Способ получения 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D405/10 A61K31/55 

сл

С

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения - 1-(4-аминофенил)-4-метил- 7 8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2.3-бензо- диазепина или его кислотно-аддитивных солей, обладающих ЦНС-стимулирующим действием. Способ заключается в том, что 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси- -5Н-2,3-бензодиазепин восстанавливают бор- гидридом натрия в пиридине и при необходи мости полученное соединение переводят в кислотно-аддитивную соль. 3 табл

Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения нового соединения - 1-(4-аминофенил)-4-ме- тил-7,8-метилендиокси-3.4-дигидро-5Н-2,3 -бензодиазепина формулы

си

ЛЧ-CHi-CH-е кш

или его кислотно-аддитивных солей.

Цель изобретения - разработка способа получения целевого соединения или его кислотно-аддитивных солей, обладающих ЦНС стимулирующим действием. Ранее не былс известно структур, в основе которых лежит бензодиазепиновое кольцо с указанными свойствами.

Пример 1. 1-{4-Аминофенил)-4-метил- 7,8-метилендиокси-3.4-дигидро-5Н-2,3-бен- зодиазепин.

Смесь 8,80 г (0.03 моль) 1-(4-аминофе- нил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н-2,3-бе нзодиазепина, 5,675 г (0,15 моль) боргидри- да натрия и 80 мл пиридина при перемешивании в течение 5 ч нагревают на кипящей водяной бане, охлаждают, по каплям добавляют сначала 90 мл воды, затем смесь 110 мл концентрированной соляной кислоты и 150 мл воды и, наконец, 115 мл 40%-ного раствора гидроксида натрия; при добавлении воды наблюдают выделение водорода, а при добавлении щелочи выделяется целевое соединение в виде пиридинсодержаще- го масла. Смесь экстрагируют бензолом бензольную фазу встряхивают с водой, сушат, осветляют активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток с помощью 50 мл воды наносят на фильтр, промывают во дои 5x10 мл, сушат Г|ри50-60°С.8,Огсь рого продукта перекристаллизовывают из 16 мл 50%-ного эталона (7 0 г) и при 100-10E.°C и

VJ V|

ю

N5 СЛ

СО

вакууме удал я ют кристаллизационную воду. Выход 6,3 г (71,1%), т.пл. 118-120°С.

Вычислено, %: С 69,13; Н 5,8; N 14,23.

Ci7Hi7N302

Найдено, %: С 68,98; Н 5,96; N 14,15.

ИК-спектр (KBr, v ), 3356, 3300, 3210(NH,NH2, NH2); 1609, 1506. 1487 (Ar ): 1236 (C-O-C): 1036 (C-0).

Н-ПМР-спектр (CDCb, д ), 6,4- 7,4 (6Ar-H); 5,87 (2Н, 0-СН2-0); 4,75 (1 Н, широкая, NH; 4,05(1 Н, 4-Н); 3,76 (2Н, NH2); 2,55 (2Н,СН2); 1,15(ЗН, 4-СНз).

Пример 2. 1-(4-Аминофенил)-4-метил- 7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бен зодиазепин, дигидрохлорид.

2,95 г (0,01 моль) 1-(4-аминофенил)-4-ме- тил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3- -бензодиазепина растворяют в 50 мл горячего 99,5%-ного этанола, добавляют 1,77 мл (0,022 моль) концентрированной соляной кислоты и 50 мл бензола. Реакционную смесь желтого цвета выпаривают в вакууме, остаток с помощью 20 мл изопропанола наносят на фильтр и сушат при 60-80°С. Сырой продукт (3,7 г, разлагается с обугливанием при 223°С) суспендируют в 30 мл горячего изопропанола. наблюдая его частичное растворение. После охлаждения мелкие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат при 100-120°С. Выход 3,4 г (92,3%), Т.пл. 227°С (разл. с обугливанием).

Пример 3. 1-(4-Аминофенил)-4-метил- 7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бен- зодиазепин, метансульфонат.

1,0 г соединения, полученного в примере 1, растворяют в 5 мл горячего этилацета- та, добавляют 0,35 мл метансульфокислоты, охлаждают, отфильтровывают сырой продукт, промывают этилацетатом 3x4 мл и сушат в вакууме при 80-100°С. Получают 1,4 г целевого продукта, который перекристалли- зовывают из 16 мл абсолютного этанола. Выход 0,87 г. т.пл. 215-217°С (разл,).

Вычислено, %: С 55,09; Н 5,39; S 8,17.

С17Н17Мз02 СНз50зН.

Найдено, %: С 55,22; Н 5,64; S 8.19.

ИК-спектр (KBг), (,Vos Н2 ) ; - (VSH2); 2800-2300 (vNH2); 1607. 1510, 1437 ( vAr. ON);. 1244 ( v C-O-C); 1034( vC-0).

1Н-ПМР-спектр(020, д ), 6,7-7,5 (CAr-H); 6,1 (2H, 0-CH2-0); 4 3 (1Н, 4-Н); 2-86 (ЗН, СНз-S): 2 В (2Н, СН2): 1,42 (ЗН. 4-СНз).

Фармакологические исследования.

Исследование активности движения.

Для определения спонтанной моторной активности (СМА) исключают компоненту активности от голода и регистрируют только активность при открывании и розыске. Мышей обрабатывают целевым соединением интраперитонеально и тотчас помещают их в мотиметр. Продолжительность опыта 2 ч. Результаты представлены в табл. 1.

СРУ-Крыс(18шт.)весом 120-140 г обрабатывают целевым соединением интраперитонеально и тотчас помещают в прибор. Продолжительность опыта 2 ч. При дозе 10, 20, 25 и 30 мг/мг увеличение СМА составля0 ет 21, 87, 106 и 462% соответственно.

Таким образом, целевое соединение повышает СМА мышей и крыс.

Подобным образом после внутривенного введения 9 животным 4,8 и 16 мг/кг мета5 нсульфоната целевого соединения увеличение СМА составляет 21, 91 и 167% соответственно.

Исследование антагонизма к галопери- долу у мышей.

0 Самцов CFLP-мышей весом 20-22 г обрабатывают интраперитонеально в дозе 0,5 мг/кг, (4-хлорфенил)-4-оксипипериди- -фторбутироф.еноном (галоперидол) и помещают в работающий по принципу кон5 денсатора мотиметр. Вторую группу подопытных животных спустя 15 мин после введения галоперидола,дополнительно обрабатывают в дозе 30 мг/кг целевым соединением. В каждой группе 24 животных.

0 Уменьшение СМА составляет соответственно 62,6 и 17,1%.

Исследование стереотипности у крыс. Считанные в отдельные моменты отсчета и указанные в табл. 2 результаты пред5 ставляют собой средние величины значений-меток, представленных числами 0-1-2-3-4, целевое соединение вызывает подобно бромокриптину стереотипность, действует быстрее, но несколько слабее

0 бромокриптина.

Подавление действия оксотреморина на мышей.

Моримых голодом самцов CFLP-мышей (15 шт.) орально обрабатывают целевым со5 единением в дозе 6,25; 12,5 и 25 мг/кг. Спустя 1 ч вводят интраперитонеально в дозе 1 мг/кг (1-пирролидинил)-2-бутинил -2- пирролидиндион(оксотреморин). В контроле обрабатывают только оксотреморином.

0 Подавление действия оксотреморина 17,50 и 74% соответственно. ЭДзо 13,5 (9,5-19, i) мг/кг перорально (доза 12,5 мг/кг).

Целевое соединение не подавляет вызванное оксотреморином слюнотечение, но

5 значительно уменьшает дрожание. Исследование зависимостей. Самцам CFY-крыс (2 шт.) в течение 6 недель дают корм, который содержит 0,05 мас.% целевого соединения. Принимаемое в среднем в день количество биологически

активного вещества составляет 40 мг/кг (это 5-10-кратная терапевтическая доза). Наблюдают за весом и температурой тела, потреблением корма, моторикой, поведением животных. Наблюдения продолжают после прекращения дачи биологически активного вещества еще две недели. В отличие от психостимулятора типа амфетамина не наблюдается никаких явлений зависимости (абстиненции).

Исследование токсичности.

ЛДбО целевого соединения для мышей интраперитонеально 260, перорально 300 мг/кг; для крыс интраперитонеально 250. перорально 350 мг/кг.

Испытание антидепрессивного действия.

В отличие от бромокриптина целевое соединение (как основание, так и соли) способно тормозить возобновление стриаталь- ного допамина. Константа торможения (ICso) (7,2 i 3,4) М ICsn амитрипти- лина (для сравнения) 1,5 10 М.

Параллельно получены результаты в тесте порсолта на крысах (см. табл. 3) при пероральном введении целевого соединения.

Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли в отличие от извести ых5Н-2,3-бен- зодиазепинов и их 3,4-дигидропроизводных действуют допамин-антагонистически и психо- стимулирующе на ЦНС. Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли не обладают неприятными побочными эффектами известных психостимулят оров.

Целевое соединение и его кислотно-аддитивные соли могут быть использованы в терапии нарушений функций допаминер- генной системы (например, при паркинсо0

5

0

5

0

низме). Суточная доза 0,5-4,0, предпочтительно 1,0-2,0 мг/кг.

Для приготовления лекарственных препаратов смешивают целевое соединение или его кислотно-аддитивную соль с обычными нетоксичными, инертными, твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. В качестве носителей могут быть использованы, например, вода, лактоза, крахмал, целлюлоза, пектин, сте- арат магния, стеариновая кислота, тальк и растительные масла. Вспомогательные вещества могут представлять собой, например, консерванты, смачиватели (поверхностно-активные вещества), эмульгаторы и диспергаторы, буферные и ароматизирующие вещества. Форма лекарственных препаратов различная - таблетки, капсулы, пилюли, свечи, растворы в масле или воде, суспензии, эмульсии, сиропы. Формула изобретения Способ получения 1-{4-аминофенил)-4- метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н- 2,3-бензодиазепина формулы

m -° %ХЛСа К

Ъ

w

mt

или его кислотно-аддитивных солеи, отличающийся тем, что 1-{4-аминофенил)-4- метил-7,8-метилендиокси-5Н-2.3-бензодиа- зепин формулыо оИ

в пиридине восстанавливают боргидридом натрия и при необходимости полученное целевое соединение переводят в кислотно-аддитивную соль.

Т а б л и ц а 1

Таблица2

Продолжение табл.2

ТаблицаЗ