Сырой полученный остаток (1490 г) содержит около 68,8% 3-бром-5-хлор-2- оксибензолметанола и около 23,8% исходного непрореагировавшего 2-бром- 4-хлорфенола. Эту смесь используют в следующей стадии.
36. 8-Бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н- 1,3-бензодиоксин. Сырой остаток (1490 г), выделенный в предыдущей стадии, растворяют в 20 л толуола и 4,68 л 2,2-диметоксипропана в присутствии 296 г монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом). Температура смеси повышается до 30°С, поддерживают перемешивание при этой температуре в течение 115 ч. Реакционную смесь фильтруют и удаляют толуол при пониженном давлении.
Полученный остаток очищают перегонкой при пониженном давлении. Получают 527 г 8-бром-6-хлор-2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксина 90%-ной чистоты (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Т.кип. 100-112°С (0,026 мбар). Общий выход 75% (рассчитано по отношению к используемому 2-бром-4-хлорфенолу).
ЯМР-спектр (CDC1,),Ј: 1,55 (6Н, - с., С(СН,)4), 4,78 (2Н, с., СНг) , 6,9 (1Н, м., Aril), 7,4 (1Н, м., АгН).
4. 6-Бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бен- , зодиоксин.
4а. 5-Бром-2-оксибензолметанол. Это соединение получают как указано в п.За из 4-бромфенола. После выпаривания дихлорметана, служащего для экстракции, получают 709 г остатка, который хроматографируют на 1,2 кг диоксида кремния (элюирующее средство: дихлорметан). После выпаривания растворителя получают 602 г остатка,
содержащего около 50% искомого 5-бром- 2-оксибензолметанола (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Этот остаток используют в следующей стадии.
46. 6-Бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин.
572 г полученного в предыдущей, стадии остатка растворяют в 12,5, л безводного толуола и 2,94 л 2,2-ди- метоксипропана. Туда же добавляют 186 г монтмориллонита К 10 и смесь перемешивают в течение 25 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают, органическую фазу перегоняют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 мл толуола. Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида алюминия (элюирующее средство: 6 л толуола). Элюат выпаривают при пониженном давлении и остается 180 г остатка, который перегоняют при пониженном давлении. Получают 60 г 6-бром-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксина. Т.кип. 1Ю-130°С (0,027 мбар). Выход, рассчитанный по отношению к используемому 4-брсмфено- лу, составляет около 10%,
ЯМР-спектр (СОСЦ),Ј: 1,52 (6Н, с., С(С1Ц)г.), 4,80 (2Н, с., СН2),
к суспензии 6,06 г (0,159 моль) алю- могидрида лития в 100 мл тетрагидро- фурана.Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем 5 добавляют смесь 11,5 мл воды и 12 мл тетрагидрофурана и подкисляют с помощью 28,6 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 300 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 г) используют в следующей стадии. Выход 91%.
ЯМР-спектр (CDC13),Ј : 3,88 (ЗН, с., ОСН3), 4,72 (2Н, с., СНг), 6,45 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН), 7,1 (1Н,
10
15
Д.
J 8,6 Гц, АгН).
20
25
30
35
бб.2-Бром-3-метокси-6-метоксиме- тилфенол. При комнатной температуре в течение 90 мин перемешивали смесь 22,8 г 3-бром-2-окси-4-метоксибензол- метанола, 230 мл 2,2-диметоксипропана и 23 г монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом) в 200 мл толуола. После фильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-бром-З-меток си-6-метоксиметилфенола, перекристаллизуемого из диизопропилового эфира. Выход 99%, т.пл. 98-100 °С.
Вычислено, %: С 43,72, Н 4,45.
{{ ВгО ъ
Найдено, %: С 44,32, Н 4,49.
бв.1-Бром-2,6-диметокси-3-меток- симетилбензол.
24,1 г (0,098 моль) 2-бром-З-ме- токси-6-метоксиметилфенола и 27,7 г 40 метилиодида растворяют в 200 мл ацетона, в присутствии 14,82 г (0,107 моль) карбоната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение
б ГонГд л -УГгСАгН) 7,07- 45 ч 0 л«Дают, отфильтровывают не- j с. гон А -Шорганические соли и ацетон, отгоняют.
/ - 11 9 М « CLLil) .
с о г. о о Ј/ui-jОстаток обрабатывают водой и экстра5.8-Бром-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксин. Это соединение получают согласно известному способу. Его выделяют в виде остатка, который используют в следующей стадии.
6.1-Бром-2,6-диметокси-З-метоксигируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и пе- 50 регоняют ее при пониженном давлении. Получают 13,1 г 1-бром-2,6-диметокси- 3-метоксиметилбензола. Выход 51%, т.кип. 92-115°С (0,005 мбар).
метилбензол.
6а. 3-Бром-2-окси-4-метоксибензол- метанол. В течение 75 мин при 0°С 28 г (0,12 моль) метил-3-бром-2-окси 4-метоксибензоата растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, прикапывают
к суспензии 6,06 г (0,159 моль) алю- могидрида лития в 100 мл тетрагидро- фурана.Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют смесь 11,5 мл воды и 12 мл тетрагидрофурана и подкисляют с помощью 28,6 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 300 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 г) используют в следующей стадии. Выход 91%.
ЯМР-спектр (CDC13),Ј : 3,88 (ЗН, с., ОСН3), 4,72 (2Н, с., СНг), 6,45 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН), 7,1 (1Н,
0
5
Д.
J 8,6 Гц, АгН).
бб.2-Бром-3-метокси-6-метоксиме- тилфенол. При комнатной температуре в течение 90 мин перемешивали смесь 22,8 г 3-бром-2-окси-4-метоксибензол- метанола, 230 мл 2,2-диметоксипропана и 23 г монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом) в 200 мл толуола. После фильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-бром-З-меток си-6-метоксиметилфенола, перекристаллизуемого из диизопропилового эфира. Выход 99%, т.пл. 98-100 °С.
Вычислено, %: С 43,72, Н 4,45.
{{ ВгО ъ
Найдено, %: С 44,32, Н 4,49.
бв.1-Бром-2,6-диметокси-3-меток- симетилбензол.
гируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и пе- регоняют ее при пониженном давлении. Получают 13,1 г 1-бром-2,6-диметокси- 3-метоксиметилбензола. Выход 51%, т.кип. 92-115°С (0,005 мбар).
ЯМР-спектр (CDC13),Ј : 3,4 (ЗН, с., OCILj), 3,88 (ЗН, с., ОСН3), 3,9 (ЗН, с., ОСН3), 4,48 (2Н, с., СНг), 6,.74 (1Н., с., J 8,6 Гц, АгН), 7,33 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН).
7, 1-Бром-2,6-диметокси-З-(1-ме токсиэтил)-бензол.
7а. 3-Бром-2-окси-4-метокси-(х -ме- тилбенэолметанол. В течение 80 мин и при 13-18°С 64,3 г (0,262 моль) 3- бром-2 -окси-4; -метоксифетофенона в виде раствора в 560 мл тетрагидрофу- рана прикапывают к суспензии 13,89 г (0S367 моль боргидрида натрия в 300 мл тетрагидрофурана. Затем продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают добавлением 140мл тетрагидрофурана, содержащего 3 мл воды, затем туда же добавляют еще 60 мл воды. Среду подкисляют добавлением 415 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Удаляют тетрагидрофу- ран при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют четырехкратно ди- хлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и перегоняют. Остаток (70 г) используют в следующей стадии.
76. 2-Бром-3-метокси-6-(1-метокси- этил)-фенол. Это соединение получают как указано в п.66 из 65 г З-бром-2- окси-4-метокси-(х -метилбензолметанола, полученного в предыдущей стадии. Полученный сырой продукт количественно используют в следующей стадии.
ЯМР-спектр (СВСЦ),Ј : 1,48 (ЗН, д., J 6,6 Гц, СН3), 3,35 (ЗН, с., ОСН3), 3,88 (ЗН, с., ОСН3), 4,54 (1Н, к., J 6,6 Гц, СИ), 6,48 (tH, д., J 8,6 Гц, АгН), 7,02 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН).
7в. 1-Бром-2,6-диметокси-З(1-метоксиэтил) -бензол. Это соединение получают как указано в п.бв из 2-бром- 3-метокси-6-(1-метоксиэтил)фенола, выделенного из предыдущей стадии. Получают 56 г 1-бром-2,6-диметокси-З-. (1-метоксиэтил)бензола. Выход 77%, т,кип. 95-120°С (0,001 мбар).
ЯШ -спектр (СОС13)Д 1,42 (ЗН, д., J 6,6 Гц, СН3), 3,23 (ЗН, с., ОСН3), 3,88 (ЗН, с., ОСН3), 3,90 (ЗН, с., ОСИ3) 4,68 (1Н, к., J 6,6 Гц, СН), 6,79 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН), 7,38 (111, д., J 8,6 Гц, АгН).
Б. Получение 4(И5-СО)-1Н-имида- золов.
1. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4- карбоксальдегид.
1 а. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанол. Это соединение получают по известному способу. Выход 71,3%, т.пл. 236°С.
5
0
5
0
5
0
5
0
5
16. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4- карбоксальдегид. Это соединение также получают по известному способу с выходом 87,5%, т.пл. 190-198°С.
2.1-Иетил-1Н-имидазол-4-карбокс- альдегид. Этот продукт получают по известному способу.
3.5-Иетил-1-Трифенилметил-1Н-ими- дазол-Д-карбоксальдегид.
За. 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают по известному способу. Выход 59,3%.
36. 5-Метил-1-Трифенилметил-1Н- имидазол-4-метанол. К раствору 100 г (0,673 моль) 5-метил-1Н-имидазол-4- метанола в 1,5л диметилформамида при 10-14°С, в течение 15 мин добавляют 230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Затем при 8-11°С вводят раствор, содержащий 192 г (0,69 моль) трифенилметил- хлорида в 2 л диметилформамида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 2ч, затем ее выпивают на 14 л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают, промывают его с помощью 6л воды и отсасывают. Этот осадок затем обрабатывают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюся фракцию отделяют путем горячей фильтрации. Таким образом получают первую порцию (19 г, т.пл. 255-260°С) целевого продукта. Спиртовый фильтрат фильтруют горячим на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании. Вторая порция целевого продукта кристаллизуется. Ее отделяют отфильтровыванием:. 28,3 г (т.пл. 255-262°С). Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1 л смеси дихлорметана с метанолом 95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонну с 1,8 кг диоксида кремния (0,2-0,5 мм) (элюи- рующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают еще 72,1 г целевого продукта. В целом получают 119,4 г, содержащих практически один из двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола. Выход 50,1%.
Полученный продукт используют в следующей стадии,
Зв. 5-Метил-1-Трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксиальдегид. В течение 85 мин в присутствии 32,65 г (0,375 моль) МпО, кипятят с обратным холодильником раствор 19 г
(0,0536 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл хлороформа. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоняют. Остаток перекристаллизуют из 200 мл этилацетата. Получают первую порцию 4,37 г целевого продукта. Вторую порцию 9,43 г получают еще после концентрирования меточных растворов до объема 60 мл и кристаллизации. Выход 73,5%, т.пл. 195-196°С. Полученный продукт включает один изомер.
Вычислено, %: С 81,18, Н, 5,68, N 7,95. .
Найдено, %: С. 81,37, Н 6,25, N 7,95.
4. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)-1-этанон.
4а. (уЈ -Метил-1 -трифенилметил-1Н- имидазол-4-метанол. Это соединение получают по известному способу.
46. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имида- зол-4-ил)-1-этанон.
В течение 90 мин кипятят с обратным холодильником смесь 221,3 г (2,544 моль) диоксида марганца и 56,9 г (0,161 моль) об -метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанола, ра- створенную в 2,5 л хлороформа. Затем раствор охлаждают до 50°С, отфильтровывают и хлороформ удаляют отгонкой. Остаток растворяют в 400 мл изопропи- лового спирта и раствор фильтруют горячим на норите.
Продукт кристаллизуется путем охлаждения . Получают 32,8 г 1-(1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1-этанона. Выход 58%, т.пл. 158-160°С.
Вычислено, %: С 81,82, Н 5,68,
N 7,95.
сг4нгонго
Найдено, %: С 81,89, Н 5,65, N 7,90.
5/ 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол- 4-ил)- 1 -пентанон.
5а.об-н-Бутил-1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-метанол.
I
В атмосфере аргона медленно раст- воряют 0,22 моль н-бутилмагнийброми- да в 75 мл тетрагидрофурана добавляют к 67,6 г (0,2 моль) 1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-карбоксальдегида (получен как указано в п. 16) в 500мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают около 20 °С путем охлаждения на ледяной бане. Когда добавление закончится, перемешивают еще
0
Q
5
5
0 5
5
Q
0
5
30 мин при комнатной температуре, затем добавляют последовательно 11 г хлорида аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром (2:1). Получают 45,8 г оЈ-н-бутил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола. Выход 58%, т.пл. 119-120°С.
Вычислено, %: С 81,82, Н 7,07, N 7,07.
сгтнгам2о
Найдено, %: С 79,13, Н 6,82, N 6,65.
56. 1-(1-Трифенилметил-1 Н-имида- зол-4-ил)-1-пентанон. Это соединение получают как указано в п.4б изоЈ-н- бутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанола, полученного в предыдущей стадии. Маслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа, очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан). Получают 39 г 1-(1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1-пента- нона. Выход 85,3%, т.пл. 115-118°С.
Вычислено, %: С 82,23, Н 6,60, N 7,11.
C27H26N40
Найдено, %: С 82,18, Н 6,61, Н 7,14.
В. Реакция металлоорганического производного с 4-(Е5-СО)-1Н-имидазо- лами.
1 . х5-(6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидаз ол-4- метанол.
В атмосфере азота 121 г (0,485 моль) 8-бром-6-хлор-4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 400 мл безводного тетрагидрофурана, прикапывают к суспензии 12,16 г (0,5 мол.ь) магния в 430мл безводного тетрагидрофурана9 доведенного до кипения.
Когда добавление заканчивается,выдерживают еще при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, затем охлаждают до 40°С. Таким образом, образовавшееся магнийорганическое соединение быстро добавляют к 164 г (0,485 моль) 1-трифенилметил-1Н-ИМИ- дазол-4-карбоксальдегида в виде раствора в 2 л тетрагидрофурана, предва- рительно нагретого до 40°С. Температура сама повышается в процессе добавления до 50°С. Продолжают переме
шивание в течение 1 ч при 40°С. Затем реакционную смесь охлаждают до О С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром. Получают 140,7 г продукта. Этот продукт еще очищают путем перемешивания в 1 л воды. Отфильтровывают и промывают этанолом, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 г&Ј-(6-хлор-4Н- 1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилме- тил-1Н-имидазол-4-метанола. Выход 49,2%, т.шт. 233-235°С.
Вычислено, %: С 73,15, Н 4,91, N 5,50.
С31Нг5С111г03
Найдено, %: С 73,21, Н 4,94, N 5,48.
2.оЈ-(4Н-1,3-Бензодиоксин-6-ил)- 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-мета- нол. Это соединение получают также, как и предыдущее, но из 6-бром-4Н- 1,3-бензодиоксина и 1-трифенилметил- 1Н-нмидазол-4-карбоксальдегида. Посл разложения реакционной среды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном и перекристаллизуют его из изопропило- вого спирта. Путем хроматографии полученного после выпаривания маточных растворов остатка рекуперируют еще вторую порцию продукта. Выход 53%, т.пл. 165-167°C.
Вычислено, %: С 78,48, Н 5,48, N 5,91.
С31нгбмг°3
Найдено, %: С 78,19,. II 5,82, N 5,84.
3. о6-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанол.
К суспензии 26,73 г (1 моль + 10% избытка) магния в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мл ди- бромэтана и нагревают до 30°С для инициирования реакции. Затем прикапывают 277,5 л (1 моль) 8-брсм-6-хлор- 2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, так, чтобы температура среды не превышала 40 С. Добавление длится около 150 мин. Магнийорганическое соединение охлаждают до 10° С (частичное осаждение) и добавляют его к раствору 338 г (1 моль) 1-трифенилме- тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в 2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до 0°С. В процессе добавления температура смеси посте
С
5
0 5
0
5
0
5
пенно повышается до . Продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, затем добавляют 53,5 г (1 моль) хлорида аммония.
Перемешивают в течение 1 ч, добавляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно в течение
1ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5 л дихлорметана и промывают
2л воды, содержащей 30 г бисульфита натрия. Водную фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют примерно на 4 л толуола при 80°С и фильтруют при нагревании на норитё. Такин образом получают 335,6 г Ц -(6-хлор-2,2- диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, который содержит молекулу толуола. Т.пл. 120°С, затем 188°С.
Вычислено, %: С 76,81, Н 5,78, N 4,37.
С,3Нг9С1Ы203 + C7Hg
Найдено, %: С 74,78, Н 5,24, N 4,73.
Следующие соединения получают способом, описанным в п.З.
4.&i-(6-Xnop-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имида- зол-4-метанол. Из 8-бром-6-хлор-2,2- диметил-4Н -1,3-бензодиоксина и 1-ме- тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при 0°С. Выход 63,5%, т.пл. 131-136°С (этилацетат).
Вычислено, %: С 58,35, Н 5,51, N 9,08, С1 11,55.
С 7Н17С1Пг03
Найдено, %: С 58,47, Н 5,54, N 8,97, С1 11,49.
5.бЈ-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифе- нилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Соединение получают из 8-бром-6-хлор- 2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина и 5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаз ол- 4-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при 0°С. Выход 50%, т.пл. 100120°С (ацетонитрил).
ЯМР-спектр (СВСЦЭо4: 1,4 (6Н, м., СН3-С-СН3), 1,94 (ЗН, с., СН3), 4,79 (2Н, с., СН2), 5,98 (1Н, с., СНОН), 6,65-7,70 (18Н, м., ArH + 1mH).
6.оЈ-(2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н- t имидазол-4-метанол. Соединение получают из 8-бром-2,2,6-триметил-4Н-1, 3- бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксальдегида. Магний- органическое соединение добавляют при комнатной температуре. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (15 тут) (Элюи- руюцее средство: дихлорметан и мета- нол 98:2). Выход 31%, т.пл. 205- 215°С (ацетонитрил). ЯМР-спектр (CDCl}),ff: 1,3 (ЗН, с., СН3-С-СН3), 1,38 (ЗН, с.э СН3-С- СНЭ), 2,21 (ЗН, с., СН,), 4,78 (2Н, с., СН), 6,02 (1Н, уширенный синг- лет, СНОН), 6,72 (2Н, м., 1гаН + ОН), 7,0-7,65 (18Н, м., АгН + 1шН).
7.&4-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-6-ил)-1-трифенилметил-1Н-имида- ,зол-4-метанол. Соединение получают из ,6-бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок- сина и 1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4-карбоксальдегида. Температура реакционной среды не превышает 40°С. Выход 54,5%, т.пл. 155-162°С (ацетонитрил) .
I Л11Р-спектр (ДМСО), д : 1,43 (6Н, с., СН3-С-СН3), 4,77 (2Н, с/, СНе), 5,53 (2Н, с., СН и ОН), 6,6-7,7 (20Н, м., АгН + 1шН).
8.oL-(2,6-Диметокси-З-метоксиме- тилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имида- зол-4-метанол. Соединение получают из 1-бром-2,6-диметокси-З-метоксиметил- бензола и 1-трифенилметил-1Н-имида- зол-4-карбоксальдегида. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии
на диоксиде кремния и он находится в
виде стекловидного лака. Выход 48%.
ЯМР-спектр (СБСЦ),Ј : 3,36 (ЗН, с., ОСН3), 3,7 (6Н, с., 2хОСН3), 4,43 (2Н, с., СНг), 6,0-6,4 (1Н, м., СН), 6,5-7,.6 (20Н, м., АгН + 1пН + ОН).
9. tf. -Ј2,6-Диметокси-З-(1-метокси- этил) -фенил -1 -трифенилметил-1 Н-ими- дазол-4-метанол. Соединение получают из 1-бром-2,6-диметокси-З-(1-метокси- этил)бензола и 1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-карбоксальдегида. Продукт реакции очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 98:2). Выход 49,7%, т.пл. 96-99°С (ацето- нитрил).
Вычислено, %: С 76,4, Н, 6,36, N 5,24.
СМН,4Н«04
0
5
.
5
0
и
5
0 5
Найдено, %: С 76,37, Н 6,31, N 5,29.
Ю.-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-о6-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанол.
Магнийорганическое соединение 8- бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензо- диоксина получают как указано в п.З. Затем, за 20 мин и при температуре, не превышающей 25°С, добавляют 15 г (0,046 моль) этого магнийорганичес- кого соединения к 15 г (0,0426 моль) 1-(1-трисЬенилметил-1Н-имидазол-4-ил)- 1-этанона в виде раствора в 150 мл тетрагидройурана. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду с помощью 2,5 г хлорида аммония, растворенного в 50 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, затем перегоняют. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство : смесь дихлорметана с метанолом 98:2). Получают 5,68 гОЈ-(6-хлор-2,2- диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) -отметил- 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- метанола. Т.пл. 182-184°С (этилаце- тат). Это соединение идентично полученному в примере 2 (Б,2).
11 . оЈ-н-Бутил-бЈ-(6-хлор-2, 2-диме- ТИЛ-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- 1 Н-имидазол-4-метанол.
Это соединение получают как и предыдущее соединение, вводят во взаимодействие магнийорганическое соединение 8-бром-6-хлор-2,2-днметил-4Н-1,3- бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-1-пентаноном. Выход 54,6%, т.пл. 124°С (петролейный эфир).
ЯМР-спектр (CDCl,),s 0,6-3,3 (15Н, м., С4Н9 и СН3-С-СН3), 4,26 (1Н, уширенный с., ОН), 4,78 (2Н, с., СНг), 6,7-8,0 (19Н, м., АгН + 1тН).
12.оЈ -(2,2-Диметил- 4Н-1,3-бензоди-. оксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-ме- танол (хлоргидрат). Подвергают гидро- генолизу 15,88 (6-хлор-2,2-диме- ТИЛ-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-1-метил- 1Н-имидазол-4-метанола (получен в п.4), растворенного в 160 мл метанола, в присутствии 3 г 10%-ного палладия на угле, под давлением водорода 3,5 бар при 50°С в течение 150 мин. Затем катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют и остаток пере- (мешивают в диэтиловом эфире. Эфирную фазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.
Пример 2. Получение исходного соединения формулы II (R6 - Н, R7 - апкил с , или трифенилметил) .
А. Получение кетонов.
1.(6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8- ил)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- ил)-кетон.
Это соединение получают согласно способу j, описанному в примере 1(Б, 46) избЈ-(6-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил) -1 .пметил-1 Н-имидазол-4- метанол получен в примере 1,В,1). Вых-д 95%, т.пл. 175-182°С. Образец, перекристаллизованный из этанола,
плавится при 182-185°С и 203°С.
Вычислено, %: С 73,45, Н 4,54, N 5,53, С1 7,01.
СЭ1Н„С1Ы20Э
Найдено, %: С 72,48, Н 4,48, N 5,18, С1 6,96.
2.(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)кетон. Это соединение получают по способу,описанному в примере 1,6,46 (6-хлор-2,2-диметил 4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1 -трифенил- мет ил-1Н-имида зол-4-метанола (получен в примере 1,В,3). Выход 88% (продукт практически чистый), т.пл. 200
205°С.
Вычислено, %: С 74,08, Н 5,05, N 5,24, С1 6,64.
сЭ5нг с1кг°з
Найдено, %: С 74,17, Н 5,03, N 5,22, С1 6,73.
Б. Реакция кетона с магнийоргани- ческнм соединением.
1 ((6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил) -о -метил-1 -трифенилметил-1 Н-ими дазол-4-метанол.
Суспензию 0,148 моль метштмагний- иодида в 150 мл диэтилового эфира пр 30йС, при комнатной температуре, добавляют к 17,3 г (0,033 моль) (6- хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1 - трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)кетона в виде раствора в 200 мл тетрагид рофурана. Температура реакционной среды повышается до 40°С. Когда добавление заканчивается, то продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 г хлорида аммония и выдерживают еще пр перемешивании в течение 1 ч. После этого добавляют 100 мл воды и реакционную среду экстрагируют два раза дихлорметаном. Сушат органические фазы над сульфатом натрия и раствори- тель удаляют при пониженном давлении
5
0
5
Остаток перекристаллизуют из 100 мл этилацетата. Получают 13,77 rOd-(6- хлор-4Н-1, 3-бeнзoдиoкcин-8-ил) тил-1-тpифeнилмeтил-1H-имидaзoл-4-мe- танола. Выход 80%, т.пл. 248-250°С (разложение).
Вычислено, %: С 73,49, Н 5,15, N 5,36, С1 6,7.
С,гИ„С1Н203
Найдено, %: С 73,41, Н 5,05, N 5,26, С1 6,93.
2 .(хЈ -(б-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-бЈ-метил-1 -трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают, как и предыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н-ими- дазол-4-ил)кетона.Полученный после выпаривания дихлорметана остаток кристаллизуется при перемешивании в ди- этиловом эфире. Выход 80%, т.пл. 182- 184°С (этилацетат).
Вычислено, %: С 74,11, Н 5,63, N 5,08, С1 6,45.
CMH3tCUI203
Найдено, %: С 73,98, Н 5,65, N 5,00, С1 6,49
Пример 3. Получение исходного соединения формулы II (R - Н или алкил с С|-С4, Я-7 н
1. 4-Ј(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-(метокси)-метил -1Н-ИМИ- дазол-(хлоргидрат) и 0Ј-(2,2-диметил- 5 4Н-1,3-бензодиоксии-8-ил)-1Н-имида- зол-4-метаиол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу 125,4 г (0,23 моль) оЈ-(6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)- 1-трифенилметил- 111-имида- зол-4-метанола (получен в примере 1,В,3), частично растворенного в 1250 мл метанола, в присутствии 6 г 10%-ного палладия на угле, и под начальным давлением водорода 2,7 бар.
Реакция осуществляется при 60°С. Затем катализатор отфильтровывают на hyflo-cel и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл метанола и охлаждают на ледяной бане. Удаляют путем фильтрации трифенилметан, который выкристаллизовывается, и затем фильтрат выпаривают. Полученный остаток перемешивают в течение по крайней мере 12 ч в 650 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 64,59 г аморфного порошка, который образован смесью це левого спирта и 0-метилированного
0
0
5
0
5
производного в соотношении 35/65, определенного по ЯМР. Эту смесь используют в следующей стадии. Образец 5,36 г этой смеси продуктов перекристаллизуют из 20 мл смеси этанола с эфиром 1:1. Вьщеляют 1,35 г чистого хлоргидрата оЈ-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидаэол-4-ме- танола. Этот продукт не имеет четкой точки плавления (разложения).
Вычислено, %: С 56,66, Н 5,40, N 9,44, С1 11,97.
C14Ht6N2O HCl
Найдено, %: С 55,81, Н 5,77,
N 8,94, С1 11,83.
0-Метилированное производное, которое получается в процессе гидроге- нолиза, отделяют от реакционной смеси, нейтрализуют добавлением аммиака и затем очищают с помощью хроматографии. Полученный 4-Ј(2,2-диметил-4Н- 1,3-б енз одиоксин-8-ил)-(метокси)-метил - Н-имидазол превращается в- хлор- гидрат добавлением раствора соляной кислоты в метаноле. Т.пл. 150-155 С (разложение).
Вычислено, %: С 57,97, Н 6,12, N 9,02, С1 11,43. C,5H,gN203 , HCl
Найдено, %: С 58,12, Н 6,08, N 9,10, С1 11,40.
2.Об-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-5-метил-1Н-имидазол-4-ме- танол (хлоргидрат) и 4-(2,2-диметил- 4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокси)- метшГ|-5-метил-1Н-имидазол (хлоргидрат) .
Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль)оЈ-(6-хлор-2,2-диметил- 4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-5-метил-|- трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,5), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии 1,5 г 10%-ного палладия на угле, под давлением водорода 3,5 бар, при 50°С, в течение Зч. Затем катализатор отфильтровывают, удаляют растворитель и остаток перемешивают в диэтиповом эфире для удаления трифенилметана. Остаток, полученный после декантации эфирной фазы,характеризуют ЯМР-спект- ром, и он представляет собой смесь, включающую 65% хлоргидрата 0-метили-
РОВЗННОГО ПРОИЗВОДНОГО И 35% ХЛОрГИД-
рата спирта. Эту смесь используют в следующей стадии.|
3. 4- (2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бен- з одиоксин-8-ил)-(метокси) метил -1Н
5
5
0
5
0 5 0
е
имидазол и 4-Ј(2,2,6-триметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)метил -1Н-имидазол.
Подвергают гидрогенолизу 9,45 г (0,0183 моль)(2,2,6-триметил-4Н- 1,З-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенйлме- т.ил-1 Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,6), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии 0,6 г Т0%-кого палладия на угле в течение 4 ч при 80°С под давлением водорода 2 бар. Затем катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученный остаток перемешивают в диэтиловой эфире для удаления трифенилметана, затем хроматографируют на 700 г диоксида кремния (10 тут) (элюирующее средство: дихлорметан:метанол 95:5). Вьщеляют смесь 40:60 4-Ј(2,2,6-триме- тил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метилу - 1 -имидазола и 4-Ј(2,2,6-триметил- 4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-(метокси)- метил -1 Н-имидазола, идентифицированного с помощью ЯМР по наличию пика, соответствующего метокси-радикалу (ДМСО, $: 3,13). Эту смесь используют в следующей стадии.
4.0Ј-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-6-ил)-1Н-имидазол-4-метанол. Способ тот же, что и в п.2, но исходят из &i-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-6-ил)-1-трифеннлметил-1Н-имида- зол-4-метанола (получен в примере 1,В,7). Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (15 тут) (элюирующее средство: дихлорметан-ме- танол 95:5). Выделенный 0Ј-(2,2-диме- тил-4Н-1,З-бензодиоксин-6-ил)-1Н- х имидаэол-4-метанол перекристаллизуют из этилацетата. Т.пл. 96°С.
Вычислено, %: С 64,62, Н 6,15, N 10,77.
M4Hi6 2Os
Найдено, %: С 64,37, Н 6,40,
N 10,68.
5. 0Ј-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанол. К суспензии 21,46 г (0,04 моль)оЈ-(6- хлор-2,2-диметил-4Н-1,З-бензодиоксин- 8-ил )-t-трифенилметил-1Н-имвдазол-4- метанола (получен в примере 1,В,3) в 2 л аммиака и 200 мл толуола, добав лядат порциями 5,75 г (0,25 моль) нат- рия. Выдерживают при перемешивании в течение 40 мин, затем реакционную смесь разлагают добавлением 6,42 г . (0,12 моль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10% метанола, удаляют аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Толуольную фазу де
каптируют, сушат над сульфатом нат- .рия, затем перегоняют. Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей 3,3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную водную суспензию экстрагируют эфиром. Водную фазу затем доводят до рН 8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстра- гируют дихлорметаном. Затем, растворитель удаляют путем отгонки и получают 3,5 го6-(2,2-диметил-4Н-1,3-бен- зодиокси-8-ил)-1Н-имидазол-4-метано- ла. Выход 33%.
Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемый из смеси этанола с эфиром 1:1), который находится в стеклообразном виде и не имеет четкой точки плавления.
Вычислено, %: С 56,66, Н 5,40, N 9,44, С1 11,97.
СиН,611г03НС1
Найдено, %: С 55,81, Н 5,77, N 8,94, С1 11,83.
6. (-(2,6-Диметокси-З-метоксиме- тилфенил)-1Н-имидазол-4-метанол.
Поступают как в п.1, но при 80 °С, исходя из -(2,6-диметокси-З-метокси- метилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имида- зол-4-метанола (получен в примере 1,В,8). После удаления выкристаллизовавшегося трифенилметана и выпаривания метанола полученный остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирукодее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают масло, охарактеризованное его ЯМР-спектром. Выход 68%.
ЯМР-спектр (СОСЦ),Ј: 3,38 (ЗН, с., ОСН3), 3,66 (ЗН, с., ОСН3), 3,76 (ЗН, с., ОСН3), 4,43 (2Н, с., СН), 6,28 (1Н, с., СН), 6,69-7,70 (6Н, м., АгН + 1шН + ОН + NH).
7.ОС -{Х2,6-Диметокси-3-(1-метокси- этил) -феншЛ-1 Н-имидазол-4-метанол. Поступают как в п.6, путем гидрогено- лиза X 2,6-диметокси-З-(1-метоксиэ тил)-фенил -1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4-метанола (получен в примере 1,В,9). Выход 79,6%, т.пл. 138-145°С (тётрагидрофуран-эфир).
Вычислено, %: С 61,64, Н 6,85, Н 9,59.
C15H20%°4
Найдено, %: С 61,48, Н 7,0, N 9,38.
8.0Ј-н-Бутил-оЈ-(2,2-диметил-4Н1,З-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол0
5
5
0
5
0
5
4-метянол. Поступают как в п.1 но при 80°С исходя изоЈ-н-бутилтЈ-(6-хлор- 2,2-диметил-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил )- 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метано- ла (получен в примере 1,В,11). Остаток, полученный после фильтрации трифенилметана и выпаривания метанола, используют в следующей стадии.
9,- ХлоргидратоЈ-(2,2-диметил-4Н- 1,3-бензодиоксин-8-ил)-о6-метил-1Н- имидазол-4-метанол. Поступают как в п.2, но при 20°С, исходя изоЈ-(6- хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок- син-8-ил) -т Ј-метил-1 -трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 2,Б,2). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100°С (разложение) . I
Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире. Т.пл. 72-90°С (разложение).
Вычислено, %: С 57,97, Н 6,12, N 9,01, С1 11,43.
M5U,8N2CVHC1
Найдено, %: С 57,94, Н 6,95, N 8,12, С1 9,51.
Пример 4. Получение 1Н-имид- аэолов формулы I (Z,, Z алкил и Z + Z г -СН4-).
1.Хлоргидрат 4-(4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-метил }-1 Н-имидазола. Подвергают гидрогенолизу 50,85 г
(0,1 моль)((6-хлор-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имида- зол-4-метанола (получен в примере 1,В,1), растворенного в 500 мл уксусной кислоты, в присутствии 3 Г 10%- ного палладия на угле, в течение 2 ч при 80 С под давлением водорода 2,41 бар, затем катализатор удаляют фильтровыванием и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют три раза диэтиловым эфиром для удаления трифенилметана, который образовался. Его перекристаллизуют затем из 50 мл ацетонитрила. Получают 21,2 г хлор- гидрата 4-(Ч41Ы ,3-бензодиоксин-8- ил)-метил -1Н-имидазола. Выход 83%, т.пл. 168Ч73°С.
Вычислено, %: С 57,03, Н 5,15, N 11,09, С1 14,06.
С,г11,гМг02 НС1
Найдено, %: С 57,01, И 5,20, К 11,02, С1 13,83.
2.4-Ј(4Н-1,3-Бензодиоксин-6-ил)- метил -1Н-имидазол. Это соединение получают как и предыдущее соединение,
но из 25 г (0,052 моль)оЈ-(4К-1,3- бензодиоксин-6-ил)-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,2). Образовавшийся трифе- нилметан экстрагируют несколько раз гексаном и остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирую цее средство: дихлорметан и метанол 95:5). Фракции, содержащие продукт, выпаривают и остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака в метаноле. Этот раствор перегоняют и остаток перекристаллизуют из этилацета- та. Получают 3,5 г 4- (4Н-1,3-бензо- диоксин-6-ил)-метил -1Н-имидазол. Выход 31,2%, т.пл. 145°С.
Вычислено, %: С 66,66, Н 5,55, N 12,96.
,гнгОг
Найдено, %: С 66,14, Н 5,62, Н 12,69.
3. 4-Ј(2,6-Диметокси-3-метоксиме- тилфенил ) -метил -1 Н-имидазол- (хлвр- гидрат).
В 1 л жидкого аммиака вводят 6,75 г (0,0243 моль)бЈ-(2,6-диметокси-3-ме- токсиметилфенил)-1Н-имидазол-4-мета- нола (получен в примере 3,6), предварительно растворенного в 200 мл тет- рагидрофурана. Добавляют, во-первых, 1,3 г (0,0243 моль) хлорида аммония, и затем, за 30 мин, 1,12 г (0,0486 моль) натрия кусочками. После полного исчезновения натрия добавляют 1,3 г хлорида аммония и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. До- .бавляют 300 мл толуола, содержащего 10 мл метанола. Аммиак затем удаляют на водяной бане. Добавляют еще 100 мл воды и органическую фазу декантируют. Ее сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом и аммиаком 95:4,5:0,5). Получают 1,81 г вещества в виде лака (выход 28,4%). Его растворяют в диизопропиловом эфире и превращают в хлоргидрат путем добавления эквивалента раствора соляной кислоты и изопропиловом спирте. Т.пл. 130-135°С.
Вычислено, %: С 56,28, Н 6,36, N 9,38.
CHH,8N2OvHCl
Найдено, %: С 56,13, Н 6,39, N 9,10.
4.4-Ј(2,6-Диметокси-3-(1-метокси этил)фенил)метил -1 И- имидазол (хлор- гидрат) . Получают как в п.З, но исходят из о - 2,6-диме ток си-3-(1-меток си- этил)-фенил -1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,7). Полученное после выпаривания толуола масло обрабатывают эфиром и превращают в хлор- гидрат путем добавления раствора соляной кислоты в метаноле. Выход 68,5%, т.пл. 169-170°С.
Вычислено, %: С 57,6, Н 6,72, N 8,96, С1 11,36.
С15НгоЫгОуНС1
Найдено, %: С 57,52, Н 6,84, N 8,89, С1 11,27.
5.(4H-1,3-Бензодиоксин-8- ил)-этшЛ-1 Н-имидазол. Получают как
в п.1, но исходя из оЈ-(6-хлор-4Н-1,3 бензодиоксин-8-ил)-вЈ-метил-1-трифе- нилметнл-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере 2,6,1). После удаления трифенилметана, полученный остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 8 путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок, который, образуется, снова растворяют в днхлорметане. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают раство- ; ритель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом и аммиаком 95:4,5:0,5). Выход 52Z, т.пл. 145- 148°С (этилацетат).
Вычислено, 7.1 С 67,83, Н 6,09, N 12,17.
C13H14NZ°1Найдено, %: С 67,68, Н 6,11, N 12,10.
Таким образом, полученное соединение находится в рацемической форме. Его можно разделить на его два энан- тиомера следующим образом.
При нагревании растворяют 7,57 г (0,0329 моль) рацемического (4H- 1,3-бензодиоксин-8-ил)-этшт -1Н-ими- дазола в 263 мл изопропилового спирта. Туда добавляют 2,47 г (0,0165 моль) о-винной кислоты, растворенной в 33 мл изопропилового спирта. Образуется хлопьеобразный осадок. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем удаляют жидкую фазу декантацией. Полученный остаток обрабатывают 300 мл кипящего изопропилового спирта. Нерастворившаяся фракция кристаллизуется. Охлаждают до 45°С и перемешивают еще смесь при этой температуре в течение 4 ч. . После этого фильтруют горячей (45 С). Получают 3,21 г кристаллической соли (полутартрат). Т.пл. 164°С, ( +40,3° (С 1, метанол).
Фильтрат, происходящий от отделения кристаллов, будет обрабатываться в п.б) .
а)Полученные кристаллы сначала перекристаллизуют два раза из лзопро- пилового спирта. Т.пл. 178°С. ( +53,3° (с 1, метанол).
Затем 1 г этой соли растворяют в 33 мл воды и подщелачивают раствор до рН 9,5 добавлением 1 н. раствора гид- роксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют из 1 мл этилацетата. Таким образом получают 0,457 г правовращающего изомера d-4-Ql-(4H-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-этил -1Н-имидазола. Т.пл. 113,7DC, (оОр +69,8° (с 1, метанол) .
Вычислено, %: С 67,83, Н 6,09, N 12,17.
C,,HwMjOz.
Найдено, %: С 67,88, Н 6,06, N 12,13.
б)фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления изопро- пилового спирта. Полученный остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 9,5 добавлением водного 1н. раствора гидроксида натрия. Высвободившееся основание осаждается, его отфильтровывают, затем обрабатывают в изопропиловом спирте полуэквивалентом 1-винной кислоты. В среде осаждается образовавшаяся соль. Отфильтровывают и перекристаллизуют эту соль из изопропилового спирта. Т.пл. 178лС.(оОЗ -51,57° (с - 1, метанол) .
Затем ее снова растворяют в воде и подщелачивают раствором до рН 9,5 добавлением водного 1н. раствора гид
роксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют два раза из этилацетата. Получают 0,296 г левовращающего изомера 1-4-р-(4Нг1,3-бензодиоксин-8-о ил)-этил -1Н-имидазола. Т.пл. 114,4с (Ю - -72,6° (С - 1, метанол).
Вычислено, %: С 67,83, Н 6,09, N 12,17.
С„Н,4«гОг.
5
0
5
0
5
0
5
0
Найдено, %: С 67,78, Н 6,10, N 12,24.
6. Хлоргидрат 4- Ј(6-метил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-метил-1Н-имидазо- ла. Это соединение получают аналогичным образом. Т.пл. 175-183dС (разложение) .
Вычислено, %: С 58,58, Н 5,63, N 10,51.
C14HA4N404«HC1.
Найдено, %: С 56,47, Н 5,63, N 9,93.
Пример 5. Получение (2,2-диметил-4Н-1,З-бензодиоксин-6- ()-ил)алкил1-1Н-имидазолов формулы I (Z, +. гг -С(СН3)г-).
1. 4-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-6-ил)-метил -1Н-имидазол. Подвергают гидрогенолизу 3,4 г (0,013 моль) фЈ-(2,2-диметил-4Н-1,З-бенэодиоксин-6- ил)-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,4) в метаноле при 80°С в течение 5 ч в присутствии 10%-ного палладия на угле и под давлением водорода 2,8 бар. Затем отфильтровывают катализатор и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлор- метан:метанол 90:10). Получают 3 г 4-Г(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин- 6-ил)-метил -1Н-имидазол. Выход 94%, т.пл. 150-170°С.
ЯЫР-спектр (ДМСО),У: 1,45 (6Н, с., СН3-С-СН3), 3,78 (2Н, с., СН2), 4,77 (2Н, с., СН2), 6,5-7,7 (5Н, м., АгН + 1шН).
2а. 4-ц2,2-диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил)-метил)-1Н-имидазол.
94,13 г (0,137 моль) хлоргидрата оЈ-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,1 или 3,5) вводят в 1 л безводного жидкого аммиака. Дополняют растворение реагента добавлением 1 л тетрагидрофурана. После этого добавляют кусочками 14,6 г натрия (0,634 моль). Спустя 5 мин после исчезновения натрия добавляют 34 г хлорида аммония и перемешивают реакционную смесь в течение 0,5 ч. Добавляют 1,56 л 10%-ного раствора метанола в толуоле. Затем аммиак удаляют на водяной бане. После этого добавляют еще 780 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют два раза по 500 мл толуола. Органические фазы объединяют и промывают 1 л воды,
затем сушат над сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизуют из 900 мл кипящего ацетона. Таким образом получают 57,8 г 4-Ј(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8-ил)-метил -1Н-имидазо- ла, плавящегося при 160-170°С. Выход 74,6%.10
Вычислено, %: С 68,85, Н 6,56, N 11,48.
С,4ИА°2Найдено, %: С 69,15, Н 6,70,
N 11,53.15
26. Тот же самый продукт может быть получен из 0,8 г (0,0015 моль) С(- (6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил) -1 -трифенилметил-1 Н-ими- дазол-4-метанола (получен в примере 1,В,3) и 0,245 г ( моль) натрия согласно описанному в примере 3,5 способу. Полученный после выпаривания толуольной фазы остаток хроматографи- 25 руют на 150 г диоксида кремния (10 тут) (элюируюцее средство: этилаце- тат:метанол 95:5). Получают 123 мг продукта, подобного выделенному в п.2а.
Следующие продукты получают способом, описанным в п.2а.
3.4-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил) -метигГ -1 -метил-1 Н-имида- зол. 3vo соединение получают из хлор- гидрата об-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензо- 35 диоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4- метанола (получен в примере 1,В,12). Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюируюцее средство: дцхлорметан:ме- 40 танол 98:2). Выход 67%, т.пл. 67-72°С (диизопропиловый эфир-гексан).
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, N 10,84.
Найдено, %: С 69,93, Н 7,54,
N 10,78.
4.4-Е(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-метил -5-метил-1Н-ими- дазол. 50
Это соединение получают из 9,68 г смеси хлоргидратов 0-метилированных и спиртовых производных, полученной согласно примеру 3,2. Его очищают путем хроматографии на диоксиде кремния гс (элюирующее средство: дихлорметан-ме- танол 90:10). Получают 4 г целевого продукта. Т.пл. 172-178°С (дихлорме- тан) .
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, N 10,84.
C16H18N 02.
Найдено, %: С 67,55, Н 6,98, N 10,38.
5.4-(2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил)-метил -1Н-имидазол.
Работают как в п.2а, но исходя из 2,3 г смеси, включающей 4-Q2,2,6- триметил-4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)- (метокси) -метшГ|- 1 Н-имидазол, полученный в примере 3,3. Остаток, полученный после выпаривания толуола, использованного для экстракции продукт реакции, перекристаллизовывают из 10 мл этилацетата. Выделяют 0,9 г целевого .продукта. Т.пл. 152-155°С (этилацетат).
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, N 10,84.
CH5H18NZ°2
Найдено, %: С 69,82, Н 7,04, N 10,64.
6.4-(Э-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензо диоксин-8-ил)этшГ -1Н-имидазол. Это соединение получают из хлоргидрата
фЈ-(2,.2-диметил-4Н-1, З-бензодиоксин- 8-ил) -0Ј-метил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,9)j Полученный после выпаривания толуола остаток кристаллизуется путем перемешивания при 60°С в диизопропиловом эфире. Выход 60%, т.пл. 118 и 130°С.
Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, N 10,84.
C 5H18N2.°.
Найдено, %: С 69,64, Н 6,95, N 10,72.
7.(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензо- диоксин-8-ил)-пентил -1Н-имидазол. Это соединение получают восстановлением оЈ н бУТИл-оЈ-(2,2-диметил-4Н-1 }3бензодиоксин-8-ил)-1Н-имида з ол-4-ме- танола (получили в примере 3,8). Выход 23,6%, т.пл. 108-112°С (циклогек- сан).
I
Вычислено, %: С 72,0, Н 8,0, N 9,33.
С о
Найдено, %: С 72,08, Н 8,15, N 9,32.
Фармакологическим испытаниям подвергались следующие продукты предлагаемого способа:
хлоргидрат 4- Ј(6-метил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил)-метшГ|-1Н-имидазол (продукт А),
10
20
25
хлоргидрат 4-Ј(4Н-1,3-бензодиок- син-8-ил)-метил -1Н-имидазол (продукт В)-,
4- (2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок- син-8-ил)-метшЛ-1Н-имидазол (продукт в);
4-Ј(2,2,6-триметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-метил -1Н-имидазол (продукт Г),
4-Јl-(4H-1,3-бензодиоксин-8-ил)- этил -1Н-имидазол (продукт Д)}
4- )-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-пентил -1Н-имидаэол (продукт Е),г
хлоргидрат 4- {(2,6-диметокси-3-(1- метоксиэтил)-фенил)-метшЛ-1И-имида- зол (продукт Ж);
4-р-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди- оксин-8-ил)-этил1-1Н-имидазол (продукт з);
d-4-Јl - (4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил ) этшт -1Н-имидазол (продукт И)./
Противоишемическая сердечная активность.
1. У крысы. У анестезированной и торакотомизированной крысы коронарная лигатура вызывает стабильную сердечную ишемию, которая выражается в увеличении зубца R эпикардической электрокардиограммы. Противоишемическое воздействие продукта проявляется в уменьшении увеличения зубца R.
Таблица 1 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (, мг/кг), которая, введенная 35 внутривенно группе из 5 крыс, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20% увеличения зубца R у всех животных. В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: 40
пропанолол 1-(изопропиламино)-3- (1-нафтилокси)-2-пропанол;
верапамил: L-/3- 2 (-3,4-диметок- сифенил) -э тил -метил амино -пр опил- /3,4-диметокси-о - (1 -метипэтил) -бен- 45 э о лацето нитрил,
нифедипин: диметиловый эфир 1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
30
мг/кг), которая, введенная внутривенно группе из 10 животных, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20% увеличения сегмента ST у всех животных.
Из этих табл. 1 и 2 следует, что полученные продукты обладают активностями, которые выше стандартных веществ .
Токсичность.
Токсичность предлагаемых продуктов определялась у самца мыши ПМР1 с помощью теста Ирвина. Возрастающие дозы изучаемого продукта вводили интра- перитонеально группам из трех мышей до тех пор, нока не была достигнута смертельная доза (доза, вызывающая гибель двух животных из трех в течение 48 ч) .
В таблице 3 дается смертельная доза, наблюдаемая для исследуемых соединений. Из табл. 3 следует, чхо эти соединения очень мало токсичны, причем смертельная доза намного выше активных доз.
Фармацевтические композиции, включающие соединения, полученные согласно предлагаемому способу, могут быть введены орально, парентерально или ректально.
Формула изобретения
Способ получения замещенных 1Н- имидазолов общей формулы I
OZ, YI
где Rg- одинаковые или
разные, каждый водород или C|-Cv- алкил;
R4 - водород .-ал- кил или С (-Сц.- алкоксил,
2. У собаки. У живой собаки, носи- $Q один из радикалов Y и Y - водород,
теле пневматической коронарной закупорки (occluder), коронарная окклюзия вызывает увеличение сегмента ST эпикардической электрокардиограммы. Противоишемическое воздействие соедине- ния проявляется в уменьшении увеличения сегмента ST.
Таблица 2 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (,
а другой - OZ, Z.j и 2г, взятые по отдельности, обозначают оба алкил, а вместе группа -СНг- или С(С1Ц)2-,
или Их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, отличающийся тем, что восстанавливают имидазольное соединение общей формулы II
0
5
5 0
0
мг/кг), которая, введенная внутривенно группе из 10 животных, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20% увеличения сегмента ST у всех животных.
Из этих табл. 1 и 2 следует, что полученные продукты обладают активностями, которые выше стандартных веществ .
Токсичность.
Токсичность предлагаемых продуктов определялась у самца мыши ПМР1 с помощью теста Ирвина. Возрастающие дозы изучаемого продукта вводили интра- перитонеально группам из трех мышей до тех пор, нока не была достигнута смертельная доза (доза, вызывающая гибель двух животных из трех в течение 48 ч) .
В таблице 3 дается смертельная доза, наблюдаемая для исследуемых соединений. Из табл. 3 следует, чхо эти соединения очень мало токсичны, причем смертельная доза намного выше активных доз.
Фармацевтические композиции, включающие соединения, полученные согласно предлагаемому способу, могут быть введены орально, парентерально или ректально.
Формула изобретения
Способ получения замещенных 1Н- имидазолов общей формулы I
OZ, YI
Rg- одинаковые или
разные, каждый водород или C|-Cv- алкил;
R4 - водород .-ал- кил или С (-Сц.- алкоксил,
один из радикалов Y и Y - водород,
а другой - OZ, Z.j и 2г, взятые по отдельности, обозначают оба алкил, а вместе группа -СНг- или С(С1Ц)2-,
или Их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, отличающийся тем, что восстанавливают имидазольное соединение общей формулы II
Y R,
N
R.
OR6 V I
R7
Таблица 2
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1H-имидазолов ф-лы @ , где R1, R2, R3 и R5 могут быть одинаковыми или разными и каждый - H или C1 - C4-алкильный радикал
R4 - H, C1 - C4-алкильный радикал или C1 - C4-алкоксильный радикал
один из Y1 и Y2 - H, а другой радикал OZ2, Z1 и Z2, взятые по отдельности, - C1 - C4-алкильный радикал, а вместе обозначают группу - CH2 - или - C(CH3)2, или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают восстановлением имидазольного соединения и при необходимости переводом в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот. 3 табл.
или
где R, R3 и Rg- имеют указанные значения;
I
Rg - водород или алкил ,
R7 - радикал Rj, как указано, трифенилметил,
Rg - радикал R, такой, как указано, или хлор{
один из радикалов Y4 и Y2 - водород, а другой - радикал OZ2, причем Z( и Z имеют указанные значения, и при необходимости, таким образом полученные 1Н-имидазолы формулы I пере- водят в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых
кислот.
Т а б л и ц а 1
или
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| - М.: Химия, 1968, с | |||
| Аппарат, предназначенный для летания | 0 |
|
SU76A1 |
