Литиевая соль N- @ -изобутоксибензоил- @ -аминомасляной кислоты, обладающая активностью улучшать микроциркуляцию мозга Советский патент 1992 года по МПК C07C237/42 A61K31/195 

Изобретение относится к производным аминокислот, а именно к литиевой соли N-n- изобутоксибензоил-у-аминомасляной кислоты формулы

О .О

(cHj CH-cHj-ox c-NH-fa j-c-oU

улучшающей микроциркуляцию мозга, что предполагает возможность использования в медицине.

Аналогом по биологическому действию является производное у-аминомасляной

50С1,(У1)

)-СООН

одным и N-n- й кисО

c-oU

га, что вания

ствию ляной

50С1,(У1), обе. бензол

кислоты - пирацетам, широко используемый з медицинской практике 1.

Цель изобретения - изыскание нового соединения, улучшающего микроциркуляцию мозга.

Цель достигается литиевой солью N-n- изобутоксибензоил-у-аминомасляной кислоты (I), которую получают взаимодействием хлорангидрида р-изобутоксибензойной кислоты (IV) с у-аминомасляной кислоты (III) с последующим взаимодействием N-n-изобу- токсибензоил-у-аминомасляной кислоты (II) с гидроксидом лития по следующей схеме:

)-С-С1 xl

о о

ю

о

J

Литиевая соль N-n-изобутоксибензоил-у- аминомасляной кислоты, обладающая способностью улучшать микроциркуляцию мозга. Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - литиевая соль N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты, (СНз)2 СНСН2 0-CeH4-C(0)N Н(СН2)зС (0) OLJ, БФ Ci5H2o04NLi, выход 81,4%, т. пл. 236-237°С. Реагент 1: хлоран- гидрид п-изобутокси5ензойной кислоты. Реагент 2: у-аминомасляная кислота с получением N-n-изобутоксибензоил-у-амино- масляной кислоты, которую обрабатывают гидроксидом лития. Условия реакции: 0- 5°С, абс. бензол. 1 табл.

NH2(CH)sCOOH(ilO,NQOH/- u ОН

,,н3о § -с-ын(сн2)з-соон 2H30C H90@-C-NH(CH2 3-COOLt (I)

Хлорангидрид п-изобутоксибензойной кислоты (IV) получают взаимодействием п- изобутоксибензойной кислоты (V) с хлористым тионилом (VI)

Литиевая соль N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты представляет собой белое кристаллическое вещество без за паха, растворимое в воде, диметилсуль- фоксиде, трудно - в спирте, нерастворимое в эфире.-

Пример 1. Хлоран гидрид n-изобуток- сибензойной кислоты (IV), К охлажденной до О (-5°С) смеси 38,84 г (0,2 моль) п-изобутоксибензойной кислоты в 150 мл абсолютного бензола прикапывают 23,6 г (0,2 моль) хло- ристого тионила. Через 1 ч реакционную смесь нагревают в течение 8-10 ч, после чего бензол упаривают. К остатку добавляют абсолютный бензол и заново упаривают, Процесс повторяют трижды, остаток пере- гоняют при 155-158°С/3 мм рт. ст. Выход 32,5 г (76,6).

Найдено, %: С 62,00; Н 6,36; С 11,70.

СпЖзОа

Вычислено, %: С 62,12; Н 6,11; С 11,96.

Пример 2. N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасляная кислота (II). К охлажденной до О (-5°С) смеси 5,15 г(0,05 моль) у-ами- номасляной кислоты и 50 мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия при перемеши- вании в течение 20-30 мин прибавляют 20 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия и 10,63 г (0,05 моль) хлорангидрида п-изобутоксибензойной кислоты (IV), поддерживая рН среды 8,5-9. Затем реакционную смесь экстрагируют эфиром, водный слой подкисляют до рН 3-4

Выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизо- вывают из смеси этанол-вода. Выход 10,23 г (73,3%), т. пл. 110-111°С, Rf 0,39 (пропа- -нол-вода, 7:3).

Найдено, %: С 64,00; Н 7,60; N 5,56.

CisH2i04N

Вычислено, %: С 64,49; Н 7,57; N 5,00.

ИК-спектр, v, 1700,1710(СО карб.); 1640 (СО N Н); 1610 (аром.); 3280 (NH); спектр ПМР (ДМСО, de, 5, м.д.: 8,15-6,85 (5Н, М, Ar, NH); 3,85 (2Н, м, СН2); 3,42 (2Н, М, СН2); 2,39 (2Н, М, СНа-С- ); 2,24-1,45 (ЗН, М, СН+-С-СН2-С); 1,, М (СНз)2-С-.

Пример 3. Литиевую соль N-n-изобу- токсибензоил-у-аминомасляной кислоты (I). К смеси 2,79 г (0,01 моль) N-n-изобутокси- бензоил-у-аминомасляной кислоты в 20 мл спирта прикапывают 10%-ный раствор гидроокиси лития до рН 8,5-9. К прозрачному раствору добавляют 150 мл ацетона и отфильтровывают выпавший белый осадок, промывают 50 мл ацетона.

Выход 2,31 г (81,4%), т. пл. 236-237°С, Rf 0,43 (пропанол-вода, 7:3).

Найдено. %: С 63,15; Н 6,83; N 5,39.

CisH2o04NLi

Вычислено, %: С 63,15; Н 7,06; N 4,90.

ИК-спектр, v, 1640(СО карб.), 1605 (аром.); 1550 (СО NH), 3220, 3420, 3520 (NH), Спектр ПМР (D20), б , м.д.: 7,91-6,66 (4Н, М, Аг); 3,69 (2Н, М, ОСН2); 2,33 (2Н, М, СН2С-); 2,8-1-1,50 (ЗН, М, СН+С-СН2, -С); 0,, М (СН3)2С-.

Способность предлагаемого биологически активного химического соединения - литиевой соли N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты воздействовать на микроциркуляцию мозга, а также его кар- диотоническая способность, апробированная в условиях лаборатории фармакологии и патофизиологии, отражены в следующих примерах.

Пример 4. Влияние предлагаемого соединения на микроциркуляцию головного мозга,

Изучение морфофункционального состояния капиллярной сети головного мозга осуществляется при помощи безыньекцион- ного кальций-аденозинтрифосфатазного метода выявления микроциркулягорного русла, для чего 25 белым крысам ь течение 5 дней внутримышечно вводят изучаемые вещества. После забивки животных готовят срезы мозговой ткани, специально обрабатываемые по указанному методу.

Измерение диаметра капилляров проводят при помощи микрометра МОВ-1-15 и высчитывают количество резко суженных (РСК) и нефункционирующих капилляров в 100 полях зрения. Величину диаметра капилляров выражают в микрометрах (мкм, об. 15, ок. 40).

В таблице приведены данные состояния капиллярной сети в контрольных экспериментах: без использование лекарственных веществ; при введении предлагаемого соединения, а также результаты их сопоставления с влиянием известного производного ГАМ К, используемого для улучшения капиллярного кровообраи1ения в клинике - пирацетама.

Предлагаемое соединение уже в дозе 5 мг/кг вызывает отчетливое расширение среднего диаметра капилляров, превосходящее по активности эффекты пирацетама На фоне расширения капилляров значительно уменьшается количество резко суженных капилляров не только по сравнению с контролем, но и по сравнению с пирацетамом, что свидетельствует о высокой вазоак- тивности нового производного ГАМК - литиевой соли N-n-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты.

Пример 5. На восьми изолированных по Штраубу сердцах лягушек определяется кардиотоническое действие препарата - прямое действие на амплитуду сокращений сердца и изменение чувствительности холи- норецепторов в ответ на реакцию ацетилхо- лина.

Изучаются концентрации 1 г/мл предлагаемого соединения. В концентрациях 1 г/мл амплитуда сокращений сердца почти не изменяется при 5-6-минутном контакте. При повышении концентрации до 1 г/мл амплитуда отчетливо увеличивается на 25 ± 0,4%. Однако наибольших величин амплитуда сокращений достигает при применении концентраций 1 1,81 ±3 %. Даже 1%-ная концентрация препарата не угнетает сердечных сокращений, свидетельствуя об отсутствии у него кардиотоксичности,

Пример 6. Антиаритмическое действие предлагаемого соединения изучается на моделях аконитиновой аритмии в опытах на восьми наркотизированных крысах и на трех наркотизированных кошках при электрическом раздражении предсердий и желудочков.

Препараты вводят внутривенно в различных дозах в бедренную вену.

Аконитиновая аритмия наступает при введении его в дозе 40 мкм/кг, и без применения антиаритмических веществ животные погибают.

В условиях искусственного дыхания накладывают раздражающие электроды на предсердия и желудочки и определяют порог трепетания предсердий и фибрилляции желудочков. После введения определенных доз изучаемых веществ вновь определяют изменение порога и определяют процент антиаритмического действия.

Введение предлагаемого соединения в дозах 1-5 мг/кг не влияет на порог раздражения предсердий и желудочков. В дозе 10 мг/кг незначительно повышается порог раздражения желудочков (всего на 1,5%),

что нельзя рассматривать как отчетливый антиаритмический эффект.

На модели аконитиновой аритмии препарат в дозе 10 мг/кг отчетливо устраняет

вызванные нарушения ритма. В некоторых экспериментах аритмия вновь возникает, но процент погибших животных значительно ниже контрольных. Аналогичные эксперименты, проведенные с пирацетамом, не

выявляют антиаритмического действия ни на модели электрического раздражения, ни при аконитиновой аритмии. В проявлении и кардиотонического, и антиаритмического действия заключается особенность фармакодинамики нового синтетического производного у-аминомасляной кислоты.

Пример 7. На 60 белых мышах обоего пола массой 18-22 г изучается острая токсичность предлагаемого препарата при

внутрибрюшинном введении различных доз. Определяется процент погибших животных через 24 ч и путем статистической обработки ЛДБО. т.е. доза, вызывающая гибель 50% животных. Результаты показали, что

такой дозой препарата ЛДзо является 523 мг/кг. Соответственно токсичность пираце- тама равняется 2897 мг/кг.

Предлагаемое соединение - питаевая соль N-n-изобутоксибензоил-у-аминомасляной кислоты обладает выраженной вазоак- тивностью в отношении кровоснабжения головного мозга, расширяет диаметр сосудов и увеличивает число функционирующих капилляров, превосходит пирацетам - известное производное ГАМК.

Предлагаемое соединение в отличие от других производных ГАМ К оказывает также определенный кардиотонический эффект и устраняет аритмию сердца.

Таким образом, создается возможность

получения нового эффективного препарата. Формула изобретения Литиевая соль М-п-изобутоксибензоил- у-аминомасляной кислоты

(CHj)2Ch-CH2-0)-C-NH-(CH2)3-C-OLi

обладающая активностью улучшать микро- 50 циркуляцию мозга.