Способ получения производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина Советский патент 1989 года по МПК C07D243/02 A61K31/551 

4,5 г (10,6 ммоль) I-(4-гидpoкcи- cтиpил)-3-мeтил-6 ,7-диметоксн-2-бен- зопирилий-перхлората (т.пл. 298- ) суспендируют в 90 мл 99,5%- . ного этанола, затем добавляют 1,6 мл (31,8 ммоль) 100%-ного гидразингидра та и раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания в вакууме остаток суспен дируют в 100 мл воды, фильтруют, промывают Зх5 мл воды, сырьевой продукт вновь суспендируют в горячей воде, фильтруют, промывают мл воды и высушивают при температуре 80-100°С. Выход: 2,65 г, т.пл. 205-207°С. Этот сырой продукт очищают в присутствии флегмы в 12 мл этанола и затем высушивают. Выход: 2,37 г (66,4%), т.пл. 209-21 1°С.

Соединения общей формулы (I), которые получают по методике примера 1 сведены в табл. 1.

Пример 8. 1-(4-Гидроксисти- рил)-4-метил-7,8-метилендиокси-5Н- 2,3-бензодиазепин.

Смесь из 5,0 г (12,3 ммоль) I- (4-гидроксистирил)-3-метил-6,7-мети- лендиокси-2-бензопирилий-перхлората (т.пл. 306-308°С, раэл.), 100 мл

99,5%-ного этанола и 1,05 мл (36,9 ммоль) 100%-ного гидразингид- рата нагревают в течение 1 ч в присутствии флегмы. Уже в первые минуты реакции начинает вьщеляться конечный продукт. Смесь выпаривают в вакууме, более или менее кристаллический остаток суспендируют в 100 мп воды, кристаллы фильтруют, промывают мл воды, еще раз суспендируют в 300 мл горячей воды, перемешивают в течение 30 мин, фильтруют в горячем состоянии, промывают мл горячей воды и высушивают при 80-100 С. Выход: 2,18 г, т.пл. 243-248 С, разл. Для дальнейшей очистки этот продукт нагревают в 10 мл 99,5%-ного этанола в присутствии флегмы, фильтруют после охлаждения, промывают мл этанола и высушивают. Выход: 2,08 г (52,8%) т.пл. 246-248 С, разл.

Пример 9. 1-(3-Г1етокси-4- гидроксистирил)-4-метнл-7,8-метилен- ДИОКСИ-5Н-2,3-бензодиазепин.

смесь из 12,5 мп диметилформами- да и 2,1 мл (42 ммоль) 100%-ного падразингидрата охлаждают ледяной водой до , затем при помешивании в течение 15 мин добавляют 6,14 г

(14 ммоль) 1-(3-мeтoкcи-4-гидpoкcи- cтиpил)-3-мeтил-6, 7-метилендиокси-2- бензопирилий-перхлората (т.пл. З00 с разл.) и помешивание продолжают в течение последующих 15 мин. Затем в раствор оранжевого цвета добавляют при охлаждении 12,5 мл дистиллированной воды, что приводит к выделению конечного продукта. Кристаллическую массу выдерживают в течение 12 ч при 5°С, затем кристаллы фильтруют, трижды промывают 20 мл дистиллированной воды и высушивают при 80- 100°С. Выход: 4,81 г, т.пл. 210- 213 С, разл. Для дальнейшей очистки этот продукт нагревают в 24 мл 99,5%-ного этанола в присутствии флегмы, трижды промывают 20 мл этанола и высушивают. Выход: 4,59 г (93,7%), т.пл. 214-216°С, разл.

Описанный, в примере 9 способ используется для получения следующих соединений.

Пример 10. 1-(3-Метокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диметок- СИ-5Н-2,3-бензодиазепин.

Выход: 87,2 %, т.пл. 192-193°С, разл. (этанол).

Пример 11. 1-(3-Метокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диэтокси 5Н-2,3-бензодиазепин,

Выход: 78,2%, т.пл. 190-191°С, разл. (этанол).

Пример 12. 1-(З-Этокси-4- гидроксистирил)-4-метил-7,8-диметок- СИ-5Н-2 ,3-бензодиазепин: 1,5 .

Выход 69,7%, т.пл. 120-122°С (этанол).

Методы испытаний.

А. Метод тензометра на наркотизированных кошках с открытой грудной клеткой.

Мужские и женские особи кошек были наркотизированы с помощью смеси (1:5) хлоралозы-уретана и искусственное дыхание было обеспечено через трахеальную трубочку с помощью респиратора Гарвард 665 А. После раскрытия грудной клетки на эпикардиальную поверхность левого желудочка был нашит тензометр.

Давле-ние крови было измерено таким образом, что соединенный с передатчиком давления и с электроманометром катетер был введен в бедренную артерию (Stitham Р23 D6). Пульс регистрировался непрерывно с помощью пульсотахометра. биологически актив515

ные вещества вводились через внутривенную трубочку. За 15 мин до начала опыта в качестве внутреннего стандарта внутривенно было введено О, 2 мкг/кг изопротеренола, чтобы контролировать миокардиальную реактивность кошки. В этих опытах изопротеренол служил не в качестве обычной базовой субстанции. Он использовался отчасти для того, чтобы контролировать реакцию испытательной системы, и отчасти для того, чтобы можно было измерять активность контрольных субстанций, MCF-ответы (сократительная сила серд- ца - миокардиальная сокращак пая сила, в дальнейшем сокращенно; MCF) были выражены в процентных изменениях начальных значений: воздействие 5 мг/кг введенной внутривенно контрольной субстанции сравнивалось с воздействием 0,2 мкг/кг введенного внутривенно изопротеренола в том же животном и выражалось коэффициентом. Полученные значения являются хорошими индикато- рами положительного инотропного воздействия соединения, так как благодаря этому может быть исключена индивидуальная чувствительность животного.

Результаты сведены в табл. 2.

В. Проверка на наркоти-эированных собаках с открытой грудной клеткой,

MCF была измерена в соответствии с методом А, а изменения в кровообра- щении регистрировались с помощью электромагнитного потокометра.

Соединение из примера 1 вводилось внутривенно в дозах 0,25; 0,5 и 1,0 мг/кг. Результаты сведены в табл. 3. В зависимости от дозы увеличение МСР наблюдалось как по силе, так и по продолжительности действия, в то время как коронарный поток увеличился лишь незначительно. Вызван- ной введенной внутривенно дозой 2 мг/кг арминона базовой субстанции IICF и коронарных воздействий можно было бы добиться с помощью более низкой дозы в 1 мкг/кг предлагаемого соединения. Особое преимущество предлагаемого соединения заключается в том, что вызванные в систолическом и диастолическом кровяном давлении изменения никогда не превышали 10%. Воздействие предлагаемого соединения на ишемическую болезнь сердца является другим положительным свойством нового соединения. Ниокардиналь16

ная ишемия была вызвана сжатием нисходящего отрезка левой коронарной артерии. Вызванное соединением из примера 1 увеличение сократительной силы сердца можно было измерять даже во время реперфузии (после окончания сжатия).

C.Проверка на хронически катетеризированных, находящихся под наблюдением, кошках.

Проверка на кошках проводилась по методу Раблочки и Мадера или в соответствии с модификацией этого метода С целью измерения кровяного давления аорта и легочная артерия были хронически катетеризированы. В соответствии с модификацией был катетеризирован также правый желудочек, чтобы определить величину dp/dt (MCF). Соединение из примера 1 было введено в перорапьной дозе 1 или

2мг/кг. Эти дозы не смогли вызвать значительного изменения ни в систо- лическом, ни в диастолическом кровяном давлении; не было оказано влияние и на пульс кошек. Увеличивающее сократительную силу сердца воздействие развивалось в течение 15-30 мин

и оставалось на этом значительном уровне в течение последующих 60- 90 мин. Максимальное увеличение значения сократительной силы сердца (пик) составило 20-25%.

Непосредственньш инотропный эффект был подтвержден на следующих опытах в лабораторных условиях.

D.Соединение из примера 1 вызвало зависящее от дозы положительное инотропное воздействие в электрически стимулированной, изолированной правой желудочковой сосочковой мышце зайца. Уже незначительная доза в

10 М привела к значительному ответу доза в 5-10 М привела к увеличению на 200%.

E.Соединение из примера 1 вызвало зависящее от дозы увеличение MCF в электрически стимулированном, изолированном препарате левого предсердия зайца. В нестимулированном препарате (правое предсердие) было наблюдать слабое 15%-ное увеличение по частоте.

Табл. 2 и 3 доказали, что предлагаемые соединения из примеров 1 и 7 являются наиболее эффективными, они одинаковы или эффективнее, чем известное соединение a финoн. Ка основании биохимических исследований они оказывают свое положительное инотроп- ное воздействие благодаря тому, что они подавляют ферменты фосфодиэсте- разы.

Предлагаемые соединения идентифицировались с помощью элементного анализа, нерастворимого остатка, и масс-спектрометрии. Протоны двойной связи были или исключительно или большей частью в транс-положении.

Предлагаемые соединения имеют незначительную токсичность. LDgg составляет перорально 200 мг/кг, а подкожно 100 мг/кг (мышь). Формула изобретения

Способ получения производных 1- (гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепи на общей формулы,

/СНз .СН2-с

Е,0

X

N

где

R - водород, галоид, С -С -алкоксигруппа;

R и R - одинаковые и означают С алкил или вместе означают метиленовую группу, отличающийся тем, что 2-бензопирилий-перхлорат общей формулы, ,

сн1 де R, R, и Rfl имеют указанные значения, пoдвepгaюt взаимодействию с трехкрат

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям , в частности, к производным 1-(гидроксисистирил)-5H-2,3-бензодиазепина формулы @ где R-H, галоид, C₁-C₄ - алкоксигруппа

R¹ и R² - одинаковые и означают C₁-C₄-алкил или вместе означают метиленовую группу, обладающим инотропным действием. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение целевых продуктов ведут реакцией соответствующего 2-бензопирилий-перхлората с трехкратным избытком конц. гидразингидрата в среде инертного органического растворителя. LD₅₀ *98 100 мг/кг (подкожно). 3 табл.

Разложение.

5 5 5

2,04 1,56 0,25

Т абли1 а 2

+40 -35

+35 -33

+5 +23