Способ получения производных хиназолина или их солей Советский патент 1990 года по МПК C07D239/96 A61K31/517 A61P3/10 

этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат и выпаривают. Получен- ньй таким образом продукт очиш,ают путем перекристаллизации из диизопропи- лового эфира, получая 1,075 г 2-СЗ- (3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагид- ро-2,4-диоксохиназолин- 1-ил уксусной

кислоты. Т.пл. 225-227 С.

ИК-спектр (нуджол) , см : 1695, 1650, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м,д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет); 7,17-8,20 (7Н, мультиплет).

2. (4-Бром-2-фторбензил)- ; 1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо:шназо- лин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 208210°С.

ИК-спектр (нуджол), см-1: 1730,

1700, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньй), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет); 6,9-8,1 (7Н, мультиплет).

3.2-(3-Бензил-1,2,3,4-тетрагидро2,4-диоксохиназолин-1-ил)уксусная кислота. Т.пл. 222-223 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет)i 7,17-8,23 (9Н, мультиплет).

4.(3,4-Дихлорфенил)-1,2,3,4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил }- уксусная кислота. Т.пл. 268 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1730, 1720, 1670, 1640, 1610. „

ЯМР-спектр (DMCO-дейтерированный) .М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 7,18-8,17

(7Н, мультиплет).

5. 2-СЗ-(3,4-ДихлорбензШ1)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1- ил пропионовая кислота. Т.пл. 93 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1700, 1655, 1605.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), М.Д.: 1,70 (ЗН, дублет, J 7 Гц); 5,15 (2Н, синглет), 5,38 (1Ы, квартет, J 7 Гц) 7,00-8,37 (7Н, мультиплет).

5 (3,4-Дихлорбензил)-1 ,2,3,

4-тетрагидро-2-оксо-4-тиоксохиназо- ЛИН-1-ИЛ уксусная кислота. Т.пл. 253,5-254,5 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1705, 1680, 1660, 1600, 1585.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,95 (2Н, синглет)i 5,80 (2Н, синглет),7,20-8,70 (7Н, мультиплет).

0

5

0

5

Q

д

, .

45

50

55

7.2-СЗ-(4-Хлорбензил)-1,2,3,4-тет- рагидро-2,4-диоксохиназолин-1-илJyK- сусная кислота. Т.пл. 229-230 с.

ИК-спектр (нуджол), см : 1725, 1705, 1660, 1600, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет) 7,23-8,23 ( 8Н, мультиплет) .

8.(2,6-Ддхлорбензил)-1,2,3, 4-тетрагидро-2,4- диоксохиназолин-1- ил уксусная кислота. Т.пл. 273-275 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1660, 1605, 1475.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,85 (2Н, синглет); 5,40 (2Н, . синглет); 7,07-8,13 (7Н, мультиплет).

9.(3,5-Длхлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусная кислота. Т.пл. 212-213 С.

, ИК-спектр (нуджол) , см : 1740, 1720, 1690, 1635, 1605, 1560, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м-.д.: 4,88 (2Н, синглет), 5,13 (2Н, синглет); 7,13-8,20 (7Н, мультиплет).

10.(2,4-Д xлopбeнзил)-1 ,2, 3,4-тетрагидро-2 ,4-диоксохиназ олин- 1-ил уксусная кислота. Т.пл. 223 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1675, 1615.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,18 (2Н, синглет)5 7,00-8,15 (7Н, мультиплет).

11.(3,5-Дихлорбензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1-илЗуксусная кислота. Т.пл. 207 С.

ИК-спектр (нуджол), см 1710,

1665, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет), 5,20 (2Н, синглет); 7,09-8,17 (7Н, синглет).

12.,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-ме- токсибензил)-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусная кислота. Т.пл. 213-215 С.

IiK-спектр (нуджол), см : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 3,70 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет)-, 5,08 (2Н, синглет); 6,90 (2Н, дублет, J 6 Гц); 7,30 (2Н, дублет, J 6 Гц); 7,22-8,22 (4Н, мультиплет).

13. ,2,3,4-Тетрагидро-3-(1- нафталметил)-2,4-диоксохиназолин-1- ил уксусная кислота. Т.пл. 216-218 С.

ИК-спектр (нуджол), 1705, 1660, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,93 (2Н, синглет) , 5,67 (2Н,

51588283

синглет); 7,03-8,40 (11H, мультиплет), 13,20 (1Н, шир. синглет).

14. ,2,3,4-Тетрагидро-2,4-ди- оксо-3-(2-пиридилметил)хиназолин-1- ил уксусная кислота. Т.пл. 220-223 С.

ИК-спектр (нуджол) , см- : 1710, 1660, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)} 5,27 (2Н, синглет)J 7,15-8,55 (8Н, мультиплет)

15.2-р-(4-Бром-2-фтррбензил)1,2,3,4-тетрагидро-7-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 222-223 0.

ИК-спектр (нуджол) , см - : 1715, 1660, 1620.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет); 6,83- 8,07 СбН, мультиплет).

16. (4-Бром-2-фторбензил) 1,2,3,4-тетрагидро-6-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 224-226.С.

ИК-спектр (нуджол), 1740, 1690, 1640, 1500, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет)-, 4,87 (2Н, синглет); 5,17 (2Н, синглет),- 6,87- 7,73 (6Н, мультиплет).

17.(4-Бром-2-,фторбензил)-6- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 238-239°С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1710 (плечо), 1665, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,15 (2Н, синглет)-, 7,05-8,12 (6Н, мультиплет).

18.(3,4-Дихлорбензил)-3,4- ДИГИДРО-3-ОКСО-2Н-1,2,4-бензотиадиа- зин-4-ил уксусной кислоты 1,1-диоксид Т.пл. 190 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720, 1690, 1660.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 3,98 (2Н, синглет); 4,90 (2Н, синглет) 7,20-8,07 (7Н, мультиплет).

19.2- З-(2-Фтор-4-иодбензш1)1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохяназо- лин-1-ил уксусная кислота. Т. гш. 217°С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1765, 1705, 1645, 1605, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,87 (2Н, синглет); 5,13 (2Н, синглет)i 6,77-8,23 (7Н, -мультиплет).

8283

,

20. (4-Хлор-2-фторбензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназо- лин-1-ил уксусная кислота. Т.пл.

2.15°С.

30

0

15

20

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, синглет); 7,12-8,22 (7Н, мультиплет).

21.(4-Ером-3-хлорбензш1)- 10 1 2,3 ,4- гетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 233- 234°С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1696, 1680, 1600, 1470.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,93 (2Н, синглет)- 5,17 (2Н, синглет), 7,05-8,25 (7Н, мультиплет).22.(2,3-Дихлор6ензил)-1,2, 3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1-ил уксусная кислота. Т.пл. .

ИК-спектр (нуджол), см- : 1720, 1700, 1660, 1600, 1480.

ЯМР-спектр (DKCO дейтерированный), М.Д.: 4,93 (2Н, синглет), 5,27 (2Н, синглет); 6,83-8,23 (7Н, мультиплет).

23. ,2,3,4-Тетрагидро-3-(4-ме- тилбензил)-2,4-диоксохиназолин-1-ил } уксусная кислота. Т.пл. 223-224 с.

ИК-спектр Снуджол) , см- : 1725, 1700, 1655, 1605, 1480.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 2,27 (ЗН, синглет); 4,88 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет); 6,97- 8,20 (8Н,мультиплет),

24. (4-Хлор-3-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусная кислота. Т.пл.

л г / U л

5

0

5 1

184 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1700, 1650, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 3,81 (ЗН, синглет), 4,92 (2Н, синглет); 5,18 (2Н, синглет); 6,78- 8,18 (7Н, мультиплет).

25. (3-Хлор-4-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусная кислота. Т.пл. 198 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1740, 1695, 1640, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет) 4,90 (2Н, синглет); 5,08 (2Н, синглет); 6,99- 8,15 (7Н, мультиплет).

26. (4-Бром-2-фторбензил)- 152,3,4-тетрагидро-8-метокси-2,4-диоксохиназолин- 1 -ил уксусная кислота. Т.пл. 204-206 0.

ИК-спектр (нуджол), см : 1730, ; 700, 1660, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), .Д.: 3,83 (ЗН, синглет) ; 5,00 (2Н, инглет)i 5,15 (2Н, синглет); 7,13- ,80 (6Н , мультиштет) .

27.,2,3,4-Teтpaгидpo-2,4-ди- кco-3(2-тиeнилмeтил)xинaзoлйн-1-илJ ксусная кислота. Т.пл. 248-250 С Q

(разлагается). .

ИК-спектр (нуджол), см- : 1725, 1700, -1655, 1605.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) , М.Д.: 4,88 (2Н, синглет); 5,28 (2Н, 15 синглет); 6,87-8,23 (7Н, мультиплет); 12,67 (1Н, шир. синглет).

28. ,2,3,4-Teтpaгидpo-3-(2- нaфтилмeтил)- 2,4-диDкcoxинaзoлин-1- ил yкcycнaя кислота. Т.пл. 183-185 С. 20

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,33 (2Н, синглет); 7,23-8,23 (11Н, мультиплет).

29.2- 3-(4-Бром-2-фторбензил)-5- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- 25 назолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл.

217-218 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1725,

1700, 1660, 1590.

30.. (4-Бром-2-фторбензил)- 30 1 ,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота.

Т.пл. 253-255°С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1735, 1700, 1640, 1600.35

ЯМР-спектр (DMCO дейтер,урованньш) , М.Д.: 3,83 (ЗН, синглет)j 4,83 (2Н, синглет)J 5,08 (2Н, синглет); 6,80- 7,80 (6Н, мультиплет).

Пример 2. Смесь этилового Q эфира 2- СЗ-(4-бром-2-фторбензил)-7- хлор-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусной кислоты (249 г), и 795 мл водного 1 н. раствора гид- роксида натрия в 1,6 л метанола кипя- 45 тят с обратным холодильником 30 мин при перемешивании. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в горячей воде (5 л). Водный раствор выливают в 3 л охлажденной льдом 0,5 н. д хлористо-водородной кислоты Осадок отфильтровывают и перекристаллизовы- вают из смеси 6 л этанола и 3 л воды, получают 198 г (4-бром-2-фтор- бензил)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро- 2,4-диоксокиназолин-1-ил уксусной кислоты. Т.пл. 223-224 С.

ИК-спектр (нуджол) , .см - : 1720, 1700, 1660, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный;. М.Д.: 4,88 (2Н, синглет) 5 ,12 (2Н, синглет); 7,05-8,12 (6Н, мультиплет). Пример 3. Раствор этилового эфира (4-бром-2-фторбензил)-7- хлор-1 ,2 ,3,4-тeтpaгидpo-2,4-диoкcoxи- нaзoлин-1-илЗyкcycнoй кислоты (69 г) и 191 мл водного 1 н, раствора гид- роксида натрия в 350 мл этилового спирта перемешивают 3 ч при 60 С. После охлаждения до осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат над пятиокисью фосфора. После перекристаллизации из 360 мл воды полу- чают 39,2 г натриевой соли (4- бром-2-фторбензил)-7-хлор-1,2,3,4- тетрагидро-2 ,4-диоксохиназолин-1-илJ уксусной кислоты. Т.пл. выше 300°С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 3500, 1705, 1670, 1610.

ЯМР-спектр (в тяжелой воде), м.д.: 4,66 (2Н, синглет); 5,21 (2Н, синглет); 7,1-7,4 (6Н, мультиплет)-, 8,04 (1Н, дублет, J 9 Гц).

Пример 4. Получают следующие соединения.

1 . Раствор этилового эфира бром-3-(4-бром-2-фторбензил)-1,2,3,4- тетрагидро-2,4-диоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты (3,0 г) и 5,83 мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия в 69,6 мл метанола кипятят с обратным холодильником 1 ч при перемешивании. После охлаждения растворитель выпаривают, полученный остаток подкисляют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают рассолом и сушат. После удаления растворителя остаток подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана и получают 2,36 г 2- 7-бром-3-(4-бром- 2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4- диоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты. Т.пл. 217 С.

ИК-спектр (нуджол), 1725, 1710, 1660, 1600, 1580, 1490. ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)j 5 ,13 (2Н, синглет); 7,14 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц)} 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц), 7,50-7,58 (2Н, мультиплет) ,- 7,78 (1Н, синглет); 7,99 (1Н, дублет

J 8 Гц).

2. 2-,3-( 4-Бром-2-фтор бен зил)1,2,3,4-тетрагидро-7-иод-2 ,4-диоксо- хиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 251-252,5°С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1710 1670, 1600, 1580, 1490.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньй) М.Д.: 4,89 (2Н, сйнглет); 5,13 (2Н синглет) 7,13 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц), 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц) 7,55 (1Н, дублет, J 8 Гц) 7,75 (2Н, мультиплет); 7,89 (1Н, син глет).

2-CЗ-(4-Бpoм-2-фтopбeнзшl)-7- фтop- 1,2,3,4-тетра гидро-2,4-диоксо- хйназолин-1 -ил уксусная кислота. Т. пл . 210-2110С.

ИК-спектр (нуджол), смм : 1710 1660, 1580, 1360.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированкый) М.Д.: 3,50 (1Н, шир.синглет); 4,87 (2Н, синглет); 5,14 (2Н, синглет); :..7, 10-7,56 (5Н,. мультиплет); 8,15 (1Н в дублет, J 6,6 и 7,5 Гц),

4. -2- С7-ХЛОР-3- (2-фтор-4-иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусная кислота. Т пл 232-233 С.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1730 1710, 1670, 1610.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный) М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н синглет)J 6,93-8,10 (6Н, мультиплет).

5.2-С7-Хлор-3-(2-фтор-3-иодбен- зил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ш1 уксусная кислота. Т.пл.

ИК-спектр (нуджол), 1720 1700, 1660, 1600.

6.2-С7-Хлор-3-|(3-хлор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- нaзoлин-1-шIJyкcycнaя кислота. Т пп .

40 . ИК-спектр (нуджол), см - : 1725 (плечо), 1710, 1675, 1600, 1570.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.:. 4,90 (2Н, синглет), 5,12 (2Н, синглет)i 6,90-7,70 (ЗН, мультиплет)

Tm/.Tr.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1725 1710, 1665, 1605, 158.0.

7.2- (7-Хпор-3- 4-хлор-3-(трифторд ::±:;;: л1 :: & л:,1 -« - -, « « -- ш1 Уксусная кисло- лет),- 13,30 (1Н, шир .синглет).

14. 2- 7-Бром-3-(2-фтор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл 252-253 с.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1715, . 1675, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н,

55

та. Т.пл. 212-213°С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1720 1705, 1660, 1600, 1575.

8.2-{7-Хлор-3- 3,5-бис(трифтор- ..Г метил)бензш13-1,2,3,4-тетрагидро-2,4- ° диоксохиназолин-1-илЬксусная кислота. Т.пл. 202-203 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 1740 1700, 1650, 1605, 1590.

9.(4-Бром-2-фторбензил)-8- хлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ш1 уксусная кислота. Т.пл 212-215 0.

синглет), 6,96 (1Н, триплет, J « 8 Гц), 7,50 (2Н, триплет, J 8 Гц); 7,64 .(1Н, дублет, J 10 Гц); 7,78 (1Н, синглет)-, 7,98 (1Н, дублет, J - 8 Гц).

1588283

10

20

ИК-спектр (нуджол), см- : 1730, 1710, 1670, 1605 (плечо), 1595.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), 5 М.Д.: 5,03 (2Н, синглет); 5,12 (2Н, синглет)i 7,10-8,23 (6Н, мультиплет).

10. (4-Бром-2-фторбензил)- 6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота. ,0 Т.пл.. .

ИК-спектр (нуджол), см-i: 1720, 1675, 1600, 1570, 1485.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,13 (2Н 15 синглет),. 7,17 (1Н, дв.дублет, J 8,8 Гц); 7,34 (1Н, дублет, J - 8 Гц),- 7,55 (1Н, дублет, J 8 Гц); 7,93 (1Н,. синглет); 8,19 (1Н, синглет) .

11. (4-Бром-2-фторбензил)- 5,7-ДИХЛОР-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота Т.пл. 238-239 С.

ИК-спектр (нуджол), 3250 1730, 1710, 1670, 1665 (плечо), 1605, 1590, 1570.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,92 (2Н, синглет); 5,10 (2Н, синглет); 7,13-7,63 (5Н, мультиплет). 30 12. (4-Бром-2-фторбензил)-7- трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-2 ,4- диоксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 230-231 с.

ИК-спектр (нуджол), см- : 1700 5 1660, 1580, 1360.

13. ,7-Дихлор-3-(2-фтор-4- иодбензил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-ди- оксохиназолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл. 255-2574.

0 . ИК-спектр (нуджол), см - : 1725 (плечо), 1710, 1675, 1600, 1570.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), м.д.:. 4,90 (2Н, синглет), 5,12 (2Н, синглет)i 6,90-7,70 (ЗН, мультиплет)

Tm/.Tr..ч

25

- -, « « --ЯМР-спектр (DMCO дейтерированный), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет); 5,12 (2Н,

синглет), 6,96 (1Н, триплет, J « 8 Гц), 7,50 (2Н, триплет, J 8 Гц); 7,64 .(1Н, дублет, J 10 Гц); 7,78 (1Н, синглет)-, 7,98 (1Н, дублет, J - 8 Гц).

10

111588283 5. 2- 7-Фтор-3-(2-фтор-4-иодбен- зил)-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- :назолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл.

:214-215 С.

: ИК-спектр (нуджол), см Ч 3480,

|l710, 1660, 1620, 1600.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированкыи;, М.Д.: 4,9 (2Н, синглет); 5,1 (2Н, сингл.ет) 7,0 (1Н, дв.дублет, J - 8,8 Гц)} 7,2 (1Н, дв.дублет, J - 8,8 Гц), 7,4-7,7 (ЗН, мультиплет); 8,Г(1Н, дв.дублет, J 7,8 Гц,1.

16. 2-СЗ-(2-Фтор-4-иодбензил)-7- иод-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксохи- назолин-1-ил уксусная кислота. Т.пл.

279-28l c.

ИК-спектр (нуджол), см-1: 171Ь, 1680, 1600, 1340, 1260, 840.

ЯМР-спектр (DMCO дейтерированньш), М.Д.: 4,90 (2Н, синглет)-, 5,12 (2Н, синглет), 6,96 (1Н, триплет, J 8 Гц) 7,46-7,89 (54, мультиплетЬ Пример 5. Получают следующие соединения.

1. Смесь 1,5 г этилрвогр эфира 2- Г(2-N-бeнзилкapбaмoил)aнилинoЗyкcyc- нoй кислоты и 2,85 г Н,К -тиокарбонил- диимидазола перемешивают при 120 С 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют хлороформом и разделяют хроматографически на силикагеле. При элюировании хлороформом получают этиловый эфир 2-(3-бензил-1,2,3,4П р и м е р 6. Смесь этилового эфира (3,4-дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дитиоксохиназолин- 1-илЗуксусной кислоты (85 мг) , 0,5мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия и 1 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацета га и 0,5 н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяют, промывают его водой и рассолом и сушат над сульфа-. том магния. Растворитель удаляют и 15 остаток подвергают кристаллизации из хлороформа, получая 36.мг (3,4- дихлорбензил) - 1,2,3,4-тетрагидро-2,4- дитиоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты. Т.пл. 222-223 с (разлагается). ИК-спектр (нуджол), 1710,

1685.

яМр-спектр (DMCO дейтерированныи;, М.Д.: 5,54 (2Н, шир.синглет) 5,75 (2Н, синглет),- 7,17-7,60 (5Н, мультиплет) 7,88 (1Н, триплет, J 7 Гц), 8,16 (1Н, дублет, J 8 Гц).

Испытание вне организма.

Метод ферментативного анализа. Используют следуюш;ие реагенты, мл: 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; раствор сульфата лития 2,0 М 0,2; предлагаемое -соединение (растворено в физиологическом солевом растворе) 0,1; раствор фермента (раствор альдоз20

25

30

V/ t U Cl i- - - t ----- - 14.тетрагй др;-4-оксо-2-тиоксохнназолин-редуктазы, приготовленный, как рписа; ; )укосной кислоты, смесь этилово- но) 0,5; 60 мМ В,Ь-глицеральдегида

I гил /jr- -:7

го эфира 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетра- гидро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)- уксусной кислоты и 2 мл 1 н. раствора гидроксида натрия в 10 мл метанола перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в разбавленную хлористо-водородную кислоту и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают рассолом и сушат. При удалении растворителя получают 280 мг 2-(3-бензил-1,2,3,4-тетрагид- ро-4-оксо-2-тиоксохиназолин-1-ил)уксусной кислоты. Т.пл. 194-197 С, ИК-спектр (нуджол), см- : 1720,

1700. .

ШР-спектр (дейтерометанол) , м.д.:

4,90 (2Н, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 7,00-7,50 (9Н, мультиплет).

2. 2-Р-(З,4-Дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-2-тиоксохиназо- ЛИН-1-ИЛ уксусная кислота. Т.пл. 105ПО С..,

ИК-спектр (хлороформ): 1700 см .

40

пи/ vv. J. - - 5 - ---,..

0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинук- леотид фосфата (НАД.Ф, восстановленная форма) 0,05.

Указанные реагенты смешивают и подвергают взаимодействиют при 35 С в течение 2 мин, причем уменьшение количества НАДФ измеряют автоматически анализатором скорости реакции (мо- 45 дель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак фирма Эл-Кей-Би Продуктер Эй.Би ). За единицу ферментативной активности принято изменение степени поглощения на 0,001 в минуту.

50 Метод приготовления раствора фермента.

Удаляют ядра из глаз кролика и собирают их. Эти хрусталики гомогенизируют с тремя объемами дистиллированной воды при (все последуюш;ие операции также проводят при 4 С) и центрифугируют с ускорением 10 000 G в течение 60 мин. Жидкость над осадком подвергают диализу против 2 л

10

83-

П р и м е р 6. Смесь этилового эфира (3,4-дихлорбензил)-1 ,2,3, 4-тетрагидро-2,4-дитиоксохиназолин- 1-илЗуксусной кислоты (85 мг) , 0,5мл водного 1 н. раствора гидроксида натрия и 1 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в смесь этилацета га и 0,5 н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой отделяют, промывают его водой и рассолом и сушат над сульфа-. том магния. Растворитель удаляют и 15 остаток подвергают кристаллизации из хлороформа, получая 36.мг (3,4- дихлорбензил) - 1,2,3,4-тетрагидро-2,4- дитиоксохиназолин-1-ил уксусной кислоты. Т.пл. 222-223 с (разлагается). ИК-спектр (нуджол), 1710,

1685.

яМр-спектр (DMCO дейтерированныи;, М.Д.: 5,54 (2Н, шир.синглет) 5,75 (2Н, синглет),- 7,17-7,60 (5Н, мультиплет) 7,88 (1Н, триплет, J 7 Гц), 8,16 (1Н, дублет, J 8 Гц).

Испытание вне организма.

Метод ферментативного анализа. Используют следуюш;ие реагенты, мл: 0,5 М фосфатный буфер (рН 6,2) 0,1; раствор сульфата лития 2,0 М 0,2; предлагаемое -соединение (растворено в физиологическом солевом растворе) 0,1; раствор фермента (раствор альдоз20

25

30

V/ t U Cl i- - - t ----- - 14.редуктазы, приготовленный, как рписа но) 0,5; 60 мМ В,Ь-глицеральдегида

0

пи/ vv. J. - - 5 - ---,..

0,05; 2,5 мМ никотинамидадениндинук- леотид фосфата (НАД.Ф, восстановленная форма) 0,05.

Указанные реагенты смешивают и подвергают взаимодействиют при 35 С в течение 2 мин, причем уменьшение количества НАДФ измеряют автоматически анализатором скорости реакции (мо- 45 дель Эл-Кей-Би-8600, торговый знак фирма Эл-Кей-Би Продуктер Эй.Би ). За единицу ферментативной активности принято изменение степени поглощения на 0,001 в минуту.

50 Метод приготовления раствора фермента.

Удаляют ядра из глаз кролика и собирают их. Эти хрусталики гомогенизируют с тремя объемами дистиллирован- ной воды при (все последуюш;ие операции также проводят при 4 С) и центрифугируют с ускорением 10 000 G в течение 60 мин. Жидкость над осадком подвергают диализу против 2 л

131588283

0,05 М раствора соли, и диализованный раствор используют в качестве раствора фермента.

Результаты испытания представлены в табл. 1. Каждая величина ИКу (М) представляет собой концентрацию веществ, при которой активность альдоз- редуктазы ингибируется на 50%.

Q Л

Испытание в организме. Определяют ингибирующее действие медикамента на накопление сорбитола в седалищном нерве.

Самцам крыс Спрагью-Доулей (возраст 6 нед.) не дают пищи в течение 24 ч р затем превращают их в диабетков путем внутрибрющинной инъекции (2 мл/кг) стрептозотоцина (75 мг/кг растворенного в 0,002 М цитратном буферном растворе (рН 4,5). Через 7 сут после инъекции стептозотоцина определяют содержание глюкозы в крови, отбирая кровь из хвостовой вены Крыс с содержанием глюкозы в крови свьщге 300 мг/дл используют в качестве животных с диабетом, индуцированным стрептозотоцином. Животных с диабетом произвольно разделяют на две группы А и В.

Медикамент суспендируют в водном 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально каяадой крысе в группе А раз в день в течение 5 сут (диабетические крысы, обработанные медикаментом).

Каждой крысе в группе В и нормальным крысам дают носитель - 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы (необработанные диабетические крысы и контрольные крысы).

Через 6 ч после последнего введения медикамента или носителя животных убивают и определяют аналитическ содержание сорбитола в седалищном нерве. Процент ингибирования I накопления сорбитола в седалищном нерве для медикамента рассчитывают следующим образом:

1 (-|-Е-р-).100,

где S - содержание сорбитола в седалищном нерве необработанных диабетических крыс; 5д - содержание сорбитола в седалищном нерве диабетических крыс, обработанных медикаментом;

1

К - содержание сорбитола в седалищном нерве контрольных крыс, Результаты испытания представлены в табл. 2.

Тест на острую токсичность. Для проведения теста используют (4-бром-2-фторбензил)-7-хлор- 1 2,3,4-тетрагидро-2-, 4-диоксохиназо- Q ЛИН-1-ил уксусную кислоту.

После того, как крысам SD-штамма (одна группа 5 животных) орально ввели 0,5%-ную метилцеллюлозную суспензию, содержащую тестовое соединение, 5 крыс наблюдали в течение 2 нед.

Полученные результаты: LDr-g 1000 мг/кг. Результаты теста показывают, что тестовое соединение является низкотоксичным.

0 Таким образом, предлагаемые соединения являются малотоксичными.

Полученные производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью по 5 отношению к альдозредуктазе и представляют ценность, например, для терапевтического лечения диабетических осложнений, таких как заживление повреждений и ран роговицы, катаракты, 0 нейропатии, ретинопатии, .нефропатии, особенно катаракты и нейропатии.

35

Формула изобретения Способ получения производных хиназолина общей формулы

0

5

0

5

где R

присоединен к хиназолиновому кольцу в положении 7 или 8 и означает атом водорода, галоген, низший алкокси и R присоединен к хиназолиновому кольцу в положении 5 или 6 и означает атом водорода, галогена, низшую алкоксигруппу; RJ - нафтил(низший)алкил или фенил- (нйзший)алкил, замещенньй одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, низшей алкоксигруппы или CFj;

А - атом кислорода или серы;

Y - карбонил, тиокарбонил или сульфонил; низший алкилен.

Z или их солей, о т л и ч а с я тем, что соединение

ю щ и и

Z-R:

15882831

где R,,, Rj, A, Y и Z имеют ука,эанные значения;

Ч

эанные значения;

R,l - защищенная карбоксигруппа, подвергают гидролизу с выделением целевого продукта в свободном виде или в ввде соли.

Изобретение касается производных хиназолина, в частности соединений общей ф-лы @ , где R 1 - в положении 7 или 8 - H, галоген, низшая алкоксигруппа и CF 3

R 2 - в положении 5 или 6 - H, галоген, низшая алкоксигруппа

R 3-нафтил(низший)алкил, фенил(низший)алкил,моно- или дизамещенный галогеном, низшей алкоксигруппой или CF 3

K-Z-C(O)-OH

A= сера или кислород

Y-Σ(О), Σ(S), сульфонил

Z-низший алкилен, обладающих ингибирующей активностью по отношению к альдоз-редуктазе, и может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут гидролизом защищенного карбоксила в соединении указанной формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения малотоксичны (ЛД 50 = 1000 мг/кг) и могут быть использованы для лечения диабетических осложнений - заживления ран, роговицы, катаракты, нейропатии, ретинопатии и нефропатии. 2 табл.

Таблица 1 Результаты испытания

CHj-COOH

.

ХНг

С1

,-соон

СН2-«

-Вг

СНо о F

СН2-СООН

СНп

сНз-соон

о .С1

-СНо

CHj-COOH, о

.

С1

CHj-COOH

.0 -С1.

СНз .;,

оС1

CHj-COOH

н,с-о..ууо

UVN т сн

о F

CHj-COOH

Вг

НзС-0

сн

2 F

5,4«10- 1-1

4,8 10-51-2

1,1х10-«1-6

2,8МО-11-7

8,2«10

-9

1-9

1,9ИО 1-10

5,4x10-91-15

6,2К10 1-16

СН,

Продолжение табл.1

6,8x10-91-29

CHg-COOH

CHj-COOH

7,6к10-91-30

3,7 И 0-9

3,1x10-9А-1

4,0x10-94-2

2,6 10-54-3

2,3x10-9А-4

4,5x10-94-5

2,5 10-94-6

5,0x10-94-7

3,Ох10-«4-9

СН,-СООН

I

С1СНо-СООН

I

СИз-СООЦ

о .1

„т

СИ

о

CHj-COOH

S С1

СН,

CIlj-COOH

CHj- Cl

Продолжение табл.1

Т П

i.Bj-V..

3,4x10- А-10

2,9МО-ЭА-11

5,1x10-94-12

3,5.10- 4-13

1-9

3,140 4-14

2,8x10-54-15

3,2МО-54-16

.5,

,С1

1,

23

1588283Таблица 2

1-19

4-1

2

24

32 32 32

101

103

99