Способ получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона Советский патент 1992 года по МПК C07C50/28 C07C45/29 C07C46/06 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 6-оксиалкил- 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, который используют в качестве промежуточного соединения лекарственных препаратов.

Известен способ получения 6-окси-ал- кил-2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохино - на, заключающийся в том, что 9-/3,4-диме- токси-2-окси-6-метил-бензоил/нонаноат подвергают восстановлению по Клемменсе- ну или Вульфи-Кишнеру или в присутствии катализатора в среде при температуре 0- 140°С (20-70) органического растворителя с получением 10-(3,4-диметокси-2-окси-6-ме- тилфенил)деканоата, который восстанавливают натрий-бис(2-метоксиэтокси)алю- минийгидридом в среде органического растворителя 1-140°С (10-40)°С С получением 10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-де кан-1-ола, которое окисляют в присутствии различных окислителей, таких как хлорид Fe (Ш).оксид серебра нитрозодисульфон, до 6-оксиал кил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бе нзохинона.

Недостатком известного способа является использование на стадии восстановления легковоспламеняющегося на- трий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидри- да ввиду того, что он реагирует с влагой воздуха с выделением водорода, гри этом указанный восстановитель является достаточно труднодоступным

Целью изобретения является /прощение процесса за счет усовершенствования стадии восстановления.

XI

О 00

8

ю

СА

Поставленная цель достигается способом получения 6-оксиалкил-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинона общей формулы I:

О

Г г п PLJ

Ч/ 1 I V. X.X Vx J

CHvO V CrVrrCrbOri

О

где п 4-20,

заключающийся в том, что соединение общей формулы II:

X

H3COjiyCH3

нзсо (счдгсоон,

где п - имеет вышеуказанное значение,

X - Н, оксигруппа,

RI - низший алкил,

подвергают восстановлению борогидридом натрия в смеси с хлористым алюминием, предпочтительно взятым в количестве 3 моля на 1 моль и 1,63-3,6 моль в расчете на исходный эфир формулы II, и в присутствии воды, которую берут, предпочтительно в количестве 0,93-1,67 моль на 1 моль хлористого алюминия.

Полученный при этом 3,4-диметокси-5- метилфенилалканол общей формулы III

X

°ЈСНз

(CH2)h- СН2ОН

где п, X - имеют вышеуказанные значения, окисляют, предпочтительно двухосновной солью щелочного металла нитрозодисуль- фоновой кислоты, полученной электрохимическим восстановлением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гид- роксиламинодисульфоновой кислоты

Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1, 881 г (2,5 моль) метил-10- (2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-дёка- ноата растворяют в 1,8 л тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют суспензию 340 г (9 моль) боргидрида натрия в 10,7 л тетрагидрофурана и перемешивают смесь, К приготовленной суспензии добавляют 75 мл (4,16 моль) воды. Растворяют400 г (3 моль) хлористого алюминия в 6,0 л тетрагидрофурана и полученный раствор добавляют по каплям с заданной скоростью в течение 90 мин к приготовленной ранее суспензии. В течение всего этого времени температуру реакционной смеси поддерживают равной 25 ± 2°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин, затем охлаждают ее до 15°С и добавляют к ней по каплям 2 л воды,

чтобы вызвать разложение, а затем по каплям 2,7 л соляной кислоты. После этого реакционную смесь дважды подвергают экстракции толуолом, порциями по 9 л. То- луольные фазы объединяют и промывают

сначала 4,4 л 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия, а затем 4,4 л воды. После этого ее концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 805 г (2,48 моль, выход 99,2%) 10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфенил)-декан-1-ола в виде маслянистой жидкости.

ИК-спектр: Айактсый около 3400 (ОН).

ЯМР-спектр 5Ј%С|з: 1,10-1,80 (16Н, мультиплет, -(СН2)з-), 2,22 (ЗН, синглет, СНз), 2,40-2,75 (2Н, мультиплет , СН2), 8,50- 8,70(2Н, мультиплет, С№), 3,80(ЗН, синглет, ОСНз), 8,84 (ЗН, синглет, ОСНз), 6,25 (1Н, синглет, кольцо Н).

Пример 2. В этом примере изучалось

влияние количества добавляемой воды на выход 10-(2-этокси-3,4-диметокси-6-метил- фенил)-декан-1-ола В 35,7 мл тетрагидрофурана растворяют 17,3 г (49,1 ммоль) метил-10-(2-окси-3,4-диметокси-6-метилфе- нил)-деканоата (метилдеканоат) и полученный раствор добавляют к суспензии 5,8 г (80 ммоль) боргидрида натрия в 214,5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают. Точно отмеривают заданный объем воды (см.табл.1) и добавляют его к приготовленной суспензии. Растворяют в 142 мл тетрагидрофурана 8,0 г (60 ммоль) хлористого

алюминия и приготовленный раствор добавляют по каплям к вышеуказанной суспензии в течение 90-120 мин, поддерживая температуру суспензии равной 25 ± 2°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при этой температуре и затем охлаждают до 15 ± 2°С и добавляют по каплям 446 мл воды, после чего также по каплям, постепенно, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 20°С, 53,5 мл соляной кислоты. Реакционную смесь затем дважды подвергают экстракции толуолом порциями по 178,5 мл, толуольные фазы объединяют и дважды промывают водой (89,5 мл). Толуольную фазу

концентрируют при пониженном давлении, получая в результате 10-(2-окси-3.4-диме- токси-6-метилфенил)-декан-1-ол в виде маслянистой жидкости. В табл.1 представлены данные по влиянию количества добавляемой воды на выход целевого продукта (деканола) и побочнообразующегося ди-ОН- производного.

Пример 3. Синтез водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисуль- фоновой кислоты для получения окислителя.

Растворяют в 7,5 л воды 1875 г нитрата натрия и добавляют к полученному раствору по каплям 11,5 л 35%-ного (вес.%) водного раствора гидросульфита натрия, поддерживая температуру раствора равной 0°С или ниже. После этого к смеси добавляют по каплям 2860 мл уксусной кислоты при температуре не выше 5°С и перемешивают ее при этой или более низкой температуре в течение 90 мин. Затем к ней добавляют по каплям 3125 мл 30%-ного (вес.%) водного раствора каустической соды при температуре 10°С или ниже, после чего добавляют по каплям 20 л 25%-ного (вес.%) водного раствора карбоната натрия для получения в результате водного раствора двунатриевой соли гидроксиламинодисульфоновой кислоты, необходимого для электрохимического окисления. Выход соли составляет около 84%.

Пример 4. Синтез водного раствора двунатриевой соли нитрозодисульфоновой кислоты путем электрохимического окисления.

В двухкамерный монополярный электролизер фильтр-прессной конструкции (активная поверхность электродов 4,5 дм ) электролизер х 2 электролизера загружают 6-8 л водного раствора двунатриевой соли гидроксиламиндисульфоновой кислоты в качестве анолита и 6-8 л 10%-ного (вес.%) раствора карбоната натрия в качестве като- лита. Циркуляцию электролита осуществляют с помощью насоса. При пропускании через электролизер в течение 2-3 ч электрического тока в заданных условиях (плотность тока 8 А/дм2, скорость линейной циркуляции 10,4 см/с, температура 15°С) получают водный раствор динатрийнитро- зодисульфоната с выходом 90%.

Примеры 5-8. В 5,4 л метанола растворяют 271 г 10-(2-окси-3,4-диметокси- 6-метилфенил)-декан-1 -ола и к полученному раствору добавляют 6,7 л (концентрация 0,359 моль/л) водного раствора динатрий- нитрозодисульфоната, полученного разбавлением водного раствора этой соли, синтезированного путем электрохимического окисления. Смесь перемешивают вте- чение 2 ч, поддерживая температуру ее равной 50 ± 2°С. После того как с помощью тонкослойной хроматографии убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к реакционной смеси добавляют 8,6 л воды

5

и затем дважды подвергают ее экстракции толуолом, порциями 5,5 и 2,7 л. Толуольные фазы объединяют, промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. В

результате получают 288 г (содержание 94,8%, выход 96,9%) сырого продукта, 6-(10- оксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бен- зохинона. 20 г сырого продукта перекри- сталлизовывают из смеси 60 мл толуола и

0 180 мл n-гексана. Полученные кристаллы растворяют в 60 мл толуола и раствор пропускают через слой 30 г предварительно покрытой активированной окиси алюминия. Фильтрат концентрируют при пониженном

5 давлении, а концентрат снова перекристал- лизовывают из смеси 55 мл толуола и 165 мл н-гексана. Полученные кристаллы далее пе- рекристаллизовывают из 108 мл 50%-ного этанола и высушивают. В результате пол0 учают 16,2 г 6-(10-оксидецил)-2,3-диметок- си-5-метил-1,4-бензохинона в виде оранжево-зеленых кристаллов. Т.пл. 54,0°С.

ИК-спектр Ямакссм 1: 3550 (ОН), 1660. 1650, 1610 (1,4-бензохинон).

ЯМР-спектр, : 1,1-1,8 (6Н, муль- типлет-(СНа)8-), 2,00 (ЗН, синглет СНз), 2,43 (2Н, триплет, J 7 Гц СНа). 3,63 (2Н, триплет, J 6 Гц, СНаОН), 3,97 (6Н, синглет,

0 ОСНз)Остальные примеры с использованием

в качестве исходного материала водного раствора динатрийиитрозодисульфоната, синтезированным путем электрохимическо5 го окисления, приведен в табл.2.

П р и м е р ы 9-11. В 110 л метанола растворяют 6,84 кг 10-(2-окси-3,4-диметок- си-6-метилфенил)-декан-1-ола и к полученному раствору добавляют 27,4 кг ацетата

Q натрия и 110 л воды. К смеси затем добавляют 23,5 кг (концентрация 69,9%) дикалий- нитрозодисульфоната и перемешивают ее в течение 3 ч при 50 ± 3°С. После того как с помощью тонкослойной хроматографии

5 убеждаются, что весь исходный материал прореагировал, к смеси добавляют 550 л воды и перемешивают ее в течение 30 мин или дольше при 10°С или более низкой температуре. Выпадающие кристаллы отделяQ ют путем центрифугирования. Влажные кристаллы растворяют в 40 л этилацетата и промывают 25 мл воды Этилацетатную фазу 6,70 кг (выход 93,9%) сырого продукта, 6-(10-оксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,

5 4-бензохинона. Сравнительные примеры с использованием дикалийнитрозодисульфо- ната (соль Fremy) описанные в табл.3.

Таким образом, предложенный способ осуществляют в 2 стадии (вместо 3 по известному способу) без использования труднодоступных и легковоспламеняющихся восстановиетелей.при этом конечный продукт

получают с выходом до 99,2%.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-оксиалкил-2,3диметокси-5-метил-1,4-бензохинона общей

формулы I

О

П I PJ.J U I 1 j J xXS/ Пт.

(СН21П-СК2ОН

о

где п 4-20,

восстановлением сложного алкилового эфира, 3,4-диметокси-6-метилфенил-алкилкар- боновой кислоты в среде органического растворителя с получением соответствующего 3,4-диметокси-6-метилфенилалкано- ла, который подвергают окислению, отличающийся тем, что, с целью упрощения, в качестве сложного эфира общей формулы I используют соединение формулы II

сн,

он

(CH2)n-COOR1

где п имеет указанное значение; Х- водород, оксигруппа;

RI - низший алкил,

восстановление ведут борогидридом натрия в смеси с хлористым алюминием в присутствии воды с получением 3,4-диметокси- 6-метилфенилалканола общей формулы III

10

Н3СО Н3СО

JH(CH2)n-CH2OH

где п, X имеют указанные значения.

2.Способ поп.1,отличающийся тем, что борогидрид натрия используют в количестве предпочтительно 3 моль на 1 моль и в количестве 1,63-3,6 моль в расчете на исходный эфир общей формулы II.

3.Способ по п.1,отличающийся тем, что воду используют в количестве 0,93- 1,67 моль на 1 моль хлористого алюминия.

4.Способ по п. 1,отличающийся тем, что окисление ведут двухосновной солью щелочного металла нитрозодисуль- фоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гид- роксиламинодисул ьфоновой кислоты,

Приоритет по пунктам: 27.04.87 по п.1-3; 29.04.87 по п.4.

Изобретение касается замещенных бен- зохинона, в частности получения 6-оксиал- кил-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохи- нона - полупродуктов для синтеза активных веществ. Цель - упрощение процесса. Его ведут восстановлением эфира формулы V (ОСНз)-С(ОСНз)С() п-С(О)- ORthC-СНз, где п 4-20, X Н, ОН, ОН, RI - низший алкил, боргидридом натрия в присутствии и воды с последующим окислением. При этом лучше использовать на моль АЮз 3 моля боргидрида натрия, 1,63- 3,6 моля последнего на моль исходного эфира и 0,93-1,67 моля воды на моль АЮз, окисление полученного продукта вести двухосновной солью щелочного металла нитрозодисульфоновой кислоты, полученной электролитическим окислением водного раствора двухосновной соли щелочного металла гидроксиламинодисульфоновой кислоты. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и исключить пожароопасный восстановитель. 3 з.п.ф-лы, 3 табл. сл с

Таблица 1

Влияние количества добавляемой воды на выход деканола и ди-ОН-производного

о о

0,8 0,8 М 1,0 1,5 1,5 1,8 1,8 2,0 2,0 2,5 2,5

0,0 0,0 О, 7 О, 7k

0,93 0,93 1,39 1,39 1,67 1,67 1,86 1,85 2,31 2,31

мольное соотношение

пД9В§Яь пика ди;ОН;п9оиэводного площадь пика деканолах

-выход ди-ОН-производного f-r.- -frr: -- -0--1-- x 100; ди-ОН-производное:10-(2,З-диокси- -метокси-б-метияфенил)-лекан-1-ол

9,2 6,9 3,3

2,8 1,8 2,7 0,6

добавленной воды число молей хлористого алюминия

пД9В§Яь пика ди;ОН;п9оиэводного площадь пика деканолах

f-r.- -frr: -- -0--1-- x диокси- -метокси-б-метияфенил)-лека

Та6лица2

Окисление соединения формулы I с помощью водного раствора динатрийнитрозодисульфоната, полученного путем

электрохимического окисления Q НзСО- СНз СМ303№02(3) ,

HjCO-V CH OH СН3ОН-Н20

он

(СН2)10ОН

Окисление соединения I с использованием дикалийнитрозодисульфо- ната (в виде кристаллов)

Н3СО

NiTvгҐ

сн.

ONCS03K)2(iO

НзСОТЧСН оОН снзОН-Н2о

онCH3co2Na

Количество загруженного веществааколичество исходного материала х концентрацию,.

40

ия Q ,

(СН2)10ОН

ТаблицаЗ

н со

О

uYVCHj

н3соЛг1сн2)10он о