низшем алканоле, содержащем 1-3 атомов углерода, применяя t -бруцин в качестве разделяющего агента. На практике обычно предпочтительнее применять эквимолекулярные количества рацемического соединения и разделяющего агента, чтобы снизить расходы и увеличить чистоту продукта, но может применяться малый избыток алкалоида без всякого влияния на выход стадии солеобразования или на природу конечного -продукта. Время не является критическим и зависит от природы исходных продуктов, их концентрации в растворе и фактически применяемой температуры. После окончания стадии солеобразования низший диастереоизбмер нормально отделяется от смеси фракционной кристаллизацией и это обычно требует от 2 до 24 ч в пределах температуры кристаллизации от -20 до +60 С. Затем диастерёоизомер очищается с помощью перекристаллизации, . применяя растворитель, как на стадии солеобразования до достижения оптической чистоты, т.е. подтверждаемой точкой плавления и постоянным оптическим вращением диастереоизомера.
Зйтем превращение полученных таким образом 2-бруциновык или Z-цинхонидиновых солей в оптически активные гидантоины, наиболее легко осзпдествляЮт путем разложения кислотой и предпочтительнее, используя стандартные методы кислотного гидролиза. Например, соль может быть обработана , в водной среде минеральной кислотбй, например серной, хлористоводородной, бромистоводородной или иодистоводородной, или органи сеской кислотой, например уксусной, -хлорпропионовой или трихлоруксусной. На практике наиболее удобно применять разбавленную водную кислоту, причем обычно предпочитается-; серная или хлористоводородная кислота для дальнейшего облегчения стадии гидролиза, вместе с разбавленной кислотой применяется подходящий, смешивающийся с водой, органический растворитель,например этилацетат, и тогда целевое оптически активное спирогидантоиновое соединение экстрагируется в органический слой и из него вьщеляется обычным образом 1 ,-спирогидантоиновые соединения, применяемые для разделения, которые легко синтезируются сперва птем конденсирования соответствующего
4-хроманона или тиахроман-4-она с цианидом щелочного металла (цианид натрия или цианид калия) и карбонатом аммония для образования конечного спирогидантоинового продукта (т.е. рацемического соединения) указанной структурной формулы. Эта реакция обычно проводится в присутствии.инертного органического растворителя, в которой оба реактанта и реагента являются взаимно смешивающимися.Предпочтительно в качестве органического растворителя использовать .диоксан, тетрагидрофуран, этиленгликоль, триметилен5 гликоль, метанол, этанол и изопропанол, а также Н,М-диметилформамид, N,М-диэтилформамид и N,М-диметилацетамид. Обычно реакция проводится при температуре от 20 до 120С в течение д от двух часов до четырех дней. Хотя количество реактанта и реагентов, применяемых в реакции, йожет в некоторой степени изменяться, но предпочтительнее по крайней мере малый молярный избыток цианида щелочного металла по отношению к исходному хроманону или тиахроманону для обеспечения максимального выхода. По окончании реакции конечный продукт легко выделяется обычным образом, т.е. сперва разбавлением реакционной смелей водой (если необходимо кипящей) и затем охлаждением получающегося раствора до комнатной температуры с последующим подкислением для выделения- конечного d ,2-спирогидантоинового соединения в виде легко извлекаемого осадка.
Исходные продукты, требующиеся для получения d,&-спирогидантоиновых соединений j являются большей частью известными соединениями, которые могут быть синтезированы, применяя обычные метода органического синтеза. Например, 6-фтор-тиохроман-4-он является 5 известным соединением, а 6-фтор-4-хроманон легко получается конденсацией |Ь-(пара-фторфенокси) пропионовой кислоты в присутствии полифосфорной кислоты.
0 Целевой продукт можно выделять также в виде соли, используя для этого гидроокиси натрия, калия, кальция или магния.
Пример 1. Смесь, состоящая 5 из 3,5 г (0,019 миль) )J-(пара-фторфенокси) пропионовой кислоты и 40 г полифосфорной кислоты, нагревают 40 мин на паровой бане и затем вьшивают в 300 мл ледяной воды. Получившуюся водную смесь экстрагируют тремя отдельными порциями этилацетата и объединенные органические слои последоват1ельно промывают .разбавленным водным раствором бикарбоната нйтрия и водой и затем высушивают над безводным сульфатом магния. После от фильтрования высушивающего агента и испарения растворителя под уменьшенным давлением получают остаток, который перекристаллизовывают из этанола, получают 2,93 г (93%) чистого 6-фтор-4-хроманона, т.пл. 114-116°С. Найдено: С 63,24; Н 4,15 Вычислено для СаН-РОл-0,25 НлО: С 63,34; Н 4,43. TI р и м е р .2. Смесь, сост.оящую из 397 г (2,39 моль) 6-фторо-4-хроманона (полученного, как описано в примере О 233 г (3,58 моль) цианида калия и 917 г (9,56 моль) порошкового карбоната аммония в 3000 мл 50%-н го водного этанола, нагревают при в течение около 63 ч. Затем-реа ционную смесь охлаждают до комнатной температуры (25 С), разбавляют 2000 мл воды, после чего ее подкисляют 6 Н. соляной кислотой. Получившиеся бледно-желтые кристаллы отделяют фильтрованием с отсасыванием, промывают водой и затем растворяют в2 Н. водном растворе едкого натрия Т осле экстракции этого раствора трем порциями этилацетата по 1000 мл и по следующего подкиЬления щелочной водной фазы 6 Н. соляной кислотой получены бледно-желтые кристаллы, которые опять промывают водой и высушивают на воздухе до постоянного веса. После перекристаллизации из кипящего метанола (начальный объем 9 л уменьшен до 5 л) получают 276 г (14%) чистого d,C-6-фторо-спиро-(хроман-4,4 г -имидазолидин)-2,5-диона, т.пл. 239-24lc. Из фильтрата получено еще 82 г кристаллов, что увеличивает выход чистого продукта до 64%. Пример 3. Методику получения осуществляют по примеру 2, за исключением того, что берут 191 г (1,05 tiojib) 6-фторотиохромаи-4-она, 102 г (1,57 моль) цианида калия и 391 г (4,08 моль) порошкового карбон та аммония, которые подвергают взаимодействию в 1000 мл 50%-ного водного этанола при на масляной ба не в течение около 66 ч. Реакционную qMecb выливают в 1500 мл воды, ки56пятят 15 мин для разрушения избытка карбоната аммония. После охлаждения до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой и перерабатывают, как описано в примере 2. Получено 224 г (85%) чистого d,6-6 -фторо-спиро- (имидазолидин-4,4 -тиохроман -2,5-диона с т.пл. 200-202 С без всякой необходимости перекристаллизации. П р и м е р 4. Раствор, состоящий из 120 г (0,508 моль) д,2-6-фторо-спиро-(хроман-4, 4 -имидазолидин)-2,5-диона (т.пл. 239-24lc) и 237 г (0,508 моль) тетрагидрата 2-бруцина в 1,8 л кипящего этанола медленно охлаждают и осевшие кристаллы А собраны фильтрованием ,с отсасыванием, и получившийся фильтрат В сохранен. Кристаллы А состоят из Е-бруциновой соли d-6-фтopo-cпиpo-(xpoмaн-4, 4-имидазолидин)-2 ,5 -диона, выделенного в.виде этанолата, т.пл.114ПВ С. (разл.), после перекристаллиза-ции из этанола. Найдено: С 63,60; Н 6,07; N 8,22 Вычислено для C ligf QO- Cy- iHiiQ i XC,HgOH: С 63,88, Н 6,12, N 8,28. После следующей перекристаллизации из этанола (1,5 л) кристаллов А диастереризомер обрабатывают 1,0л этилацетата и 1,0 л 1 н. соляной кислоты. Отделившийся органический слой собирают, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и затем концентрируют в вакууме, получают твердый остаток. Этот остаток перекристаллизовывают из 1 л ,этанола и получают 45 г неочищенного продукта, т.е. 6-фтор-спиро-(хроман-1,5 -имидазолидин)-2 ,5 -диола. Перекристаллизацией его из 300 мл-этанола получают 37 г (62%) чистого d-6-фторо-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)-2 ,5-диона,т.гш.241-243С/Л| 5 . +54,0С ( в метаноле) , Найдено: С 55,59i Н 3,88, N 11,52 Вычислено для Нд F С 55,93i Н 3,84, N 11,86 Первоначальный фильтрат В затем брабатывают 75 мл 10%-ной водной оляной кислоты, осевшие кристаллы собирают обычным образом и получают руциновую соль 6-6-фторо-сПиро(хроман-4,4-имидазолидин)-2 ,5 диона, вьщелейную в виде дйагидрата онохлорида, т.пл. 172-174 С. Найдено: С 58,05; Н 5,79; N 7,98 Вычислено для QvHeFNnOa QefJo-Pi X УНСг 2Н2.0: ЗГ 2fe С 58,07,- Н 5,73i N 7,97. Диастереоизомер (т.пл. 172-174 с) обрабатьшают 1,0.л этилацетата и 600 мл 10%-ной водной серной кислоты получившийся органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровьшают, затем концентрируют в вакууме и получают 41- г неочищенного 0-изомера. Перекристаллизация его из 400 мл эта нола дает 34 г (52%) чистого 6-6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолиди -3,5-диона, т.пл. 241-243 С/А -54, ( в метаноле). Найдено: С 55,59{ Н 3,89, N 11,80 Вычислено для Ц, HgFNijp : С 55,93; Н 3,84 N 11,86. Пример 5. Раствор, состоящи из 2,52 г (0,01 моль) d,E-6-фторо-спиро-(имидазолидин-4,4-тиохроман) -2,5-диона (т.пл. 200-202 С) и 4,3 г (о,01 моль) дигидрата 0-бруцина, растворенного в 125 мл кипящего эта нола, медленно охлаждают и осевшие кристаллы А собирают фильтрованием с отсасыванием и получившийся фильтрат В сохранен. Затем кристаллы А перекристаллизовывают дважды из 100 мл этанола и получают 2,1 г бруциновой соли d-б-фторо-спиро-(имидазолидин-4, 4 -тио-хроман) 2,5-диона, вьщеленного в виде этанолата, т.пл. 1.47-149 0. Найдено: G 62,22; Н 6,23; N 8,06 Вычислено для Gj H FNnOASX С N 204 - % С jHjOH: С 62,40; Н 5,97, N 8,09. Кристаллы А взбалтывают с 100 мл этилацетата и 200 мл 3 н. соляной кислоты для превращения диастереоизо мера в соответствующий оптически активный гидантоин. Полученный при это отделенный органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровьдаают и фильтрат концентрируют в вакууме до остато ного продукта. После перекристаллиза ции последнего из 20 мл этанола полу чают 230 мг (18%) чистого d-б-фторо -спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман) -2,5-диона, т.пл. 224-226°C,|eLl . - 71, (eel в метаноле). Найдено: С 52,19-, Н 3,44$ N 10,94 Вычислено для Hg С 52,37, Н 3,60, N 11,11. 5 8 Фильтрат В концентрируют в вакууме и получившийся кристаллический остаток перекристаллизовывают из 50 мл этанола и получают 1,6 г кристаллов. состоящих из чистого Z -6 -фторо-спиро-(имидазолидин-1,4-тиохроман),5-диона, выделенного в виде этанолата, т.пл. 120-124 0. Найдено: С 62,21; Н 5,94, N 8,09 Вычислено для С.) HgFN/j O S X CjHsOH С 62,40, Н 5,97, N 8,09. Диастереизомер (т.пл. 120-124°С) взбалтывают с 100 мл этилацетата и 200 мл 1 н. водной соляной кислоты, получившийся органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток (190 мг) перекристаллизовывают из 10 мл этанола и, наконец, из смеси этилацетата/ /н-гексана и получают 64 мг (5,8%) чистого В-6 -фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман)-2,5-диона, т.пл. 223-2250С, IdLlJ -73,8С . ( в метаноле). . Найдено: С 52,37; Н 3,66; N 1.1,00. Вычислено для Сх|у( HgFNnO S:. С 52,37; Н 3,60, N 11,1 1. Пример 6. Натриевую соль d-6-фторо-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин) -2 ,5-диона получают путем растворения этого соединения в воде, содержащей эквимолярное количество едкого натрия и затем сушат при температуре ниже . Этим путем соль щелочного металла гидантоина получается в виДе аморфного порошка, легко растворимого в воде. Аналогичным образом получают калиевую и литиевую соли, равно как все соли щелочных металлов d-б -фторо-спиро-(имидазолидЯн-4,4 -тиохроман)-1,5-диона. Пример 7. Кальциевую соль d-6-фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман)-2,5-диона получают путем растворения этого соединения в воде, содержащей эквимолекулярное количество гидроокиси кальция и затем сушат при температуре ниже . Соответственная магниевая соль получается также аналогичным образом, как и все другие щелочные и щелочно-земельные не только этого соединения, но также d-6 -фторо-спиро-(хроман-4,4- имидазолидин) -2 , 5 -диона. Формула изобретения 1. Способ получения d-изомеров производных спирогидантоина общей формулы I kAv где у - кислород или сера, или их солей, отличающийс я тем, что соответствующий рацемат d,Е-спирогидантоина обрабатываю В-бруцином или Р-цинхонидином в ине ном органическом растворителе, полу ченную смесь диастереоизомерных солей подвергают фракционной кристал5лизации с последующим кислотным гидролизом образующейся при этом 2-бруциновой или С-цинхонидиновой солей d-изомера соответствующего производного спирогидантоина и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют низший алканол с 1-3 атомами углерода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гринштейн Дж., ВиниЦ М. Химия аминокислот и пептидов. Мир, 1965, с. 63-98.
