Способ получения 9-(2-оксиэтоксиметил)гуанина Советский патент 1989 года по МПК C07D473/18 

ы

Изобретение относится к способу получения 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, обладающего противовирусной активностью, который может найти применение в медицинской промыпшен- ности.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

I П р и м е р 1. N2 , 9(7)-Диацетил- I гуанин. I Гуанин (152 г) суспендируют в Nметил-2-пирролиДоне (800 мл) и уксу- j сном ангидриде (250 ют). Реакционную j смесь нагревают до и перемети- : вают в течение 2-3 ч до полнот:о ра- I створения гуанина. После этого раст- I вор охлаждают до комнатной темпера- I туры и оставляют стоять на ночь в холодильнике. Выпадаклцие кристаллы I отсасьгаают и промывают 50 мл све- ; жего этилацетата. Полученный продукт высушивают в сушильном шкафу при 50 С до постоянного веса« В резупь тате получают 200 г №, 9(7)-диаце- тилгуанина (выход -85%). Маточный раствор от фильтрации Г(еакционной сме- си возвращают в реактор, добаапяют к ней гуанин (100 г) и уксусный ангидрид (150 мл) и весь процесс по- вторяюто В результате; получают еще 150 г N2, 9(7)-диацетилгуанина. Общи выход, продукта 96%,

П р и м е р 2. Продукт присоедине ния глиоксаля к Н -ацетилгуанину.

Моногидрат глиоксаля (280 г) сус- па нруюг в сухом пиридине (950 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при , в результате чего весь глиоксаль растворяется в пир1здинео К полученному раствору добавляют N5 5 9(7)--диацетш1гуанин (236 г) и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1,5 ч, После этого пиридин отгоняют при 50°С в вакууме (67 мбар.), добавляют к остатку воду (1000 мл)-и продолжаю перемешивание в течение получаса, в результате чего твердый остаток растворяется. Азеотропную смесь пири- дина и воды (400 мл) отгоняют при 50°С при пониженном давлении. Уже в процессе отгонки начинает выпадать белый осадок. Остаток выпивают в холодную воду (2500 кэт) , перемети- { вают смесь в течение 1 ч и оставляют ее стоять на ночь в холодильнике. Выпадающий осадок отсасывают, промывают водой (150 мл) и высушивают в сушильном шкафу. Вьгход 227 г аддукта (R - атом водорода, , R - CHgCO (90%), т. пл. 223 С формулы

Результаты анализа соответствуют формуле CgHgNjO. m/1 251. 1И-ЯМР (ДМСО - d, ).-2,68 (с, 3, ); 5,55 (да, 2, СН); 8,10 (с, 1 Hg):

П р и м е р 3. Продукт присоединения тетраацетилглиоксальгуанина.

Аддукт указанной формулы 252 г (R - Н) растворяют в пиридине (2500 мл). Уксусньй ангидрид (280 мп) вливают в раств ор и продолжают перемешивание в течение 1,5ч при комнатной температура. После этого пиридин отгоняют при 50 С при пониженном давлении, К остатку приливают этилацетат (1000 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре; после чего оставляют в холодильнике на ночь. Выпадающие белые кристаллы отсасывают, промывают этилацетатом (150 мл) и высушивают в сушильном шкафу до постоянного веса. В результате получают 272 г (72%) продукта (где R Q - ).

Этилацетат трижды промывают 5%- ным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха, в результате чего дополнительно получают 72 г целевого продукта. Общий выход 93%, т. пл. 197-199 С (после перекристаллизации из этилацетата).

Результаты анализа соответствуют формуле fjNjO, m/e 377.

1Н-ЯМР (СДСЦ, сГ):2,1 (д.с, 6Ас); 2,7 (с,3, N Ас); 2,83 (с, 3, NAc); 6,8 (широкая, 2, СН); 8,35 (с, ,1Hg).

П р и м е р 4. Продукт присоединения диацетоксиглиоксаля и N ацетил- гуанина .

Способ А. Аддукт указанной формулы 252 г (R - Н, Q - Н) растворяют в смеси пиридина (2500 мл) и уксусного ангидрида (280 мл).

Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, пиридин

10

15

20

25

отгоняют при 50°С при пониженном давлении, к остатку добавляют 50%-ный этиловый спирт (800 мл) и нагревают смесь до кипения. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин до получения прозрачного раствора, после чего содержимое кол-/ бы медленно охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь в холодильнике. Выпадающие кристаллы 1 отсасывают, промывают 50%-ным этиловым спиртом и высушивают в сушильном шкафу. Выход 234 г (70%). Т. пл. 242- .

Результаты анализа соответствуют формуле /е 335.

1Н-ЯМР (СДС1э, э„5):2.15 (с, 6, Ас); 2,83 (с, 3, NAc); 6,82, 6,93 (д.д, 2, СН); 8,15 (с, 1, Hg).

Способ В. Соединение указанной формулы 272 г (R - Ас, Q - Ас) сус- i пендируют в 50%-ном этиловом спирте (1200 мп), суспензию кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником до тех пор, пока все твердое вещество не растворится. После этого содержимое колбы медленно охлаждают до комнатной температуры и помещают на |ночь в холодильник. Выпадающие кри- ЗО сталлы отсасывают, промьшают 50%-ным этиловым спиртом и высушивают. В результате получают 173 г (72%) продукта (R - Ас, Q - Н).

П р и м е р 5. Способ А. Продукт g присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиме- тил)-диацетоксиглиоксаля и N -ацетил- гуанина (R - CHjCO, R,- CHjCO).

Смесь указанного соединения 3,85 г (R - CHjCO, R, - CHjCO, Q - Н) и 2- JO оксо-1,4-бутан-диолдиацетата (R - ) (2 г) и п-толуолсульфокислоты (0,03 г) перемешивают в среде сухого толуола (40 мл) в течение 7 ч при , кипячении с обратным холодильником. После этого толуол отгоняют досуха, к остатку добавляют бензол (150 мл), суспензию нагревают при перемешивании до кипения и фильтруют в горячем состоянии через стеклянный фильтр. На фильтре остается 2 г (44%) соединения R - CHjCO; R - CHjCO), R - CHjCO, которое перекристаллизовьшает- ся из толуола, т. пл. 197-199 С.

2, ); 3,74 (м, 2СН20); 5,5 (с, 2, мен,,); 6,87 (д.д, с, СН); 7,84 (с, 1,Н,).

П р и м е р 6. Способ В. Аддукт диизобутироксиглиоксаля и N -ацетил- гуанина (RСОСН-(СНд)2, CHjCG

Q - Н) .

Соединение указанной 1,26 г (R - Н, R,- CHjCO; Q - Н) суспендируют в пиридине (25 мл),добавляют к суспензии ангидрид изомасляной кисло ты (2,5 мл) и оставляют смесь на ноч при перемешивании. После этого пиридин отгоняют, остаток растворяют в Iэтил цетате и промывают полученный раствор сначала водой (40 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (трижды порциями по 20 мл) и,наконец снова водой (20 мл). Промытый раствор высушивают сульфатом натрия и в результате получают 1,55 г сырого продукта, к которому добавляют 50%-ный этиловьй спирт и кипятят смесь в течение 15 мин с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают и добавляют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают ..1,2 г целевого продукта с т. пл. 171-172 с.

Результаты анализа соответствуют формуле С 1 391.

1Н-ЯМР (СДС1з, AMS ):t,t6 (с, 3, СН(СНз)2, 1,25 (с, 3, СН (СИ.),); 2,53 (м, 2, СН ()2); 2,8 (с, 3, NAc); 6,7 (д.д, 2, СН); 8,15 (с. 1, Hg).

Пример 7. Продукт присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметил) диизобутироксиглиоксаля и N -ацетилгуа- нина.

Соединение указанной 200 мг (R - СОСН (CHj) , CHjCO, Q - Н) кипятят в течение 5 мин с обратным холо- 45 дильником в гексаметилдисилазане в присутствии каталитического количества сульфата аммония. За это время весь исходный материал растворяется и образуется силилированное соединение (R - СОСН (CHj)., CHjCO , Q - -51-(СНз)з), которое сразу.же после отгонки избытка растворителя растворяют в сухом бензоле (15 мл) и добавляют к раствору дибромид ртути

50

f-- - т, f, л tJI J Ji fifJt Г У

Результаты анализа из расчета на gg (180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

..L......... /-. /. С4

формулу C,gH fN503; m/e 4-51.

1Н-ЯМР (СДС1з, cf-rMs):2,05 (с, 3, Ас); 2,12 (с, 3, Ас); 2.25 (с, 3, Ас); 2,75 (с, 3 N Ас); 3,69 (м

Смесь оставляют на ночь, кипятят ее с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный

10

15

20

25

ЗО

g

JO

2, ); 3,74 (м, 2СН20); 5,5 (с, 2, мен,,); 6,87 (д.д, с, СН); 7,84 (с, 1,Н,).

П р и м е р 6. Способ В. Аддукт диизобутироксиглиоксаля и N -ацетил- гуанина (RСОСН-(СНд)2, CHjCG.

Q - Н) .

Соединение указанной 1,26 г (R - Н, R,- CHjCO; Q - Н) суспендируют в пиридине (25 мл),добавляют к суспензии ангидрид изомасляной кислоты (2,5 мл) и оставляют смесь на ночь при перемешивании. После этого пиридин отгоняют, остаток растворяют в Iэтил цетате и промывают полученный раствор сначала водой (40 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (трижды порциями по 20 мл) и,наконец снова водой (20 мл). Промытый раствор высушивают сульфатом натрия и в результате получают 1,55 г сырого продукта, к которому добавляют 50%-ный этиловьй спирт и кипятят смесь в течение 15 мин с обратным холодильником. Полученный раствор упаривают и добавляют к остатку небольшое количество этилацетата. В результате получают ..1,2 г целевого продукта с т. пл. 171-172 с.

Результаты анализа соответствуют формуле С 1 391.

1Н-ЯМР (СДС1з, AMS ):t,t6 (с, 3, СН(СНз)2, 1,25 (с, 3, СН (СИ.),); 2,53 (м, 2, СН ()2); 2,8 (с, 3, NAc); 6,7 (д.д, 2, СН); 8,15 (с. 1, Hg).

Пример 7. Продукт присоединения 9-(2-ацетоксиэтоксиметил) диизобутироксиглиоксаля и N -ацетилгуа- нина.

Соединение указанной 200 мг (R - СОСН (CHj) , CHjCO, Q - Н) кипятят в течение 5 мин с обратным холо- 45 дильником в гексаметилдисилазане в присутствии каталитического количества сульфата аммония. За это время весь исходный материал растворяется и образуется силилированное соединение (R - СОСН (CHj)., CHjCO , Q - -51-(СНз)з), которое сразу.же после отгонки избытка растворителя растворяют в сухом бензоле (15 мл) и добавляют к раствору дибромид ртути

0

- - т, f, л tJI J Ji fifJt Г У

g (180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

(180 мг) и BrCH OCHjCH OAc (100 мг).

Смесь оставляют на ночь, кипятят ее с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют, а остаток растворяют в хлороформе. Полученный

14

раствор промывают 20%-ным раствором йодистого калия (дважды порциями по 1|0 мп) и водой (дважды порциями по liO мл), высушивают сульфатом натрия vi упаривают до образования пенистой Иассы. Выход 210 мг сухого продукта, После хроматографии на 10 г силика- геля получают 120 г соединения (R - -роен (CHj), R,- CHjCO, R - )

I 1Н-ЯМР (СДС1з, JVMS Ь11 (с, 6, ф (CH3),j); 1,25 (с, 6, СИ (CHj));

2.06(с, 3, Ас); 2,8 (с, 3, N Ас);

3.7(м, 2, ОСИ,); 3,76 (м, 2, ОСНа); а,5 (с, 2, NCHiO; 6,85 (д.д, 2, СН); ,80 (с. 1, Н).

I Примере. 9-(2-Оксиэтоксиме- 1|ил) гуанин (ацикловир) . Соединение указанной формулы 1 г (R R , R - СНjCO).помещают в 50%- ный раствор метиламина (10 мл). При зтом сразу же протекает экзотермичес- реакция, в результате которой 1|еакционная смесь становится прозрач- 4ой. Смесь нагревают в течение еще 5 мин на паровой бане или оставляют ijia ночь при комнатной температуре, этого растворитель и избыток 4мина отгоняют при пониженном дав- Лёнии, добавляют к остатку этиловьй пкрт (10 мл) и снова отгоняют растворитель. К остатку добавляют метиловый спирт (15 мл), затем метиловый

спирт отделяют декантацией, а остаток перекристаллизовывается из смеси метилового спирта и воды. В результате получают ДОО г целевого продукта (выход 81%), т. пл. 264-266 С, .т/е 225,

1Н-ЯМР (ДМСО-df, fi75s):3,49 (м, |ОСИ.,); 4,69 (с, 1, ОН); 5,4 (с, 2, NCHjO); 6,54 (с, 2, NHj); 7,84 (с, 1, Н«). .

Формула изобретения

Способ получения 9-(2-оксиэтокси- метил) гуанина, включающий обработку производного 9-(2-оксизтоксиметил) гуанина основанием, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединение общей формулы

RO

OR

1

RI

где R, R,

CHjOCHjCHjOR

и R

- одинаковые или различные, низший ацил, подвергают действию метиламина в воде,

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частнос ги к получению 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина (ОМГ) , обладающего противовирусной активностью, который может применяться в медицине. Цель - повьппение выхода ОМГ. Для этого соединение общей формулы RO т° хУ И N 1ЭЬ1 « RI CHjOCHjCHzOR где R, - одинаковые или различные, НИЗП1ИЙ ацил, обрабатьшают 50%-ным водным раствором метиламина ,при 18-20 0. Выход 81%, т. пл. 264- (после перекристаллизации из метанола). С

Редактор М. Бланар

Составитель В. Волкова

Техред А.Кравчук Корректор в. Бутяга

. Заказ 7306/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, .Раушская наб., д. 4/5

Подписное