Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы Советский патент 1992 года по МПК C07D491/10 A61K31/415 C07D491/10 C07D233/72 C07D215/48 C07D311/04 

«лишающийся в расщеплении соответствующего dl-соединения 1-бруцином /Q

Известен также многостадийный способ получения оптически активного спирогидантоина,} исходя из 2-(- фторфенокси)этилбромида, в котором фермент альфа-химотрипсин используется для расщепления промежуточного вещества, известного как метиловый эфир -амино-6-фторхроман- -карбоно- вой кислоты на соответствующие оптические антиподы до превращения в целевое спирогидантоиновое циклическо соединение путем обработки цианатом щелочного металла в кислой среде X

Недостатком этих способов является недостаточно высокий выход целевого продукта.

Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов оптически активных спирогидантоиновых соеди нений.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом разделения рацемического спирогидантоинового сое динения на его оптические антиподы, заключающимся в том, что рацемическое соединение общей формулы I

нм.0 xJ4

л.Q Y

где X - атом,фтора или хлора, Q является метином или атомом азота, и Y - это метилен или атом кислорода, подвергают взаимодействию с, по крайней мере, эквимолярным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO, где R это (S) или (Е)-1-фенилэтил, в среде реакционно-инертного, полярного органического растворителя в присутствии основания при комнатной температуре с образованием диастереомерного уре- идного соединения формулы II

i

О

X

где X, Q, Y и R имеют указанные значения, которые разделяют с помощью хроматографирования на двуокиси кремния и превращают выделенные уреидные

10

15

20

25

.

е.

40и-

7/7599

диастереомеры в соответствующие оптические активные гидантоиновые соединения путем обработки их молярным избытком низшего алкоксида () щелочного металла в апротонном органическом растворителе, при температуре кипения реакционной смеси с последующим подкислением, преимущественно, рацемическое соединение общей формулы I и ассиметричный изоцианат используют в эквимолярных количествах в качестве органического растворителя используют при этом диметилформ- амид,а в качестве основания - гидрид натрия, при превращении же уреидных диастереомеров в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединения в качестве апротонного органического растворителя используют тет- рагидрофуран, а в качестве алкоксида щелочного металла - метоксид натрия.

Пример. В атмосфере азота в реакционной колбе, высушенной над пламенем,промывают 271 мг (0,00679 моль) гидрида натрия (диспергиро ванного в минеральном масле) гексаном, чтобы удалить масло и после этого суспендируют в 15 мл сухого диметил- формамида при постоянном перемешивании. В образовавшуюся перемешанную суспензию затем добавляют за один при ем 1,61 г (0,00679 моль) рацемическо35 го 6-фтор-2.3-дигидроспиро-Р Н-1-бен- зопиран-4,А -имидазолидин -2 ,5 -ди- она после чего добавляют еще 5 мл осушенного диметилформамида, чтобы облегчить перемешивание. После перемешивания образовавшейся суспензии при комнатной температуре (около 20°С) в течение 35 мин ее последовательно обрабатывают 1,0 г (0,00679 моль) (R)-(+)-альфа - метилбензилизоцианата и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После завершения этой стадии реакционную смесь охлаждают до 0°С и выливают на 100 мл смеси воды со льдом, после чеgQ го экстрагируют водную смесь тремя порциями (по 50 мл) диэтилового эфира. Объединенные органические слои затем сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, причем, образо30

45

вавшийся фильтрат затем концентриру- ют в вакууме, получая 1,52 г (58%) сырого продукта, который, как оказалось, является смесью диастереомет- рических уреидов, состоящих из (4R)(45)-6-фтор-2,3-дигилро-3 -Г(К)-1- фенилэтилкарбамоил -спиро 4Н-1-бензопиран-4,4 -имидазолидин -2 ,5 -ди- онов. Затем эту диастереомерную смес хроматографируют на силикагеле (230- 40П меш) используя в качестве элюент смесь (7:3 по объему) гексана и этил ацетата. Таким образом, окончательно получают 592 мг (45S) чистого (Ј) (R) - диастереомера (Т.пл. 227-229°С и 637 мг (49%) чистого (R) (R) - диастереомера (Т.пл. 222-225 С), а также 2б7 мг смеси изомеров.

Чистый (S) (R) - диастере оизомер, а именно (48)-6-фтор-3( -С(К) нилэтилкарбамоил спироС4Н-1 -бензопи- ран-4,4 -имидазолидинП-2,5-Дион (Т.пл. 227 229°С) был охарактеризова дополнительно с помощью данных ядерного (протонного) магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр ПНР (300 МГц, в пердейтеродиметил- сульфоксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет, ЗН), 2,26 (дублет, 1Н), 2,75 (мультиплет, 1Н), 4,30 (мультиплет, 1Н), 4,45 (триплет, 1Н), 4,77 (триплет, 1Н), 6,85 (мультиплет, 1Н), 7|03 Тмультиплет, 1Н), 7,11 (пара дублетов, 1Н), 2-7,4 (мультиплет, 5Н), 8,40 (дублет, 1Н).

Найдено, %: С 62,69; Н 4,63; N 10,54

C20Hi8F№3 4

Вычислено, %: С 62,66; Н 4,73;

N 10,93

Чистый (R) (R)- - диастереомер, а именно (4К)-6-фтор-3 - С(Я)-1-фенил этилкарбамоил спиро 4-Н-1 -бензопиран- 4,4г-имидазолидин1-2 ,5 -дион. Т.пл. 222-225°С также был дополнительно охарактеризован с помощью данных ядерного магнитного резонанса и элементарного анализа: ПМР-спектр (300 МГц, в пердейтеродиметилсульф- оксиде) хим. сдвиг: 1,40 (дублет, ЗН), 2,28 (дублет, 1Н), 2,86 (триплет, 1Н), 4,32 (мультиплет, 1Н), 4,47 (триплет, 1Н), 4,76 (триплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, 1Н), 6,95 (триплет, 1Н), 7,06 (пара дублетов, 1Н), 7,12-7,45 (мультиплет, 5Н),8,36 (дублет , 1Н).

Найдено, %: С 62,80; Н 4,43; N 10,91

сгон,йрм3о4

Вычислено, %: С 62,66; Н 4,73; N 10,93

П р и м е р 2. В атмосфере азота в реакционной колбе, высушенной над пламенем, промывают гексаном 820 мг (0,02 моль) 60%-ного гидрида натрия (диспергирован в минеральном масле) чтобы удалить масло и после этого суспендируют его в 60 мл осушенного диметилформамида при постоянном перемешивании. К образовавшейся перемешивающейся суспензии затем добавляют 5,13 г (0,02 моль) рацемического 3 -хлор-5г,6 ,7 ,8 -тетрагидроспиро Јимидазолидин-4,5 -хинолин -2,5-Дио5 на (продукт препаративного примера Е). Образовавшуюся белую суспензию затем перемешивают при комнатной температуре (рколо 20°С) в течение 30 мин, после чего туда же добавляют

0 3,0 г (0,02 моль) (Ю-(+)-альфа-ме- тилбензилицзоцианата. Затем полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. В этот момент анализ методом

5 тонкослойной хроматографии (с исполь зованием в качестве элюента смеси этилацетат:гексан 1:1 по объему (показал наличие только пары диастерео- мероВо После завершения этой стадии

0 реакционную смесь выливают в 300 мл воды со льдом, затем перемешивают и подкисляют до рН 4 однонормальной соляной кислотой, причем выпавший осадок отфильтровывают, последовательно

с промывают водой и сушат на воздухе до постоянного веса. Выход полученного таким образом диастеремерного продукта составил, до 8,03 (98%). Показано, что продукт является смесью

л диастереомерных уреидов, состоящих U из (5 Ю- и (53)-3 -хлор-5 ,б ,7, 8 -тетрагидро-3- f(R)-1-фенилэтилкар- бамоил -спироЈимидазолидин-4,5 -хи- нолин -2,5 ДИонов, плавящихся при

. 140-1бО°С. Затем эту смесь хроматографируют, сначала растворяя 6,6 г указанного продукта в минимальном количестве этилацетата и добавляя раствор в колонку с силикагелем

0 (230-400 меш) используют в качестве элюента смесь этилацетат:гексан 1:3 (по объему). Таким образом, окончательно получают 1,84 г (56) чистого (S) (R) - диастереомера (т.пл. 95100°С), 1,50 г (45%) чистого (R), (R) - диастереомера (Т.пл. 80-ТОО°С) и 2,04 г смеси изомеров. Чистый (S) (R) - диастереомер. а именно ()- -3 -хлор-5 ,6 ,7 ,8 тетрагидро-3Ј(R)-1-фенилэтилкарбамоил -спиро Јимидазолидин-4, 5 -хинолин 2,5-Дион (в виде геми-гексаната) Т.пл. 95 100°С, был дополнительно охарактеризован методами протонного магнитного резонанса и элементарного анализа: спектр ПНР (300 МГц, ДМСО-пердейтеро хим. сдвиг: 1,42 (дублет, ЗН), 1,95 (ш.с. 1Н), 2,22 (мультиплет, 2Н), 2,50 (мультиплет, 2Н), 2,85 (мультиплет, 2Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,36 (мультиплет, 5Н), 7,95 (синглет, 1Н), 8,38 (дублет, 1Н), 8,41 (синглет, 1Н).

Найдено, %: С 62,27; Н 5,68; N 12,41

C20Hn CiN4.03xO,5C6H1q.(reKcaH)

Вычислено, %: С 62,51; Н 5,93; N 12,28

. Чистый (R) (R - диастереомер, а именно (5lB)-3 -хлор-5 ,6,7 ,8- тетрагидро-3 С№)-1-фенилэтилкарба моилЗ-спироЈимидазолидин 4, ,5-Дион (в виде геми-гексаната), Т.пл. 80 1006С, также был дополнительно охарактеризован с помощью элементарного анализа

Найдено, %: С 62,67; Н 5,49; N 12,26

C20HW СШ40.эхО,5СбН,4 (гексан)

Вычислено, %: С 62,51; Н 5,93; N 12,28

ПримерЗ. В атмосфере сухого азота смесь, содержащую 200 мг (0,00054 моль) диастереомерно чистого (48)-6-фтор-2,3-дигидро-3 -(Ю- 1 -фенилэтилкарбамоил спиро рШ-1 -бен- зопиран-4,4(-имидазолидин -2 ,5( - диона (j3) (R) - диастереомерный продукт примера 1J и 1,0 г (0,0185 моль) метоксида натрия в 10 мл осушенного тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры (примерно 20°СУ, после чего выпаривают при пониженном давлении почти сухого состояния. Получаемый таким образом остаток затем обрабатывают однонормальной соляной кислотой в количестве, достаточном для доведения рН конечного раствора до значения примерно 7,5. Образовавшееся твердое вещество последователь но собирают с помощью фильтрации с отсасыванием. Затем его сушат на воздухе до постоянного веса, получая выход твердого продукта 392 мг. Затем этот материал хроматографируют на силикагеле, используя смесь этилаце- тат:гексан 1:1 (по объему) в качестве подвижной фазы, и таким образом, окончательно получают мг (81%) чистого (45)-(+)-6-фтор-2 3-Дигидро- спиро рж-1 -бензопиран-4, V -имидазо- лидин -2 ,5 -диона (сорбинил) в виде белых кристаллов, плавящихся при

0 237-2 }0°С.

+ 5,8 град, (концентрация моль/л в метаноле) ПМР-спектр (300 МГц, пердейтеро-ДМСО, хим. сдвиг: 2,15 (мультиплет, 1Н), 2,30

5 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,50 (мультиплет, 1Н), 6,90 (мультиплет, 2Н), 7,10 (мультиплет, 1Н), 8,60 (синглет, 1Н). Этот продукт был практически идентичен во

0 всех отношениях соответствующему

продукту, который сначала описан как d-б -фтор-спиро-Јхроман-4,4 -имидазо- лидин1-2 ,5 -ДИон (Т.пл. 241-243°С)

MD + град ( B метаноле) 5 Аналогичным образом, когда чистый

(4К)-6-фтор-2,3-дигидро-3-(Ю-1 -Фенилэтилкарбамоил спиро 4Н-1 - бензо- пиран-4,4-имидазолидин -2 , 5 -дион (R) (R) - диастереомерный продукт

0 примера 1 и метоксид натрия взаимодействуют между собой по той же самой методике, с использованием указанных выше тех же молярных соотношений, в конце концов получают (пос еле обработки) с выходом 36% чистый (4R)-(-)-6-фтор-2,3 дигидро-спиро 4Н-1-бензопиран-4,4-димидазолидин 2 ,5 -дион в виде белого кристаллического твердого вещества, плавяще0 гося при 235-237°С (XjЈ5- 54,1° (,

в метаноле). Этот продукт также был . практически идентичен во всех отношениях соответствующему конечному продукту, который сначала был описан

5 как 1-6-фтор-спиро- хроман-4,4 -ими- дазолидин -2 ,5 -дион (Т.пл. 241- 243°ССЮ|5°- - 54,8 град. , в метаноле) .

Пример4. В атмосфере сухого

0 азота, в сухой реакционной колбе кипятят с обратным холодильником смесь, состоящую из 1,73 г (0,00434 моль) диастереомерно чистого геми-гексаната (,6/,7,8 -тетрзгид)

5 (R)-1-фенилэтилкарбамоил спиро Јимидазолиидин 4,5 -хинолин -2, она (S) (R) - диастереомерный продукт примера 2) и 4,68 г (0,086 моль) метоксида натрия в 50 мл осушенного

9

тетрагидрофуна, в течение 18 ч„ После этого по данным анализа методом тонкослойной хроматографии (с использованием смеси 1:1 по объему этилаце- татггексан) в смеси присутствует только небольшое количество реагировавшего исходного материала. В этот момент добавляют еще 2,4 г метоксида натрия (0,044 моль) и кипячение продолжают еще в течение 18 ч. После этого методом тонкослойной хроматографии показано, что в смеси присутствует только желаемый гидантоиновый конечный продукт . После завершения

17

этой стадии реакционную смесь (суспе зию)- охлаждают до комнатной температуры (примерно 20 С) концентрируют в вакууме и затем разбавляют 100 мл воды. Затем полученный водный раст- вор подкисляют до рН 5,0 оДнонормаль ной соляной кислотой и полученный таким образом белый твердый продукт последовательно собирают посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и сушили на воздухе до постоянного веса. Затем после перекристаллизации этого материала из смеси метанол/хлороформ получают 848 мг (78%) чистого (5гЗ)-Зг-хлор- ,7,8 -тетрагидро-спиро имида- золидин-4,5-хинолин -2,5-Диона в виде мелких иголок белого цвета, плавящихся при 256-258°C. + 42,75 град. (, в метаноле) спектр ПНР (300 МГц, пердейтеро-ДМСО) хим„ сдвиг: 1,92 (мультиплет,. 2Н), 2,15 (мультиплет, 2Н), 2,90 (триплет, 2Н), 7,62 (синглет, 1Н), 8,50 (син- глет, 1Н), 8,57 (синглет, 1Н).

Найдено, %: С 52,71; Н 4,23; N 16,51

С,,н 0с1%сг

Вычислено, %: N 16,70

Аналогичным образом, когда 1,5 г (0,00375 моль) чистого (5 R)-3 -хлор 5,6,7,8 -тетрагидро-3-(Ю-1-фе- нилэтилкарбамоил спироГимидазолидин.

4,5 -хинолин -2,5-Дион - геми-гексан та ((R)(R) диастереомерный продукт примера 2) и 5,94 г (0,110 моль) метоксида натрия (два эквивалента), в 50 мл осушенного тетрагидрофурана кипятят вместе в течение 18 ч по той же самой методике, в конце концов получают, после обработки и перекристаллизации из смеси метанол/хлороформ 890 мг (94%) чистого ()-3 -xnop

С 52,50; Н 4,01;

75991°

5 ,6,7 .8 -тетрагидро-спиро имида- золидин-4,5 хинолин -2,5-ДИона в виде белых иголок, плавящихся при 2585 259°С. гРаД- С«1, в метаноле) .

Найдено, % N 16,43

С4,Н(0С1Н3Оэ

40 Вычислено, %: С 52,50; Н 4,01; N 16,70

С 52,71; Н 3,80;

Формула изобретения

1. Способ разделения рацемического спирогидантоинового соединения на его оптические антиподы, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, рацемическое соединение общей формулы I

25

20

где X Q Y

атом фтора или хлора; метил или атом азотп метилен или атом кислорода; подвергают взаимодействию с по крайней мере эквимолярным количеством оптически активного асимметричного изоцианата формулы RNCO, где R - (S) или (К)-1-фенилэтил, в среде реакционно инертного полярного органического растворителя в присутствии основания при комнатной температуре с образованием диастереомерного уреид- ного соединения общей формулы II

HN. °

0:

45

Y

где X, Q, Y и R имеют указанные значения,

которое разделяют с помощью хромзто- графирования на двуокиси кремния и превращают выделенные уреидные ди- астереомеры в соответствующие оптически активные гидантоиновые соединения путем обработки их молярным избытком низшего алкоксида (С(-С) щелочного металла в апротонном органическом растворителе, при температу11 f77759912

ре кипения реакционной смеси с после-нического растворителя используют

дующим подкислением„диметилформамид, а в качестве ос2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю-нования - гидрид натрия.

щ и и с я тем, что рацемическое сое- 4. Способ по п. 1, о т л и ч а .юдинение общей формулы I и асиммет-щ и и с я тем, что при превращении

ричный изоцианат используют при вза-уреидных диастереомеров в соответстимодействии в эквимолярных количе-вующие оптически активные гидантоиноствах.вые соединения в качестве апротонно3.Способ по п. 1, о т л и ч а-10го °Рганического растворителя исполь ю щ и и с я тем, что при взаимодей-зуют тетрагидрофуран, а в качестве ствии соединения формулы II с изоци-алкоксида щелочного металла - меток

анатом формулы RNCO в качестве орга-сид натрия.

i

Использование: при лечении диабетических заболеваний. Сущность изобретения: продукт общей формулы I, где X - фтор или хлор, Q - метил или атом азота, Y - метилен или атом кислорода. Реагент 1: рацемическое соединение общей формулы I. Изобретение относится к новому способу разделения рацемического спирогидамтоиновогш соединения общей ФОРМУЛЫQ N.. оо Q Y где X - атом фтора или хлора; О - метил или атом азота, а NH X HN Q Y Реагент 2: изоцианат формулы RNCO, где R - это (S) или (К)-1-фенилэтил. Условия: инертный полярный органический растворитель в присутствии основания: при комнатной температуре. Реагент 3: продукт обшей формулы: О «-Y r N-C-NHR О Ч Q Y где X, Q, Y и R имеют вышеуказанные значения, с последующими хроматогра- фированием на двуокиси кремния, обработкой низшим алкоксидом (.) щелочного металла в апротонном органическом растворителе и окислением. 4 пр. Y - метилен или атом кислорода, на его оптические антиподы. Полученные оптически активные ассиметричные спирогидантоиновые соединения могут найти применение при медицинском контроле некоторых хронических диабетических осложнений, которые возникают из-за диабетического меллитуса. Известен способ получения оптически активных спиро-гидантоинов, заXI 3 СЛ ю Ю см