Способ получения производных 5Н-2,3-бензодиазепина или их солей присоединения кислот Советский патент 1988 года по МПК C07D253/02 A61K31/55 

I Изобретение относится к способу получения новых производных 5Н-2,3- ;бенэодиазепина общей формулы

(I)

где R - -незамещенная или замещенная галоидом, трифторметильной, одной, или двумя алкоксиль- ной группами с 1-4 атомами углерода, фенильная или 2-фурильная группа; R - С,- С -алкил; R - водород или С -алкил; R - С,- С -гидроксил или

алкокси; R - С -алкокси, причем в

случае, когда R - 3,4-диме- токсифенильная группа, R - метил, а R - этильная группа, R и R каждый имеют другое значение, чем метоксильная группа, или их солей присоединения кислот, оказывающих воздействие на централь- ную нервную систему.

Цель изобретения - получение новых производных 5Н-2,3-бензодиазепи- на, обладающих более сильным действием на центральную нервную систему чем известные структурные аналоги.

Пример 1. 1-(4-Метоксифенил) А-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2, 3-бензодиазепин.

Ijl9 г (2,73 ммоль) 1-(4-метокси- фенил -3-метил-4-этил-6,7-диметокси- 2-бензопириний-перхлората суспендируют в 10 мл метанола, нагревают до кипения и смегаивают с 0,51 мл (10 ммоль) 98%-ного гидразингидрата Смесь вьтаривают и остаток водой промывают на фильтре. Получают 0,83 г (2,35 ммоль) высушенного продукта, который плавится при 153-156 С. Путем перекристаллизации из 20 мл этаиола получают 0,705 г (2,0 ммоль, 73,3%) белого кристаллического вещесва, которое плавится при 157-159°С. Cj,,, мол.м. 352,4.

П р и м е,р 2. 1-(2-Хлорфенил)- 4-метил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3- бензодиазепин.

Смесь 10,37 г (28,9 ммоль) 2-(1- этилацетонил -4,5-диметокси-2-хлор

0

5 0

5 о

,. г 5

0

бензофенона, 10,5 мл ледяной уксусной кислоты и 2,65 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при перемешивании до 95°С. После охлаж- дения до 60 С добавляют порциями 2,14 мл 98%-ного гидразингидрата, К раствору, температура которого повышена -до 85 С, спустя 30 мин примешивают раствор 1,44 г гидроокиси натрия в 4,5 мл воды и затем 10 мл метанола. Затем раствор выливают в 130 мл воды, выделяют выделившееся производное 5Н-2,3-бензодиазепина. Получают 9,04 г (88% продукта, который плавится при 129-131 С. C H ClNjO,, мол. м. 356,9. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола и он плавится тогда при 147-1 49 С.

Перекристаллизованный из изопропа- нола роданид (,, мол.м. 425,92) плавится при 169-171 С.

П р и м е р 3. 1-Фенил-4-метил-5- этил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин (очистка через роданид).

К 1,2 г (приблизительно 2,8 ммоль) сырого, полученного по методике примера 1,1-фенил-4-метил-5-этил-7,8-ди- метокси-5Н-2,3-бензодиазепина приливают 1,5 мл 15%-ного солянокислого абсолютного этанола (6 ммоль НС1).

Оранжевый раствор упаривают, остаток растворяют в 5 мл воды и смачивают с 0,5 г (6,6 ммоль) роданида аммония, при этом выделяется соль роданистоводородной кислоты. Ее отфильтровывают, промывают 6 X 2 мл воды и затем высушивают. Получают 1,33 г сырого продукта, который плавится при 170-1 73°С.После перекристаллизации из абсолютного этанола т.пл. 175-177 С. Из перекристаллизованного роданида можно выделить чистое производное 5Н-2,3-бензодиазепина с помощью щелочей или гидроокиси аммония. , мол.м. 340,4, температура плавления;начинает при сжижаться (этанол-вода).

П р и м е р 4. 1-(3,4-Диметоксифе- нил)-4-метил-5-этил-6-окси-8-меток- СИ-5Н-2,3-бензодиазепин.

А. К раствору 115 г (0,325 моль) 1 ,4-диметоксифенил -З-метил-4- эт ил-7-метокси-бН-2-бензопиран-6-она в 115 мл ледяной уксусной кислоты при 80-100°С в течение 5 мин и при перемешивании прикапывают 34,5 мл 97%-ного гидразингидрата. Раствор выдерживают на водяной бане в тече U02258

ние часа при 95-100 С, затем разбавля- нием фенольной THflpoKctuibHofi группы ют 140 мл 2%-ного раствора едкого получают следующие соединения: натра и охлаждают. Осаждается произ- П р и м е р 5. 1 - (3,4-Лиметокс 1- нодное 5Н-2,3-бензодиазепина в виде окрашенриях в кремовый цвет кристаллов. Их отфильтровывают, промывают 4x50 мл воды и затем высушивают. Получают 111,7 г сырого продукта, котофенил )-4-метил-5-этил-7-втор-бутокси 8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Сг5-Н,гКа04,мол.м.425,5, т.пл. 130- 132 С (50%-ный этанол).

П р и м е р 6. 1-(3,4-Диме токе ирый плавится при 210-212 С. С целью ю фенил)-4-метил-5-этил-7-н-пропоксинием фенольной THflpoKctuibHofi группы получают следующие соединения: П р и м е р 5. 1 - (3,4-Лиметокс 1-

фенил )-4-метил-5-этил-7-втор-бутокси- 8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

Сг5-Н,гКа04,мол.м.425,5, т.пл. 130- 132 С (50%-ный этанол).

П р и м е р 6. 1-(3,4-Диме токе и

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 5Н-2, 3-бензодиаэепина формулы где R - Незамещенная или замещенная галоидом, трифторметильной или одной или двумя алкоксигруппами с 1-4 атомами углерода фенольная или 2-фуриль- ная группа; R,- С,- С -алкил; R - водород или С,- С -алкил; R - гидро- ксильная или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода; R - алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, причем в случае, когда R-3,4-диметоксифенильная 4 2 4 группа, R -метил, а R -этил,R и R каждый имеет иное значение, чем ме- токсигруппа, или их солей присоединения кислот, оказывающих воздействие на центральную нервную систему. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение целевых соединений ведут из соответствующих 1,5-дикетона, или 2-бензопирилиевой соли, или 6Н- 2-бензопиран-6-она в среде полярного органического растворителя, такого, как низший спирт или карбоновая кислота с Г-3 атомами углерода, которые при 60-100 С вводят во взаимодействие с 1-5гкратным зквимолярным количеством 98-100%-ного гидразин- гидрата или полученной in situ гид- разиновой соли С,- С -карбоновой кислоты. В случае использования 1,5-дикетона дополнительно добавляют минеральную кислоту и полученный целевой продукт, где R - гидроксил, в случае необходимости алкилируют .и/или выделяют в свободном состоянии или в виде соли роданистоводородной или соляной кислот. 2 табл. g СО см

очистки продукт растворяют в горячем диметилформамиде, взятом в количестве 223 мл, и раствор осветляют 2 г активного угля. После отфильтровыва- ния активный уголь промывают 3 х X 50 мл диметилформамида и промывную жидкость добавляют к раствору. Раствор разбавляют 1300 мл дистиллированной воды, причем вьщеляется в виде кристаллов чистый продукт. Выход 110,35 г (94%), т.пл. 210-212°С. Измеренная с помощью газовой хроматографии чистота: свыше 99%.(C,j, Н N,, мол. м. 368,4. Перекристаллизован-- ный из изопропанола гидрохлорид ( имеет точку разложения 218-220 с.

Б. К нагретой до 80-100 С суспензии 4,35 г (0,01 моль) 1-(3,4-диме- токсифенил)-3-метил-4-этил-6-окси- 7-метокси-2-бензопирилийбромида в 15 мл 5р%-ной уксусной кислоты при перемешивании прикапывают 1,2 мл 98%-ного гидразингидрата. Затем к

8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

,, мол.м. 410,5, т.пл. ПО-112°С (50%-ный этанол).

П р и м е р 7. 1-(3-Хлорфенил)15 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин .

Смесь из 22 г (0,044 моль) 1-(3- хлорфенил -З-метил-6,7-диметокси-2- бензопирилий-гидросульфата. 1/2

20 HjSG - 2 (т.пл. 175-178°С},

100 мл изопропанола и 6,5 мл (0,13 моль) 98-100%-ного гидразин- гидрата при перемешивании в течение 1 ч подвергают кипячению с обратным

25 холодильником: рекакционная смесь быстро становится светлой, образуется раствор. Осаждение кристаллов заканчивается при О Св течение 10-15 ч. Затем отфильтровывают, про1 ывают

30 3x30 мл водой, и влажный сырой продукт, который содержит также еще немного гидразингидрата, промывают 100 мл горячей воды и высу- (пивают. Выход 7,6 г (52,5%), т.пл.

.,„.,

реакционной смеси при 90-1.00 С добав- 163-166 С. Перекристаллизацию осу- ляют 200 мл 10%-ного раствора хло- ществляют из изопропанола, и получа- ристого натрия, после чего выпадает ют 6,8-7,04 г плавящегося при 166- в осадок сырой продукт. Для очистки 168 С чистого титульного соединения, его растворяют в диметилформамиде С jH,-, ,мoл.м. 328,8. или этаноле и затем осаждают с по- 40 мощью воды. Выход 92-95%, т.пл. 210-212°С. Вещество по сравнению с полученным в п.А продуктом не обладает никакой депрессией точки плавления.45

Б. Следует методика п.А, однако качестве исходного соединения исполь- вместо ледяной уксусной кислоты при- зуют 1 - (З-хлорфенил)-З-метил-б,7-ди- меняют десятикратный объем метанола и метоксИ72-бензопирилий-хлорид (т.пл.

Солянокислая соль титульного соеди нения (С,д Н,д ) , мол.м. 365,3, т.пл. 185-187°С, разлагается (изопро- панол-этилацетат).

Поступают как описано, однако, в

раствор выпаривают после кипячения в течение часа. Остаток при известных условиях обрабатывают водой и затем описанным в п.Б образом осаждают водой из его приготовленного с диме- тилформамидом раствора. Выход 95%, т.пл. 210-212°С.

Примеры 5-6. Из 1-(3,4-Диме- токсифенил)-4-метил-5-этил-7-окси-8- метокси-5Н-2,3-бензодиазепина пример 4 ) известным образом алкилирова8-метокси-5Н-2,3-бензодиазепин.

,, мол.м. 410,5, т.пл. ПО-112°С (50%-ный этанол).

П р и м е р 7. 1-(3-Хлорфенил)4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазепин .

Смесь из 22 г (0,044 моль) 1-(3- хлорфенил -З-метил-6,7-диметокси-2- бензопирилий-гидросульфата. 1/2

HjSG - 2 (т.пл. 175-178°С},

100 мл изопропанола и 6,5 мл (0,13 моль) 98-100%-ного гидразин- гидрата при перемешивании в течение 1 ч подвергают кипячению с обратным

холодильником: рекакционная смесь быстро становится светлой, образуется раствор. Осаждение кристаллов заканчивается при О Св течение 10-15 ч. Затем отфильтровывают, про1 ывают

3x30 мл водой, и влажный сырой продукт, который содержит также еще немного гидразингидрата, промывают 100 мл горячей воды и высу- (пивают. Выход 7,6 г (52,5%), т.пл.

.,„.,

163-166 С. Перекристаллизацию осу- ществляют из изопропанола, и получа- ют 6,8-7,04 г плавящегося при 166- 168 С чистого титульного соединения, С jH,-, ,мoл.м. 328,8.

163-166 С. Перекристаллизацию осу- ществляют из изопропанола, и получа- ют 6,8-7,04 г плавящегося при 166- 168 С чистого титульного соединения, С jH,-, ,мoл.м. 328,8.

Солянокислая соль титульного соединения (С,д Н,д ) , мол.м. 365,3, т.пл. 185-187°С, разлагается (изопро- панол-этилацетат).

Поступают как описано, однако, в

0

127-129 С, разлагается) и в качестве среды метанол: получают чистое титульное соединение с выходом 60%. Если в качестве среды используют 2-3-кратное количество ледяной уксусной кисл,оты, компоненты реакции перемешивают при 0-20 С и реакцию осуществляют при 70- 90°С. Реакционную смесь разбавляют водой и далее поступают как описано при этом получают чистое титульное соединение с выходом 64%.

1

Поступают как описано, однако в качестве исходного вещества применют 1-(3-хлорфенил)-3-метил-6,7-диме- токси-2-бензопирилий-перхлорат (т.пл 219-221°С, разлагается) и в качеств :среды этанол. Таким образом, получ :ют чистое титульное соединение с вы- ;ходом 45-50%.

П р и м е р 8. 1-(3-Хлорфенил)- 4,5-диметил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бен зодиаэепин.

: Смесь из 2,18 г (5,08 ммоль) 1- : (3-хлорфенил)-3,4-диметил-6,7-диме- |токси-2-бензопирилий-перхлората, 50 мл абсолютного этанола и 1 мл (20 ммоль) 98%-ного гидразингидрата кипятят в -течение 1 ч, реакционную смесь .вьшаривают и размешивают с ,60 мл горячей воды и фильтруют, про- мьтают 3 х 6 мл водой. Получают 1,07 г плавящегося при 151-153 0 титульного соединения. С,,, Н , , МОЛ..М. 342,8, т.пл. 156-158°С (из |изопропанола).

: П р и м е р 9. 1-(3-Фторфенил)-4- Иетил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензоди- |азепин.,

I Исходят из 3,98 г (0,01 мОль) 1- (фторфенил)-З-метил-б,7-диметокси- 2-бензопирилий-перхлората, 100 мл абсолютного этанола и 2 мл (0,04 моль 99%-ного гидразингидрата и далее поступают, как в примере 8. Таким эбразом, получают 2,56 г плавящегося при 130-134 С титульного продукта С ,gH, ,мол .м. 312,3, т.пл. 138-140°С (из изопропанола). I П р и м е р 10. 1-(3-Фторфенил)-4 1етил-5-этил-7,8-диметокси-5Н-2,3- бензодиазепин.

Исходная смесь состоит из 1,75 г (4,1 ммоль) -(3-фтopфeнил)-3-мeтил- 4-этил-6,7-димeтoкcи-2-бeнзoпиpилий- tIepxлopaтa, 35 ,мл абсолютного этанол и 0,9 мл (18 ммоль) 100%-ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получают 1,42 г сырого продукта. , , мол.м.

340,4, т.пл.122-124°С (этанол-вода).

П р и м е р 11. I- 2-Метоксифенил 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензо- циазепин.

Исходная смесь состоит из 3,0 г (0,0073 моль) 1-(2-метоксифенил)-3- метил-6,7-ди7У1етокси-2-бензопирилий- перхлората (т.пл.198-200 С, разлагается), 60 мл изопропанола и 2,5 мл (0,05 моль) 98%-ного гидразингидра

402258 та

-

,о

20

)

Далее поступают, как в примере 8 и получают 1,7 г аморфного, несколько мягкого сырого титульного соединения, которое можно перекристаллизову- вать хорошо из изопропанола. ,0,, мол,м. 324,4, т.пл.119- 121 С (из изопропанола).

П р и м е р 12. 1-(3-Tpифтopмe- тилфeш л)-4-мeтил-7,8-димeтoкcи-5H- 2 , 3-бензодиазепин .

В качестве исходной смеси используют 3,37 г (0,0075 моль) 1-(3-триуфторметилфенил)-3-метил-6,7-диметок- g си -2-бензопирилий-перхлората т.пл. 212-214 С, разлагается, 50 мл изо- пропанола и 1,2 мл (0,024 моль) 100%-ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8

и получают 2,39 г плавящегося при 123-130 С

С„Н,7 F, ,

титульного соединения, мол.м. 362,35, т.пл.134-135°С (этанол-вода) .

П р и м е р 13. 1-(2-Фурил)-4-ме- 25 ;Тил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодиазе- пин.

Исходная смесь состоит из 3,5 г (0,0114 моль) 1-(2-фурил)-3- метил-6,7-диметокси-2-бензопирилий- хлорида (т.пл.142-145 , разлагается), 60 мл абсолютного этанола и 2,} мл (0,042 ммоль) 100%-ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,18 г титульного

30

соединения. ,, мол.м. 284,3,т.пл. 155-157°С (диметилфор- мамид-вода).

Пример 14.(1- 3-Метоксифенил) 4-метил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензо- диазепин.

Исходная смесь состоит из 5,0 г (0,012 моль) 1-,(3-метоксифенил)-3- метил-6,7-диметокси-2-бензс1Пирилий- перхлората (т.пл. усадка с , разлагается при 240-241 С), 100 мл абсолютного этанола и 1,8 мл (0,036 моль) 100%-ного гидразингидрата. Далее поступают, как в примере 8 и получают 2,16 г плавящегося при 128-131°С сырого титульного сое-, динения. , мол.м.324,4, т.пл.133 (из изопропанола .

5Н-2,3-Бензодиазепины общей формулы (I) обладают значительным воздей-, ствием на центральную нервную систему: так, например, они уменьшают спонтанную моторную (двигательную) активность (СМА) и действуют наркозо- потенцирующе Полученные в опытах

с животными общие наблюдения поведения, а также значения по исследованию Fighting- behaviour ля некоторых характерных представителей новых соединений представлены табл. 1. Данные о наркозопотенци- рующем действии указаны в табл.2.

Из данных табл. 1 и 2 видны предпочтительные свойства предлагаемых новых соединений.

Изучение потенцирующего наркоз действия проводилось на мышах, которым вводились соединения в дозах 12, 5, 25, 50, 100 мг/кг перорально за 30 мин до измерения. Установлено, на сколько процентов соединения удлиняют вызываемый 50 мг/кг внутривенно гексобарбиталом натрия наркоз. В качестве контроля служат обработанные только гексобарбиталом натрия животные.

Fighting behaviour изучение проводилось описанным образом.

Предлагаемые соединения малотоксичны.

Форм у л а изобретения

R - незамещенная или замещенная галоидом, трифторметиль- ной иди одной, или двумя алкоксильными группами с 1г4 атомами углерода, фенильная или 2-фурильная группа.;

R - С,- С -алкил; R - водород или С,- С4-алкил; R С,- С -гидроксил или С,- С алкокси;R - С,- С -алкокси, причем в

случае,когда R - 3,4-диме- токсифенильная группа, R - метил, а R - этилгруппа, R и R каждый имеет иное зйачение, чем метоксигруппа,

их солей присоединения кислот,

личающийс я тем, что

дикетон общей формулы

СН- СО-Б

(II)

где R,R ,R ,R и R имеют указанные 10значения,

или 2-бензопирилиевая соль общей формулы

15

(III)

20

где R, к ,К,к и R

X -

25

или 6Н-2-бензопиран( мулы IV

30 о

(IV)

а,

,

у- где R,R - Я имеют указанные зн ачёния,

в среде полярного органического растворителя, такого, как низший спирт или карбоновая кислота с 1-3 атома40 ми углерода, при 60-100 С вводят во взаимодействие с 1-5-кратным экви- молярным количеством 98-100%-ного гидразингидрата или полученной in situ гидразиновой соли Cj-кар45 боковой кислоты, причем в случае использования в качестве исходного сырья соединения общей формулы (II) к реакционной смеси дополнительно добавляют минеральную кислоту и полуgQ ченный целевой продукт, где R -гид- роксил, в случае необходимости алкили- руют и/или вьщеляют в свободном состоянии или в виде соли присоединения кислоты.

55 -„Способ по п.1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что выделение целевого продукта осуществляют в виде соли с роданистоводородной или соляной кислотой,

рандаксин 1 2

6

7

25

50

12,5

25

50

25

50

25

50

100

25

12,5

Таблица2

1

48

160

377

520

181

364

90

173

780

132

135

1,0 2,17

4,65

13,33

2,23

3,20

1,11

1,52

3,26

1 ,62

7,94

Продолжение табл.2