Замещенные 1Н-имидазолы, проявляющие антиишемическую активность Советский патент 1992 года по МПК C07D233/58 A61K31/495 A61P9/10 

Изобретение относится к новым за мещенным 1Н-имидазолам или их солям присоединения- с кислотами, которые могут найти применение в терапии для лечения ишемических заболеваний.

Цель изобретения - изыскание в ря- ду имидазолов новых соединений, обйа- дающих антиишемической акти зносгйю, ; что является не характерным ддя сое, динений данного ряда.

Примеры получения 1 Н- имидазолов также, как их промежуточных соединений, в которых спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) сняты на приборе Перкин-Элмер на 60 мГц при использовании тетраметилсилана, в качестве внутреннего стандарта, хии/сдай ги указаны в дельта (ppv). Буквы с,д,

т,к,м и указывают соответственно синглет, дублет, триплет, квартет, мультиплет .и константы связывания в герцах.

П р и мер 1. А, Получение бромпроизводных, предшественников MeTajtn-: органических производных,

1. .8-Бром-6 хлор-4Н-1,3-бензодиок(СИН, . . -

1,а, 2-Бром 4-хлорфенол. Этот продукт получается по известному спосо-г--:

бу. 1,&. 8-Бррм-6-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин.В смесь 229 мл концентрирЬваиной серной кислоты с 620 мл сусной киеяоты охпааяенную до 15 С,Сразу добавляют 311 г параформальдегида (предва- рительно промытого 200 мл уксусной кислоты) и затем 462,6 г (2,23 моль) 2-бром-4-хлорфенола. Поддерживают перемешива1дае в течение 148 ч при Реакционную среду нейтрализуют 3,1 л 7,8 н. водного раствора гидроксида натрия. Образующийся осадок отфильт- ровывают, отсасывают и затем растворяют в толуаце. Раствор сушат над сульфатом натрия, затем перегоняют. Остаток перемешивают в гексане и ос тавляют кристаллизоваться. Получают 364 г 8 бром 6 хлор-4Н-1,3 бензодиоксина., Выход: 65,5%. Т. гш. 108-110 с. Вычислено, %. С 38,47; Н 2,40. C HsBrCiOg; Найдено, %: С 38,9; Н 2,51. 2о 6-Бром 4Н 1,3- бензодиоксин. Этот продукт получают из следующих количеств реагентов 3,8 л уксусной кислоты, 654 мл концентрированной сер ной кислоты, 1 кг (5,78 моль) 4 бром фенола и 870 г (28,9 моль) параформальдегида. . Продолжительность реакции 120 ч при 0°С. После нейтрализации реакционной смеси раствором, содержанием 1350 г гидроксида натрия, растворенных в 13 л ;воды, образовавшийся осадок отфильт ровывают, затем растворяют в 7 л толуола. Органическую фазу сушат путем азеотропной перегонки отфильтровываю горячей водой для удаления полимеров формальдегида и выпаривают при пониженном давлении .Остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают . 933 г 6-бром-4Н-1,3-бензодирКсина. В ;ход 75 %, т.кип, 80-90с/(0,13 мбар) Продукт кристаллизуется путем песмеси диизопропилового ремешивания в гексаном. Т.пл. 43-47 С, эфира с ЯМР-спектр (CDClj): 4,88 (2Н, cj, Ar-CHj,); 5,24 (2Н, с.., 6,39 (1-Н, д., J 8,7 Гц, АгН); 7713 (1Н, м., ); 7,31 (Ш, дд: J 8,7 и 2,4 Гц, Аг/Н). :. 3. 8 Вром 6 Хлор-2,2-димётил-4Н 1,3 бензодиоксин. За. 3-Вром-5-хлор-2-оксибензолметанол. 880 г (4,241 моль) 2-бром-4-хлор фенола растворяют в 8,2 л.водного 38%-ного раствора формальдегида (око ло 100 моль). Охлаждают на ледяной iбане, затем добавляют порциями по 100 г за один раз . 380 г (24 моль) идроксида калия. Добавление осущест 1 8 ., вляют за 150 мин при 18-23 С. .Подцеривают еще перемешивание в течение 2 ч при комнатной.температуре, затем постепенно нагревают на водяной бане до . Реакция слегка экзотермическая и темаература среды стабилизируется около . Продолжают перемешива ние в течение 178 ч при 40 С. Реакционную смесь за:тем охлаяадают. Туда добавляют 2 л воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1420мл концентри рованной соляной кислоты. Экстрагируют 2 л дихлорметана, затем еще 6 раз 1л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой полученньш остаток (1490 л) содержит около 68,8% З-бром-З-хпор-2-оксйбензолметанола и около 23,8% исходного непрореагировавшего 2-бром-4-хлорфенола. Эту смесь используют тйкой. Какая есть, в следующей стадии. 36. 8-Бромг6-хлор-2,2 ДИметид-4Н-1,3 бензодиоксин. Сырой остаток (1490 г), выделенный в гфедьщущей стадии, растворяют в 20 л толуола и 4,68 -л 2,2-диметокси- ° з в присутствии 296 г монтмориллоК 10 Хсвежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом). Температура смеси повьшается до 30 С поддерживают церемешивание при этой температуре в течение 115 ч. Реакционг ную смесь фильтруют и удаляют толуол при подаженном давлении. Полученный остатЬк очищают перегонкой при пониженном давлении. Получают 27 г 8-бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина 90% чистоты (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Т.кип. 100 ,026 мбар. Общий выход: 75 % (рассчитано по отношению к используемому 2-бром-4-хлорфенолу) . ЯМР-спектр (CDCl) : S 1,55 (6Н, с., С(СНз)й); 4,78 (2Н. с, 0%); 6,9 (1Н, м., АгН); 7,4 (1Н, м., АгН). 4. 6-Бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин. 4,а. 5-Бром-2-оксибензолметанол. ; Это соединение получают по п. За из 4-бромфенсша. После выпаривания дихлорметана,служившего для экстракции, получают 709 г остатка, который хроматографируют на 1,2 кг диоксида кремния (алюирующее средство: дихлорметан). После BbiriajpiiBaHHH растворителя получлют. . 602 г остатка, содержащего около 50% I искомого 5 бром-2-оксибензолмеТанола (анализ путем тонкослойной хромато : графии высокого давления). Этот остаток используют таким, какой есть, в следующей стадии. 4 б. 6--Бррм-2,2 диметил-4Н--1,3 бён|зодиокрин. 572 г полученнрго в предыдущей стаАдии остатка растворяют в 12,5 л безг водного толуола и 2,94 л 2,2 диметокг сипропана. Туда же добавляют 186 г мритмОрнллонита К 10 и смесь-перемешивают в тёчение 25 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают органическую фазу, перего1(1яют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 мл то луола. Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида ;ajiKH tH ния (алюиру1(щев средство 6 л толуола) Элюат вьта1ривают при пониженном давлении и остаются 180 г остатка, крто рый перегоняют при пониженном давпё НИИ. Получают 60 г 6-бром--2,2-диЙег-; ТИЛ-4Н-1,3-бензодиоксина, Т. кип. 110 13рс/0,027 мбар. Выход рассчитанный по отношению it используемому А-бромфенолу, составляет рколо 10 %, 5ШР-саектр (CDGl,): & 1,52 (6Н, с. С(СНз)2); 4,80 (2Н, с., %): ; 6,71 (1Н, д, J 7,9 Гц, АгН); 7,07 7,, м., АгН). Л 51 8-Бром--2,2,6 триметйл-4Н-1 3бензодиоксин. Это соединение получают согласно известному спосрбу. Его выделяют 6 j; виде остатка, который используют тат КИМ, какой есть, в следующей стайии 6.1тБром 2,б-диметокси З-метокси метилбензол. 6 а. 3-Бром-2 окси 4-метоксибей золметаноп, В течение 75 мин 28 г ; v (0,12 моль) метил-3-бром 2-окан-4гйа токсибензоата (получен согласно . вестному способу), растворенные .; 250 мл тетрагидрофурана, npHKanbieeidT. к суспензий 6,06 г (0,159 мрль Рида лития - алюминия в IOO мл т«тр гидрофурана. Смесь перемешивают в тег чение 3 .ч при комнатнойтемпературе,, Затем добавляют смесь 11, 12 МП тетрагидрофурана и подкибляют ;с помощью 28 ,,6 МП концентрированн0|й со-г ляной кислрты, растворенных в 300 млi воцы. Экстрагируют дихлорметаном. Ор Гйнические фазы цромывгшт водой, шат их над сульфатом натрия и выпари-г вают их при пониженном давлении.Остаток (22,9 г) используют т.аким, какой есть, в следующей стадии., Выход. 91 %. ЯМР-спектр (CDCl,); - 3,88 (ЗН, Г с., QCH,); 4,72 (2Н, с, CH) 6,45 (1Й. д, J 8,6 Гц, АгН)J 7.1 :(1Н, д., Jit : 8,6 Гц АгН). - ; I ; 6 б. 2-Бром-3-метокси-6-метйксиме тилфенол. i При комнатной температуре в течение 90 мяя перемешивают смесь 22,8 ip 3 брР1И1-2 окси-4-метоксибензРлметанрла, 2,2 име:токсипропана и 23 г монтмориллонита К10 (свежедегидратйрованный путем азеотррпной перегонки с .толуолом) в 200 мл толуола. После Ьильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-брРм-3-метрКси-6-мeтokcимeтилфeнoлa, перекристалли- зуемого из диизопропилового эфира. Выход. 99 %, т.пл. 98-100 с. Вычислено, %: С 43,72; И 4,45. СлН,|( ВгО. Найдено, %: С 44,32; Н 4,49 6 в. 1-Бpoм-2,6-димeтoкcи-3-мeтoкcимeтилбeнзoл . 24,1 г (0,098 моль) 2 бром-3-меток си-6 метоксиметилфенола и 27,7 г метшшодида растворяют в 20,0 мл ацетона, в присутствии 14,82 г (0,107 моль) карбрната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч. Охлаждают, от- фильтровывают неорганические соли и ацетон отгоняют. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметанон Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и перегоняют ее при пониженном давлении. Получают 13,1 г, 1-бром-2,6-диметокси-3-метоксиметилбензола. Выход 51 %. Т.кип. 92-115 с/ /0,005 мбар.. /ЯМР-спектр (CDCl): 3,4 (ЗН, с., ОСН); 3,8В (ЗН, с, ОСНа); 3,9 (ЗН, с., ОСН.); 4,48 (2Н, с., СН); 6,74 .(1Н, с, J « 8,6 Гц, ArH)j 7,33 (Ш, д., J- 8,6 Гц, АгН). V 7.1 Бром-2,6-диметокси-З-(1-метоксиэтил)-бензол.., 7а. 3 Бром 2-оксй-4-метркси-(-«етилбейзолметанол.л В течение 80 минут и при-13-18 С,: 64.3 г (0,262 моль) З-бром-г-окся-; -4 тгметоксиацетофенона (получен по ; известному способу в виде раствора в 560 мл тетрагидрофурана прикапывают к суспензии 13,89 г/0,367 моль боргид рида натрия в 300 мл тетрагидрофурана Затем продолжают перемешийать в течение 2 ч при комнатной температура. Ре акционную смесь разлагают добавлением 140 мл тетрагидрофурана, содержа.щего 3 мл воды, затем туда же добавляют еще 60 мл воды. Среду подкисляют добавлением 415 мп водного 1Н раствора соляной кислоты. Удаляют тетрагидрофу ран при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют четырехкратно ди хлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и их перегоняют. Остаток .(70 г) используют таким, какой есть, в следующей стадии, 7 б. 2 Бpoм 3- мeтoкcи-6-(1-мeтoкcиэтил)-фeнoл, Это соединение получают по п,.6 б из 65 г 3-бром 2-оксИ-4-метокси-«)С метилбёнзолметанопа, полученного в предыдущей стадииi Йолученный сырой продукт количественно - используют таКИМ, какой есть, в следующей стадии. ЯМР-спектр (CDClj): 1,48 (ЗН, ,д, J 6,6 Гц, Crij); 3,35 (ЗН, с,, Госн,); 3,88 (ЗН, с,, оснз); 4,54 (1Н, к., J 6,6 Гц, СН.); 6,48 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН); 7,02 (Ш, д., J 8,6 Гц, АгН). 7 в, 1-Вром-2,6-диметокси-3-(1-ме токсиэтил)-бензол. Это соединение получают по п, 6в из 2 бром-3-метокси-6-(1-метоксиэтил фенола, вьщеленного из предьвдущей стадии. Получают 56 Т 1-бром 2,6-диметокси-3(1-метоксиэтил)-бензола, Выход: 77 %, т,кип. . 95. - /0,001 мбар... .-.., ЯМР-спектр (CDC1 г) : 8 . Ь 42 (ЗН, д., J 6,6 Гц, CHj); 3,2.(ЗН, с., ;ОСН,); 3,88 (ЗН, с., OCHj); 3,90 (ЗН с., ОСН,); 4,68 (1Н, K.,.J 6,6 Гц, СН) 6; 79 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН); 7,38 (1Н, д., J 8,6 Гц, АгН).. Получение 4f(К4-СО)-1Н-имидазо . 1, 1r.Tpифeнилмeтил-1H-имидaзoл-4: кapбoкcaльдeгид. 1. .а. 1-Трифенилметил-1Н-имида з ол-4- метанол. Это соединение получают по извес ному способу. Выход 71,3%, Т.пл. . 1 вТТ- рифенилметил-ГН-имидазол -4-карбоксальдегид, Это соединение также было получено, по известному способу с выходом 87,5%. Т.пл. 190-198с. 2.1-Метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. Этот продукт получают по известному способу. 3.5-Метил-1-трифенш1метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. За. 5-Метил-1Н-нмидазол-4-мета,нол. Это соединение получают по известному способу. Выход: 59,3%. 36. 5-Метил-1-трифенилметил-1Нтимидазол-4-метанол. К раствору 100 г (0,673 моль) .5-мёТил-1Н-имидазол-4-метанояа в 1,5 л диметилформамида, поддерживаемому при 10-14°С, в течение. 15 мин добавляют 230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Затем при вводят раствор, содержащий 192 г (0,69 моль) трифенилметилхлорида в 2л диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затемнев выливают на 14л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают промывают его с помощью 6 л воды и отсасывают. Этот осадок затем обрабатыг вают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюсЯ фракцию отделяют путем горячей фильтрации.. образом получают первую порцию (19 г, Т.пл. 255 260с) целевого продукта, Спиртовый фильтрат фильтруют горячим на норите, затем концентрируют и охлаждают при перейешиваНИИ. Вторая порция целевого продукта кристаллизуется, ее .- отделяют отфильтровыванием: 28,3 г (T.ftn.255-262°C). Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток рдстворяют в 1л смеси дихлормета а с метанолом 95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонну с 1,8 кг диоксида кремния (,5 мм) (элюирующее средство. смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают еще 72,1 целевого продукта. В целом получают 119,4 г содержащих практически один из двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-метил-1 трифенилметил-1Н-имидазол-4-ме-:танола. Выход 50,1 %, Полученный продукт используют таким, какой есть, в следуюцвй ста:дии. 3 в, 5-Нетил-1-трифенш1метш1-1Н-имидазол-4-карбоксйальдегид. в течение 85 мин в присутствии 32,65 г (0,373 моль) МпО кипятятс обратным холодильником раствор 19 г (0,0536 моль ) продукта, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл хлороформа. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоня ют. Остаток перекристаллизуют из 200 мл этилацетата. Получают первую порцию 4,37 г целевого продукта. Вго рую порцию 9,43 г получают еще после концентрирования маточных растворов вплоть до объема 60 мл и кристаллизации. Выход 73,5%. Т. пл. 195-196 С. Пол У ченный продукт включает один изомер положения. Вычислено, %: С 81,18; Н 5,68; N 7,95.. . . Найдено, %: С 81,37; Н 6,25; N 7,95., . . ... ; ../ ;-, : 4.1 г (1 -Триф енил метил-1 Н-имидазол- 4-Ил ) 1 этанон. 4 а. oC-Meтйл-1-тpифeнилмeтил-1H -имидaзoл 4-мeтaнpл. Это соединение получают по известному способу. 4 б. 1-(1-Трифенилметил-Ш-имидазол-4-ш1)-1--этанон.. В течение 90 мин кипятят с обратным холодильником смесь 221,3 г (2,544 моль) диоксида марганца и 56,9 г (0,161 моль) .о(,-метнл-1 т;рй фенилметил-1Н имидазол--4 метанола, раст воренную в 2,5 л хлороформа. Затем рартвор охлаждают до , отфильтровывают и хлороформ удаляю г отгонкой. ;0статок растворяют в 400 мл изопропилевого спирта и раствор фильтруют го- рячим на нОрите. Продукт кристаллизуется путем озслажденйя. Получают 32,8г1-(1 -трифенилметил-1Н-ймидазол-4-ил)-1-этанрна. Выход 58 %. Т.пл. 158-160С, Вычислено, С 81,82; Н 5,68; N 7,95... , , ,,.,, : .;-;:;: C{ i4HjQN O.; -v . Найдено, %: С 81,89; И 5,65; ; N 7,90. 5. 1-(1 трифенилметиЛ-1Н-«|1МИдаз0Л-4-ил)-1 пентанон.,; 5 а. Об -н-Бутил-1-трифенилмевдл--1Н-имидазол-4-метанол, В атмосфере аргона медленно раствор моль и бутилмагнийбромид в; 75 мл тетрагидрофурана добавляют к 67,6 г ( моль) 1-трифенилметил 1Н -имидазол-4-карбоксальдегида (получен как указано в п.1.6.) в 500 мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддер- живают около 20°С путем охлаждения на ледяной бане. Когда добавление закончится, перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, затем Добавляют последовательно 11 г хлорида аммония , и 100 мл воды. Экстрагируют дихпорме-f таном. Органические фазы сушат над f сульфатом натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллИэуют из смеси этилацетата с/ диэтйловым эфиром (2:1) Подучают , 45,8 г о - н-бутил-1-трифенилгметил-1Н-имидазол-4-метанола,| Выход 58 %. Т.пл. 119-120 0. Вычислено, %: С 81,82; Н 7,07; N 7,07, . Найдено, %: С 79,13; Н 6,82; N 6,65. 5 б. 1 (1 - рифеяйлмётйл -1 Н-имидазол--4-ил)-1-пентанон. Это соединение получают по п,4,б. из о6 н-бутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 метанопа, полученного в предыдущей стадии. Маслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа, очищают путем хроматографии на диоксйде кремния (злюрукнцее), средство: ди-j хлорметан). Получают 39 г/1-(1 трифег нилметил-1 Л--имидазол-4-ил ), 1-пентано; на. Выход 85,3%. Т.пл. 115-l18 C. Вычислено, %: С 82,23; Н 6,60; N 7,11.: C27 l6%0Найдено, %i С 82,18; Н 6,61; 7,14. В. Реакция металлоорганического производного с 4(К2-СО)-1Н-иМидазолами.. : 1.06 (6-Хпор 4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)- 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. В атмосфере азота 121 г (0,485 моль) 8-бром-6-хлОр-4Н-1,3-бензодйоксина,. растворениые в 400 мл безводного тетрагидрофурана, прикапывают к суспензии 12,16 г (0,5 моль) магния в 430 мл , безводного тетрагидрофурана, доведенного до кипения. Когд4 добавление закончится,- выдерживают, еще (фи кипении с обратным холодильником в течение получаса, затем ; охлаждают до . Такш4 образом образовавшееся магнийорганическое соединение быстро добавляют к 164 г (0,485 моль) 1--трифенилметил-1Н-имида зол-А-карбоксальдегида в виде раствор в 2 л. тетрагидрофурана, предваритепь но нагретого до 40°С. Температура са ма повышается в процессе добавления до . Продолжают перемешивание в течение 1 ч при 40 С. Затем реакцион.ную смесь охлаждают до О С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром. Получают 140,7 г продукта. Этот продукт еще очищают путем перемешивания в 1 л во ды. Отфильтровывают и промывают этаНОЛОМ, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 г o6-(6-xлop-4H-1,3-бeнзoдиoкcин-8-ил )-1-трифенилметил-1Н-ими- дазоп-4-метанола. Выход 49,2%. Т.пл. 233-245С. Вычислено, %: С 73,15; Н 4,91; N 5,50.; . Найдено, %: С 73,21; Н 4,94; N 5,-48. 2.о6-(4Н-1,3-Бензодиоксин-6--ил)--1 -трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол Это соединение получают также, ка и предыдущее, йо из 6-бром-4Н-1,3-бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. После разложения реакционной среды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном и Перекристаллизуют его изизопропилово го спирта. Путем хроматографии полученного после выпаривания маточных Растворов остатка рекуперир.уют еще вторую порцию продукта. Выход 53 %. Т.пй.165-167 0.1 X Вычислено, %: С Н 5,48; N 5,91. С 78,19; Н 5,82; Найдено, % N 5,84. 3.Di-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)- 1 -трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. К суспензии 26,73 г (1 мрль +10% избытка) магния в 1250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мп дибромэтана и нагревают до температуры около 30°С для инициирования реакции Затем 1фикапывают 277,э,г (.1 моль; 8 бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бе« зодиоксина, растворенных в 250 мп те (рагидрофурана, так, чтобы температур рреды не превьш1ала 40 С. 171 8 Добавление длится около 150 мин. . Магнийорганическое соединение охлажда ЮТ до (частичное осаждение) и-j добавляют его к раствору 338 г (1 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в 2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до . В процессе добавления температура смеси постепенно повышается до 20 С. Продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, затем добавляют 53,5 г. (1 моль) хлорида аммония. Перемешивают в течение 1 ч, добавляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно в течение 1 ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении , Остаток обрабатывают 5 л дихлорметана и промывают 2 л воды, содержащей 30 г-бисульфита натрия. Водйую фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промьюают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давле1ши. Остаток перекристаллизуют примерно из 4 л толуола при 80 С и фильтруют при нагревании на корите. Таким образом псшучают 335,6 г об (6-xлop-2,2-димeтил-4H-4,3-бeнзoдиoкcин-8-ил)-1-тpифeнилмeтил- 1Н-имидазол-4-метанола, которьй содерясит молекулу толуола. Т.пл. ,затем . Вычислено , %: С 76,81; Н 5,78; N 4,37. СззН29С1Н2.0з+ . Найдено, %: С 74,78; Н 5,24; N 4,73. . 4. (Зй - (6- Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-метанол из 8-бром-6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина и 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при . Выход . 63,5%,T,roi,131--136 e (этилцетат). Вычислено, %: С 58,35; Н 5,51; N 9,08.; С1 11,55. С„ Н,7 ClNjOa Найдено, %: С 58,47; Н 5,54; jj 8 97 С1 11 49. 5. Об- (6-Хлор-2,2-Диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазоп-4-метанол из 8-бром-6-хлор-2,2-диметил 4Н-1,3-бензодиоксина и 5-метил-1 трифенилметил-1 Н-имидазол-А-карбоксальдегида. -Добавление магнийорганическогр сое динения осуществляют при . Выход 50 %. Т.пл. 100-120 С (ацетонитрил). ЯМР-спектр (СОС1з): ,4 (6Н, м,, :flvC CEi); 1,94 (ЗН, с., CHj) 4,79 (2Н, с., СНг); 5,98 (1Н, с., CHOli); ,65-6,70 (18Н, м./ АгН + imH). 6. Об - (2,2,6 Триметил-4.Н-1,3- 6ейзо диоксин 8 ил ) -1 трифенилметил-1 Н-ими дазол-4-метанол из 8-бром-2,2, б- триметил 4Н-1 j 3-6ей зодиоксина и 1-трифе-г нш1метил-1 Н-имидазол-4-карбоксальдегида. . ., . . : Магнийорганическое соединение добавляют (фи комнатной температуре. : Продукт реакции очищают с Помощью хро матографии на диоксиде кремния (1.5мкй (элюирующее средство: дИхлормётан-метанол 98:2). Выход 31 %. Т.пл. 205 215 С (ацетонитрил). ЯМР-спектр (СОС1з)& 1,3/ЗН, с.. CH-j-C-CHj); 1,38 (ЗН, с., CHj-C-CH); 2,21 (ЗН, с, СН); 4,78 (2Н, с., 0%) 6,02 (1Н, уширенньй синглет, СНОН); 6,72 (2Н, м., ImH+OH) 7,0-7,65 (18Н, м., ArH+ImH). 7, о6-(2,2-Диметш1-4Н-1,3-бензодиок син-6-ил)-1-трифенил-метил-1Н-имидазап-4-метанол из 6-бром-2,2-диметил 4Н-1,3-бенз6диоксина и 1-трйфенйлметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегидаIТемпература реакционнбй среды не tip евышает . Выход 54,5%. Т.пл. 155 162с (ацетонитрил).Спектр-ЯМР(ДМСО) & 1,43 (6Н, с., CH -C-CHj); 4,77 (2Н, с., CHj) 5,53 (2Н, с., СНиОН); 6,6-7,7 (20Н, м., АгН+1юН), 8.об-(2,6-Диметокси-3-метоксиметил фенил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол из 1-бром-2,6-диметокси-3метоксиметилбензола И; 1-трифеннлме- тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. Продукт реакции очищают с помощью хро матографии на диоксиде кремния и -он находится в виде стекловидного лака, выход 48 %. ЯМР-спектр (CDCl5):0 3,36 (ЗН, с., OCHj); 3,7 (6Н, с., 2 X ОСН); 4,43 (2Н, с., CHg), ,0-6, (1Н, м., СН); 6,5-7,6 (20Н, м,, АгН+ -ИгаН+ОН). 9. 0( - ,6-Диметокси-З- (1 -метоксизтш1)-феш1л -1 -трифенйлметил-1 Н имидазол-4-метанол. Из 1-бром 2,6-диметокси-3-(1-ме токсиэтил)-бензола и 1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-карбоксальдегида. ПрхОдукт реакции очищают хроматографией на диоксиде кремния (алюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолам 98:2). Выход : 49,7 %, т.пл. 96-99 С (ацетонитрил). Вычислено, %: С 76,4; Н 6,36; N 5,24.. Сз4 м 2:04 Найдено, %: С 76,37; Н 6,31; N5,29. . 10. об - ( б-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3 бензодиоксин-8-ил)-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-метаноя. Магнийорганическое соединение 8-бррм 6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бен. зодиоксина получают как указано я п.З. Затем за 20 мин и при темпера-, туре, не превышающей , добавляют 15 г (0,046 моль) зтого магнийорганического соединения :k 15 г (0,0426 моль): 1 - (1 трифенилметил- j Н-имидазоп-4 ил) -1-этанона в виде раствора в 150 мл т ётра гидрофура на. Перемешивают в тече- ние 165 ьдан, затем разлагают рёакционную среду с помощью 2,5 г хлорида аммония, растворенного в 50 мл воды, Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натРия, затем перегоняют.. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элкирующее средство смесь дихлорметана с метанолом 98:2); Получают 5,68 г оС-(6-хлорт2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-о6-метил-1-три фенилметил-1Н-имидазол-4-метанола. Т.пл. 182-184°С (этилацетат). Это соединение идентично полученному в примере 2.В.2. 11. 0,-н-Вутил-& ;-(6-хлор-2, 2-диме- . ТИЛ-4Н-1,3-бeпзoди6кcин-8-ил)-1-тpи- фeнилMeтил-1 Н-имидазол-4-метанол . Это соединение получают как и пре- дьщущее соединение, вводят во взаимодействие Магнийорганическое соединение 8-бром-6 хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил-1Н-ш идазол-4-ил)-1-пентаноном. Выхо; 54,6 %, т.пл. 124С (петролейный эфир). ЯМР-спектр (CDCl,): 0,6-3,3 (15Н, м., С4Н, и СНз-С-СН$); 4,26 (1Н, уширенньй с., ОН); 4,78.(2Н, с., CHg); 6,7-8,0 (19Н, м., ArHtlmH). 12; оС -(2,г Диь етил- Н-1,3-бензоДИОКСИН-8-Ш1)-1-метил-1Н-имида з оя-4- . -метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу 15,88 г ; 0(г-(,2-диметил-4Н-1,3-бензодИ к син-8 ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-ме анола (получен в п.4 выше), раствоleKHbix. в 160 мл метазола, в нрисутст ии 3 г палладия на угле юд давлением водорода 3,5 бар при )0 С в течение 150 мин. Затем каташзатор отфильтровывают растворитель одаляют и остаток перемешивают в ди)тиловом эфире. Эфирную фазу деканти jyioT и полученный остаток используют таким, какой есть, в следующей стащи, П р и м е р 2. Получают исходное :оединение (по способу б). А. Получение кетонов. 1.(6-Хлор-4Н-1,3-бeнзoдиoкcин-8-ил ) - (1-трифенилметил-1 Я-М4ида 3 ол-4-ил)-кетон. Это соединение получают согласно :пособу, описанному в примере 1.Б.4. яз Об-(6 хлор-4Н-1,3-бeнзoдoкcин-8-ил ) -1-трифенил-метил-1 Н-имида 3 ол-4-метанола (получен в примере 1.В.1). Выход 95 %, т. 1ш. 175-182° С. Образец перекристаллизованньй из этанола, пл вится при 182-185°С и , Вычислено, %: С 73,45; К 4,54; N 5,53; С1 7,01. С„Н2зС1Н20з. Найдено, %: С 72,48; Н 4,48; N 5,18; С1 6,96. 2.(6 Хлор-2,2-диметил 4Н-1,3-бeн зoдиoкcин-8-ил )- ( 1 -трифеНил-метил-1 Н -имидазол-4-ил)-кетон. Это соединение получают по способ описанному в примере 1.Б.4.б из (6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензоди ОКСИН-8-ИЛ)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1.В.З). Выход 88 % (продукт практически чистый). Т.1Ш. 200-205 G. Вычислепо,- %: С 74,08; Н 5,05; N 5,24; С1 6,64. ЧзИг7 1%°3 Найдено, %: С 74,Г7; Н 5,03; N 5,22; С1 6,73. Б. Реакция кетона с магнийорганическим соединением., 1 .об -(6-Хлор-4Н-:1,3-бензодиоксин-8-ил) -в(гметил-1 -трифенш1метил-1 Н-ИМ дазал-4-метанол. , Суспензию 0,148 моль метилмагнийиодида в 130 МП диэтиловрго эфира при - при комнатной температуре до0авляют к 17,3 г (0,033 моль) (6-хпор-4Н-1,3-бензодиоксин-8 ил)- { 1-трйфенилметил-1Н-имидазол-4 ил)-кетона в виде раствора в 200 мп тетрагндрофур 8 на. Температура реакционной среды , повышается до 40с.. Когда добавление заканчивается, то сфодолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 г хлорида аммония и выдерживают при перемеяшвании в течение 1 ч. После этого добавляют 100 мл воды и реакционную среду экстрагируют два раза дихлорметаном.Сушат органические фазы над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизую т из 1QO мл этилацетата. Получают 13,77 г (6-хлрр-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил )-о -метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазоп-4-метанола, Выход 80%i Т.пл 248-250 С (разложение). Вычислено, %: С 73,49; Н 5,16; N 5,36; С1 6,7. .Н2гС1К Оз. Навдено, %: С 73,41; Н 5,05; N 5,26; С1 6,93. 2.(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-10 -метил-1 -трифе- нилметил-1 Н-имидазол -4-метанол. Это соединение получают, как и предыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (6 xлOp-2,2-димeтил-4H-1,3 -бвнзoдиoкcин-8-ил )-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-кетона. Полученный после вь1паривания дихпорметана остаток кристаллизуется при перемешивании в диэтиловом эфире. Выход 80 %, т.пл. 182-184С (этилацетат). Вычислено, %: С 74,11; Н 5,63; N 5,08; 01 6,45. Сз4На,СШ20з. Найдено, Z: С 73,98; Н 5,65; N 5,00;С1 6,49. Это соединение идентично таковому, полученному в аримере I.B.tO. Примерз. Получение исходного соединения.. ; .1. 4-((2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) (метокси) метил 1-1Н-имидазол (хлоргидрат) (2,2-димёткп-4Н-1,3-бензодирксин-В-ил)-1Н-имидазол-4-метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенрлизу 125,4 г (0,23 моль)(6-хлор-2,2-даметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилме- тил-1Н-имидазол-4-метанола (получен д примере 1.В.3), частично растворенных в 125D мл метанола, в присутствии 6 г палладия - на угле и код на чапьным давлением водорода 2,7 бар. Реакщ1Я осуществляется при . Затем катализатор oтфильтpoвывaюt на HyFlQcel и метанол удаляют при 1юни женном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл метанола и охлащ ают на ледяной бане. Удаляют путем фильтрации трифе шлметан, который выкристаллизовался, и затем;..: фильтрат выпаривают. Полученный остаток перемешивают в течение, по крайней мере,.12 ч в 65О мл диэтш10(эого эфира. Осадок отфнльтровы вают и промывают диэтилов.Е|04 эфиром. Получают 64,59 г аморфного noponUca, которьй обра.зован смесью целевого спирта и 0-метилированного производно го в соотношении 35/65, определенногд по ЯМР. Зту смесь использзтот такой, какая есть, в следующей стадии. Образец 5,36 г этой смеси продуктов neperкристаллизуют из 20 мп смеси этанола с эфиром 1:1. Выделяют 1,35 г чистого хлоргидрата о - ( 2,2-диметш1-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-ме.танола. Зтот продукт не имеет четкой точки плавления (разложения). Вычислено, %: С 56,66; Н 5,40; N 9,44; СГ11,97, С,4%КгОз- НС1. Найдено, %: С 55,81; Н 5,77; N 8,94; С1 11,83. P eTHjmpoBaHHoe производное, которое получается в процессе гидрогено Лиза, отделяют от реакщонной смеси, нейтрализуют добавление аммиака и за тем очищают с помощью хроматографии. Полученьй 4-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокси) метилТ -Ш-имид а зол превращается в хлоргидра,т добавлением раствора соляной кислотй Э метаноле. Т.пл. 150-155 С (разложение). Вычислено, %: С 57,97; Н 6,12; N 9,02; ei 11,43. C(5Hi8N20rHCl. Найдено, %: С 58,12; Н 6,08; N 9,10; Cl 11,40. 2. oi-(2,2 Диметил-4Н-1,3-бензод«ОКСИН-8-ИЛ)5-метил-1Н-имидазол-4-метанол (хлоргидрат) и 4- f(2,2-диметил -4Н-1,З-бензодиоксин-8-ил)-(метокси) метил -5-метил-1Н-имидаз6л (хло гидрат). Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль) ((6-хлор-2,2-димеи1Л-4П-1,3-бензодиоксин-8-ил)-5-меПШ-1 -г рифенилметил-1Н-имидазол-4- №Танола (получен в примере 1.В.5), растворенных в 300 мл метанола в присутствии 1,5 г 10 %-ного палладия-на-угле под давлением водорода 3,5 бар при 8. в течение 3ч. Затем катализатор от- ,, фильтровывают, удаляют растворитель и остаток перемешивают в диэтиловом эфире для удаления трифенилметана. Остаток, полученный после окантации эфирной фазы, характеризуют ЯМР спек1 ром, и он представляет собой смесь, включающую 65% хлоргидрата 0мeтили рованного производного и 35% хлоргид-f рата спирта. Эту смесь используют ,какая есть, в следующей стадии.; 3. (2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокси) мeтилJ-1H-имийазол и 4-(2,2,6-тримптил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-Ш1)метил -1Н-имида зол,I Подвергают гйдрбгёнолизу 9,45 i (0,0183 моЛь)(2,2,6-триметилг-4Ц--1,3бензодиоксин-8-Ш1)-.1 трифенилметил-1H-имидaзoл:-4rмeтaнoпa (получен в примере 1.В,6), растворенных В 300 мл метанола в присутствии 0,6 г Ю %-нО го палладия - на угле в течение 4 ч при 80°С иод давлением водорода 2 бар. Затем-катализатор отфильтровывают . И растворитель удаляют. Полученный остаток, перемешивают в диэтиловом эфире дпя удаления трифенилметана, затем хроматографируют на 700 г диоксида кремния (10 )(элюирующее средство: дихлормётан-метаноп 95:5). Выделяют ; смесь 40:60 4-(2,2,6-триметил-г4Н-1,3 бензодиоксин-8-ил)-мётил -1Н-ими-. дазола и 4-(2,2,6-триметил-4Н-1,3- -бензодиоксин 8-ил) (метокси) метил -Ш-имидазола, идентифицированного с ПОМОЩЬЮ ЯМР по наличию пика, соотв-етствующего метокси-радикалу (ДМСО: а 3,13). Эту смесь используют такой, какая есть в следующей стадии.. 4.б6- (2,2-Днметил-4Н-1 З-беНзодиоксин-б-ил )-1 Н-имидазол-4-метанол. Используемый способ тот же , что и описанный в п.2 выше, но. исходят извЙ-(2,2-даметил-4Н-1,3-бензодиокси-6-ил)-1-триФенил метил- Н-имидазол-4-метанола (получен в примере . 1 .В.7).. Полученный octaToK хроматографируют На диоксиде кремния (15 мкм) -(элюируияцее средство дихлорметан-ме-; танол 95:5). Выиеленныйо(2,2-диме-; ТИЛ-4Н-1,3-бензоДиоксин-6 ил)-1 Н-ими- i дазол-4-МетаноЛ перекристаллизуют из; этилацетата, т.1Ш. . Вычислено, %: С 64,62j Н , N 10,77. С44Н «НгОз. Найдено, %: С 64,37; Н 6,40; ; N 10,68. . 5.об-(2,2-Диметил 4Н 1,3-бензоди оксин 8-ил) 1Н-имидазол-4-метанол. ; К суспензии 21,46 г (0,04 моль) Ы(,2-диметил-4Н 1,3 бензодиоксин-8 ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 метано1ла (получен в примере 1.В,3) в 2 л аммиака и 200 мл толуола добавляют порциями 5,75 г ( моль) натрия. Вьщерживают при перемешивании в течение 40 мин,гзатем реакционную смесь разлагают добавлением 6,42 г (0,12 ноль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10% метанола, удаляйт аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Толуольную фазу декантируют , сушат над сульфатом натрия затем перегоняют. Остаток, который со держит трифенилметан, частично раство ряют в 50 мл воды,содержащей 3,3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную воднз суспензию экстрагируют эфиром. Водную фазу затем доводяТ до рН 8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстрагируют дихлорметаном. Затем растворитель удаляют путем отгонки и поиучают 3,5 г fti-(2,2-диметш1-4Н-1,З бензодиоксин-З-ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Выход ,33.%. . : , , L Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемые из смеси этанола с эфиром 1:1), который находится в стек лообразном виде и не Имеет четкой трч ки плавления.i Вычислено, %: С. 56,66; Н .5,40; N 9,44; С 11,97. С,4Н бН Оз-НС1.. Найдено, %: С 55,81; Н 5,77; - 8,94; СГ11,83. : 6.(2,6-Димeт6кcи-3-мeтoкcимeтил фeнил)-1H-имидaзoл-4-мeтaнoл . Ч : Поступают по и. 1, но при , исходя из (2,6-диметокси-З-метбксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имидаЭол-4-метанола (получен в примере 1.В.8). После удаления выкристаллизовавшегося трифенилметана и выпаривани метанола полученный остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремкия (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получа масло, охарактеризованное его ЯМРспектром. Выход 68 %. ЯМР-спектр (CDCb) : 3,38 (ЗН, с., ОСИ,), 3,6 ЗН, с., ОСН), 3,76 (ЗН, с., OCHj); 4,43 (2Н, с., СН); 6,28 (1Н, с., СИ) 6,69-7,70 (6Н, м., ArH+ImH+OH+NH). 7.Oi - (2,6-Диметркси-З- (1 -метоксиэтил) фенил -1Н-имидазол-4-Метанол. Поступают по п, 6 путем гидрогенолиза ei-(2,6-диметокси-З-(1-метоксиэтил) фенилД-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1.В.9). Выход 79,6%. Т.пл. 138-145 С (тетрагидрофуран-эфир), Вычислено, %: С 61,64; Н 6,85; N9,59. . С N2.04 Найдено, %: С 61,48; Н 7,0; N 9,38. 8.0 -н-Вутил-ft-( 2,2-диметил 4Н1,3-б(нзодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанол. Поступают как в п.1 вьщ1е, но при , исходя из od -н бyтид-u i(6-xлop-2,2- диметил 4Н 1 ,,нзодиоксин-8-ил)-1-трифенилметшгг1Н-имидазрл-4- -метанола (получен в приме,ре 1.В. 11). Остаток,- получе,ннь1й после фильтрации трифенилметана и выпаривания метанола, используют таким, какой есть, в следующей стадии. 9.Xлopгидpaтo -(2,2-димeтил-4H 1 ,3-бензодиоксин-8-ил)-в6-метил-1Нимидазол-4-метанол. Поступают как в п. 2, но при 20 С, исходя изй6-(6-хлор-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-о -метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метайола (получен в примере 2,Б.2). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100 С (разложение) . Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире Т.пл. 72-90 С (разложение). Вычислено, %: С 57,97; Н 6,12; N 9,01; С1 11,43. С 15- Н,8«2.0з-НС1. Найдено, %: С 57,94; Н 6,95; N8,12; С1 9,51. П р и м е р 4. Получение.1Н-имидазолов формулы I (Z Z2 алкил и Z + + 2 ). 1. Хлоргидрат 4-С(4Н-1,3-бeнзoдиoкcин-8-ил )-метил - 1 Н-имидазола . Подвергают гидрогенолизу 50,85 г (0,1 моль)(6-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил ) - 1 -трифёнилметил- 1 Н-имида- зол-4 метанола (получен в примере 1.В.1), растворенных в 500 мл уксу сНОЙ кислоты, в присутствии 3 г 10%-ИО го палладия - на угле, в течение 2ч. при 80С под давлением водорода 2,41 бар. Затем катализатор удаляют ртфильтровыванием и растворитель отгб;няют при пониженном давлении. Получен ный остаток экстрагируют.три раза диэтиловым эфиром для.удаления трифенилметана, который образовался. Его пере кристаллизуют затем из 50 мл ацетонитрила. Получают 21,2 г хлоргидрата , 4-- (,3-беизодиоксин 8 ил)метил| 1Н имидазола. Выход 83 %. Т.пл. 1б8-173°С. Вычислено, Z: С 57,03; Н 5,15; N 11,09; ,06. . Найдено, %: С 57,01; Н 5,20; N 11,02; С 13,83. 2. 4(,3-БензодиЬксид-6-ил)метил 1Н-имида3ол. Это соединение получают, как и предьщущее соединение, но из 25 г . . (0,052 моль) 0(,3 бензодиоксин -б-ил)-1-трифенилметил71Н-имидазол 4-метанола (получен в примере 1.В.2). Образовавшийся трифенилметан экстратирует несколько раз тексанрм и остаток очищают хроматографией на дйоксиде кремния (элюирующее средство: диг хлорметан-метанол 95:5). фракция, содержащая, продукт, выпаривают и остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака в метаноле. Этот раствор перегоняют и остаток первкрисфаллйзуют ris этилацетата. Получает 3,5 г 4-(4Н -1,3-бен ЗОДИОКСИН-6-ИЛ)-метил -1Н-имидазола. Выход 31,2 %. Т.пл. . Вычислено, %: С 66,66; Н 5,55; N 12,96. C«.H,iNiOz. , Найдено, %: С 66,14; Н 5,62; N 12,69. 3. 4-(2,6-Диметокси-3-метоксиметилфенил) метил -1Н-имидазол-(хлоргидрат). В 1л жидкого аммиака вводят;.6,75 г (0,0243 моль)(2,6-димётокси-3-метоксиметилфенил ) -1 Н-имидазол-4-мета:нола (получен в примере 3,6), предварительно растворенных в 200 мл тетра- . гндрофурана. Добавляют 1,3 г . (0,0243 моль) хлорида аммония и затеМ; за 30 мин 1,12 г (0,0486 моль) натрия кусочками. После полного исчезновения натрия добавляют 1,3 г хлорида аммония и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляют 300 мл тЬЯуола, содержащего 10 мл метанола. Аммиак удаляют на водяной бане. ДобавЛЯ1ЭТ еще 100 мл воды и органическую фазу декантируют. Ее сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство; смесь дихлорметана с метанолом и a te иakoм 95:4,5:0,5). Получают 1,81 г вещества, в виде лака, выход 28,4%. Его растворяют в диизопропиловом эфире и превращают в хлоргидрат путем добавления эквивалента раствора соляной кислоты в изопропиловом спирте. Т.пл. 130-135 С. Вычислено, %: С 56,28; Н 6,36; N 9,38.. CHHieN Oj-HCl. Найдено, %: С 56,13; Н 6,39; N 9,10.4, А-Гр, 6-Диметокси-3-( Т-метокснЭтил )-фенил -метил V -1 Н-имида 3 ол (хлоргидрат). Поступают по п. 3, но исходят-,. из pi - Г2,6-диметокси-З- (1 -метоксиэтил)фенил -1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,7). Полученное после выпаривания толуола масло обрабатывают эфиром и превращают в хлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в метаноле. Выход 68,5%. Т.пл. 168--170 С. Вычислено, С: 57,6; Н 6,72; N 8,96; СГ 11,36. C HToNjOi- НС1. Найдено, С 57,52; Н 6,84; N 8,89; С1 11,27.. 5. (1-(4Н-1,3-Вензодиоксин-8-ия)-этил -1Н-имидазол. Поступают как в п. 1, но исходят из 0 - б-хлортАН-1,3-бензодиоксин-8-ил -с(-метил-1 -трйфенилметил-1 Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 2.В.Т). После удаления трифенилметила полученный остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 8 путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок,который образуется, снова растворяют в дихлор- метане. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия при пониженном давлении и выпаривают растворитель. Остаток хроматографир уют на диоксиде кремния (эллюирующее средство: смесь Дихлорметана с метанолом и аммиаком 95: :4,5:0,5). Выход 52 %. Т.пл. 145-148 С (этилацетат); Вычислено, %: С 67,83; Н 6,09; N 12,17. . NjO. Найдено, %: С 67,68; Н 6,11; N 12,10. Таким образом полученное соединение находится в рацемической форме. Его можно разделить на два ето ананти омера следующим образом. При нагревании растворяют 7,57 г (0,0329 моль) рацемического (4Н-1,3--бензодиоксин 8 ил)этил -1Н--имидазола в 263 мл изопропилового спирта. Туда добавляют 2,47 г (0,0165 моль) Oi-винной кислоты, растворенные в 33 мл изйпропилового спирта. Образуется хлопьеобразный осадок. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем удаляют жид кую, фазу декантацией. Полученный остаток обрабатывают 300 мл кипящего изопропилового спирта, Нерастворившаяся фракция кристаллизуется. Охлаждают до и перемешивают еще смесь (при этой температуре в течение 4 ч. осле этого фильтруют горячей (45 С). Получают 3,21 г кристаллической соли (полутартрат ) . Т. 1ш. 164° С Ы J +40,8 (, метанол). , . Фильтрат, происходящий и от отделе ния кристаллов, обрабатывается, : а) Упомянутые кристаллы сначала Ьерекристаллизуют два раза- из пйлового спирта. Т.пл. 178 С. + 53,3 (с Г, метанол). Затем 1 г этой соли растворяют в 33 мл воды и подщелачивают раствор до рН 9,5 добавлением 1Н раствора гидроксида натрия . Образуется осадок, ко торый отфильтровывают и перекристалли зуют из 1 1-ш этилацетата. Таким обра- зом получают 0,457 г правовращающего изомера od-4-p- (4Н-1,3-бeнзoдиpкcин-8-ил)-этил 1H-имидaзQлa. Т.Пл. . 113,7°С.И| + 69,8 (с « 1, метанол) . Вычислено, %: С 67,83; Н 6,09; М 12,17,. C,.. Найдено, %: С 67,88; Н 6,06; N 12,13. . б) Фильтрат выпаривают при понижен ном давлении для удаления изопропило- вого спирта. Полученный остаток- раст воряют в воде и раствор подщелачивают до рН 9,5 добавлением водного 1Н раст вора гидроксида натрия. Высвободившееся основание осаждается, его отфильтровывают, затем обрабатывают в изопропиловом спирте полуэквивалент- ном 1-винной кислоты, в среде осажда17824 ется образовавшаяся соль, Отфильтровьгаают и перекристагшизуют эту соль из изопропилового спирта. Т.пл. 178. Mj 51,57 (, метанол). Затем снова растворяют в воде и подщелачивают раствор до рН 9,5 добавлением водного 1 н. раствора гид роксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют, два раза из зтилацета:та. Подучают г левовращающего изомера 1-4- Ll-(4H-1 ,3-бeнзoдиoкcин-8-ил)этилЗ 1H-имидaзoлa. Т.пл. 114,4 С. 72,6. (, метанол). Вычислено, %: С 67,83; Н 6,09; N 12,17. C,3H,4NiOi. Найдено, %: С 67,78; Н 6,10; N 12,24. 6. Хлоргидрат 4-(6-метил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил )-метил7-1 Н-имидазола,. ; Это соединение получают аналоГич-г ным образом, Т/пл. 175-183 с (разложение) . Вычислено, %: С 58,58; Н 5,63; N 10,51., С 56,47; Н 5,63; Найдено, %: N9,93. . . . - . . И р и м е р 5. Получение (2,2- -диметилг-4Н-1,3-бензодиоксин-6-(или 8)-ил -алкилТНН-имидазолов формулы I (. 1,,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-метил -1Н имидазол. Подвергают гидрогенолизу 3,4 г (0,013 моль)0(-(2,2-дйметил-4Н-1,3-бензоди0ксин-6-ил)-1Н-имидазОл-4-метанола (получен в примере 3,4) в метаноле при 80с в течение 5 ч в присутствии 10 %-ного палладия - на - угле и под давлением водорода 2,8 бар.Затем рт фильтровывают Катализатор и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученной остаток хроматографируют на диоксиде кремния (эллйирУющёе средство: дихлорметан-метанол 90:10). Получают 3 г 4-(2,2-диметил-4Н-1,3-бенЗОДИОКСИН-6-ИЛ )-метил }-1 Н имидазола. Выход 94 %., Т.пл. 150-17Uc. ЯМР-спектр (даСО): О 1,45 (6Н,с., СН -С-СН); 3,78 (211, с.., СН); 4,77 (2Н, с., СН); 6,5-7,7 (5Н, м, ArH+lmH). 2a. 4- (2,2-Днметил-4Н-1,3 бензоДИОКСИН-8-ИЛ)мбтил - 1Н имидазол. 94,13 г (Oj317 моль) хлоргидрата 0(.-(2,2-диметил-4Н-1,3- бензодиоксин-8 ил) -1 Н- имидазол-4 метанола (получен в примере 3,1 или 3,5) вводят в 1 л безводного жидкого аммиака. Дополняют {растворение реагента добавленкем 1 л тетрагидрофурана. После этого добав1ляют кусочками 14,6 г натрия I (0,634 моль).Спустя: 5 мин после исчезновения натрия добавляют 34 г зсло рида аммония и перемешивают реакциоН|ную смесь в течение получаса. Добав |ляют 1,56 л 10 .%-ного раствора метано ла в толуоле. Затем аммиак удаляк т на водяной бане. После этого добавляют еще 780 мл воды иотделяют органичес- кую фазу. Водяную баню (фазу экстрагируют два раза по 500 мл толуолом. Органические фазы объединяют и промь - вают 1 л воды, затем сушат над сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остатоЦ перекристаллизуют из 900 мл кипящего ацетона. Таким o6pa3oi i, получают 57,8 г 4-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензрди ОКсин-8-ил)-метилЗ-1Н-имидазола, плавяадегося 1ФИ 160-170°С. Выход 74,6%, Вычислено, %: С 68,85; Н 6,56; N 11,48. C,4H,6N20i. Найдено, %: С 69,15; Н 6,70; N 11,53. 2.6. Тот же продукт может быть получен из 0,8 г (0,0015 моль) Od-(6 хлор-2,2 диметил-4Н-1,3-бензодиок1син-8-ил)1 трифенилметш1-1Н имидазол-4-метанола (получен в примере 1.В.З и 0,245 г (0,0106 моль) натрия СОГ-, ласно опис-.анн(жу в примере 3,5 спосо бу. Полученный после выпаривания толуольной фазы остаток хроматографируют на 150 г диоксида кремния (10 мкм) (элюирующее средство; этилацетат -метанол 95:5). Получают 123 мг продукта, подобный выделенному в п.2а. ... Следующие продукты получают рпособом по п,2а. 3.4-(2,2 Диметил-4Н-1, З- бензодиОКСИН-8-ИЛ)-метил -1-метш1-1Н-имидазол. Это соединение получают цз хлоргид ратао -.(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-метаяола (получен в примере 1 .В. 12) .Полу ченный остаток очищают с помощью Хроматографии на диоксиде кремния (элюи-. рующее средство: дихлорметан-метанол: 98:2). Выход 67 %. Т.пл. 67-72 С (ди йзопропиловый эфир-гексан). Вычислено, Z: С 69,74; Н 7,02; N 10,84; 5-Н48%ОгНайдено, %: С 69,93; Н 7,54; N10,78. 4. 4-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бeнзoдиoкcин 8-ил )-метил -5-метил-1 Н-имидазол. Это соединение получают из 9,68 г сме(5й хлоргидратов р метилированных и спиртовых производных, полученных по примеру 3.2, Его очищают путем хроматоГрафии на диоксиде кремния (алюирующее средство; дихлорметан-метанол Получают 4 г целевого продукTd. Т.пл. 172-178°С (дихлорметан). Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,84. C 5-Hte%Oi, С 67,55; И 6,98; Найдено, % N 10,38. 5. 4-С(2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил |1Н-имидазол. Это соединение получают из 2,3 г смеси, включающей 0-метилиррванное производное, полученное в примере 3.3. Выделяют 0,9 г Целевого продукта. Т.пл. 152-155 0(этилацетат). Вычислено, X: С 69,74; Н .7,02; N 10,84; C,5H,eNzOi. С 69,82; Н 7,04; Найдено, : N 10,64. 6. (2,2-Диметил-4Н-1,3-бензо. - , .. Диоксин-8-ил)-этил- -1Н-имидазол. Это соединение получают из хлоргидрата ,2-диметил-4Н-1,3-бензо/;иоксин-8-ил о -метил 1Н-имидазол-4-метанола (подучен в примере 3,9). после выпаривания толуола осТаток кристаллизуется путем пep мeшиванип при в диизопропиловом эфиВыход 60 %, Т.пл. 118 и . Вычислено, %: С 69,74; Н 7,02; N 10,84. С 5Н 8М2Найдено, %; С 69,64; Н 6,95; N 10,72. 7. .4-С1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензоДИОКсин-8-Ш1)-пентил -1Н-имидазол. Это соединение получают восстаноплениемО -н-бутил о6-(2,2-диметйл-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-IH-ими; aзол-А-метанола (получен в примере 3.8). Выход 23,6%. Т.пл. 108-112°С (циклогексан). i Вычислено, %: С 72,0;.Н 8,0; N 9,33. C,gH.. Найдено, %: С 72,08; Н 8,15; N 9,32.- II р и м е р 6. Получение (lHимидазол-4-ил)-алкш1 -2 (или 6)--окси бензолметанолов формулы I (). 1. 3- (1 Н Имидазол-4--ил)-метилЗ-2 -оксибензолметаноп., 82,83 г (0,339 моль) 4-(2,2 диметил 4Н-1,3 бензодио син78-ил)-метил - -1Н-имидазола-(получен в примере 5,2) суспендируют в 1645 мп воды (рН«7,9) и растворяют путем добавления за 80 минут 349 мл водного 1 н, раствора соляной кислоты. Когда это добавление заканчивается, рН раствора составляет 2,5. Затем реакционную среду нагревают в течение 1 ч на- масляной бане при . Раствор охлаждают, обрабатывают его 5 г норита и фильтруют через hyflo-cel. После этого этот раствор подщелачивают добавлением 242,5 м водного 1 н. раствора гидроксида натрия (рН 8,5), Осадок ртфильтровывают, промывают его водой и-отсасывают его. Затем этот осадок растворяют в 3,3 л этилацётата в присутствии норита и нескольких граммов сульфата натрия. Отфильтровывают, концентрируют вплоть до объема 400 мл. и оставляют кристаллизоваться. Получают 55,67 г 3-(1Н-имидазол-4-ил)-метш1 -2-рксибензолметанола. Выход 80,4%.Т.пл. 152-155с. Вычислено, 7,: С 64,69; Н 5,92;, N 13,72. € H iNjOj. Найдено, %: С 65,05; Н 5,69; , N 13,72. Следующие соединения.получают описанным . . 2.3- ( 1-метил-1Н-имидазол-4-ил)метш1 -2-оксибензолметанол. Это соединение получают из 7 г 14-Ц2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8 Ш1)-метил |-1-метил-1 Н-имидазола, ;(получен в примере 5,3), Получают 5,6 г целевого продукта Выход 73 %, Т,пл, 139 144с (ацетонитрил), Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46; N 12,83. с,7.Н14Нг02. Найдено, %: С 65,81; И 6,65; N 12,55. : 3.3-( 5-Метил-1Н-имида 3 ОЛ-4-Ш1)-метил -2-о сибензолметанол, Это соединение получают из 4 г 4- (2,2-диметил-4Н-1,3-бензодИоксин-, -8-1ш)-метйц1|-5 метил-1 Н-имидазол а (получен в примере5.4). Получают 2,7 целевого продукта. Вьгход 80 %. Т.1Ш. 126-13б с (ацетонитрил), ., Вычислено; %: С 66,03; Н 6,46; N 12,83, . , (l wNlOj, Найдено, %: С 66,25; Н 6,44; N 12,76. 4.3- С(1 Н-11мида 3 ОЛ-4-ИЛ )-метилJ -2-окси-5- 1етилбензолметанол. . Это соединение получают из 3 г 4-(2,2,6-триметнл-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил2-1Н ИМида,зола (получен в примере 5.5), Получают 2,4 г целевого продукта. Выход 95 %, Т,пл, 170-175 0 (разложение). Вычислено, %: С 66,03; Н 6,46; N 12,83. . . C4iH,4N202. Найдено, %: С 66i02; Н 6,56; N 12,73. 5.З-(1H-Hмидaзoл-4-ил)-этил -2-oкcибeнзoJ мeтaнoл, Это соединение получают гидролизом 4-р-(2,2-диметш1-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-ЗтилЗ-1Н имидазола (получен в приме е 5,б), Выход 60 %. Т.пл. 135-1Зб С, Вычислено, %: С 66,03; К 6,46; N 12,83. С,1Н,4%02. Найдено, %: С 65,97; Н 6,44; N 12,80. 6.(1и-Пмидазол-4-ил)-пентил|-2-оксибензрлметанол. Это соединение получают гидролизом 4-|.1-(2 2-диметйл-4Н-1 ,3-бензодиоксин-8-ил)-пентилД-1Н-имидазол (получен в примере 5,7). Выход 94 %. Т.пл. , Вычислено, %: С 69,23; Н 7,69; N 10,77. CtjHjoNiOzi Найдено, %: С 69,30; н:7,70; N 10,81, 7.3- L( 1Н-Ммида 3 ол-4-ил)-ме тил -6-оксибензолметанол. Это соединение получают из 4 г 4- (2,2-диметил--4Н-1,3-бензодиоксин-6-1ш)-метилЗ 1Н-имидазола (получен в Ьримере 5.1). Получают 1,6 г целевого продукта. Выход: 48%. Т.пл. 149 155С (разложение). Вычислено, %: С 64,70; Н 5,88; N 13,72. Найдено, %: С 65,11; Н 6,11; N13,45..;. . : Фармакологическим испытаниям вергались следующие продукты: 3-( 1 Н-имида зол--4 ш1) MeTmiJ-Z-oK сибензолметанол (продукт А); 3-Q( 1 Н-имидазол 4--ил) метилЗ -2 окси 5 метил-бензолметанол (продукт Б); (1 H имидaзoл-4 шl)- мeтилЗ 6 oк cибeнзoлмeтaнoл (продукт В); хлоргидр ат 4-(6 метил-4Н-1,3-беН зодиоксин-8 ил)-метил)-1 Н-имидазола (продукт Г); хлоргидрат 4(,3бензрдиоксин-8-ил)-метилЗ 1Н-имидазрл (продукт Д); 4-С(2,2-диметнл-4Н-1 З-бензодиокг син-8-ил)-метшГ1-1Н-имидазол (., . .: дукт Е);. J2,6 триметш1 4Нгг1,3 бензодиок син-8-ия)-метил -1Н-имйдазол (продукт К); , - (4Н 1,3-бензодиоксин 8-ил)этилЗ-Ш-имидазол (продукт 3); . 4-tl ( 2,2-диметил--4Н-1,3-бейзюдиоксин-8-ил)пентил -1Н-имидазол (про- дукт И);. - (1 Н-имида зап--4-ил )-дентйлЗ- 2-оксибензолметанол (продукт К) хлоргидрат 4-(2,6 диМетокси 3--(1- мет6Кг сиэ тил)-фенил )-метил } 1 Н-ИМида зол (продукт Л); (2,2-ДИметил--4Н-1,3-бензодиоксин-8 ш1 )-этил -1 Н- имидазол (про- дУкт М); 3- L1 - (1 Н-имида 3 )-зтшт -2-оксибензолметанол (продукт Н); d-4--tl - (4Н-1,3-бeнзoдиoкcйн-8 ил)эraлЗ 1H-имидaзoл (продукт 0). 1. Противоишемическая сердечная активность. 1.1. У крысы.; ПротивоишемическОе воздействие lipoдукта проявляется в уменьшении yieeiiHчения зубца R. Табл. 1 показывает для продуа тоэ подвергнутых испытанию, дозу.(ЭД50, . мг/кг), -которая, введенная внутривенно группе из 5 крыс, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20 % , увеличения зубца R у всех ямвотцых. ; .В качестве стандартных используют следующие продукты-: пропраяояоп$ 1 - (изопропиламино)-3 (1 -нафтилокси)- }. -2-пропанол; верапамил: о( -{з-С(2-(3,4 диметоксифенил)этил1-метиламиноупропил -3,4-диметокси- -(1-метилэтш1)гбензол-ацетонитрил; нифедипин: диме |тиловьш; эфир 1,4-дигидро-2, б-димея-ил -4- (2-нитроАеннл)-3,5-пйридиндикарбоновой кислоты. Таблица 1 Е , - Пропанол Верацамид Нифедипин 1.2. У собаки.. У живой собаки, носителе пневматической коронарной закупорки (Occlu der), коронарная окклюзия вызывает увеличение сегмента ST эпикардической злектрокардиограммы. Противоишемическое воздействие соединения проявляется в уменьш«гнии увеличения сегмента ST. Табл. 2 показывает для продуктов, подвергнутых испыта1шю, дозу (, мг/кг), которая, введенная внутривенно группе из 10 животных, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20 2 увеличения сегмента ST у всех животных. Т а б ли ц а 2 Из табл. 1,2 следует, что продукты Ьсорощо активны и обладают дктйвностя/ми, которые выше стандартных веществ 2. Противоишемическая деребраль ная активность. . . . Лигатура двух сонных артерий у анестезированных -илшей вызывает постепеннр гибель до крайней мере полов ны животных спустя 90 мин. ; В зтом опыте группе из 18 животны :за 30 мин до осуществления лигатуры внутривенно.вводят дозу 0,2 мг/кг со динения А, растворенные в 10 л физн ологической сыворотки. Контрольная группа, состоящая также из 18 животных, получает в тот же самый момент только физиологическую сыворотку (ро ный) 0,9 раствор хлорида натри Затем спустя 30 мин и ,90 мин после лигатур, отмечают число выживших животных в, конт1)ольной группе и в обра ;бо:танной группе.,Полученные результа :тЫ представлены в табл. 3. Т а б л и ц а Аккумуляция ионов Са в по 1вергнутых ишемии тканя1Х при животной физиопатологии - зто указание на состояние заболевания клеток. Коронарная окклюзия продолжительной длительности (150иинут), осуществляемая на анестезированных крь1сах, вызывает аккумуляцию ирнов кальция (+250 %) в тканях некроза. В этом опыте изучаемое соединение за промежуток времени 1 мин, за 10 мин до коронарной окклюзии группе по крайней мере из 6 крыс вводят внутривенное в дозе 100 мкг/кг, растворенной в 0,8 мл физиологической сыворотки. За зтйм введением следует меДленная перфузия испытываемого соединения в дозе top мкг/кг в 1 ч в течение 2,5 ч. После вскрытия зоны некроза в ней измеряют аккумуляцию ионов кальция с помощью атрмнр-абсорбциРннрй спектрометрии. Контрольная группа из 6 крыс получает только физиологическую сыворотку. Активность продукта А сравнивается с таковой верапамила, введеннрго в ех же условиях, рднако используют озу 320 мкг/кг вердпамила вместо ;100 мкг/кг. В табл, 4 указьшается уменьшение среднего арифметическогог.концентра1Ц1Й ирнов Са в подвергнутых ишемиИ тканях у обработанной группы по сравнению со среД1шм арифм(2тическим концентраций ионов Са в подвергнутых ишемии тканях контрольной группы. Результаты показывают, что хотя было введено в дозе в 3 раза более слабой, таковая верапамила, соединение А в. 2 раза более активно для борьбы с инфильтрациейкальция в ткани в зоне некроза. Таблица 4

Табл. 3 показывает, что срединение А заметно увеличивает число выживших животных в-группе, об)аботаннрй соединением А, по отношению к числу, животных, выживших в контрольной группе. Реализованная и рассчитанная согласно формуле.ABBOTT состав ляет 66 % спустя 90 мин. 3. Противоишемическая тканевая акхивностд. 4, Токсичность. Токсичность продуктов определялась у самца мыши NMR1 с помощью теста Ирвина; Возрастающие дозы изучаемого-продукта вводили интраиеритонеально