РТУТНАЯ СОЛЬ АДАМАНТАН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИСЕПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07C61/08 A61K31/305 C07F3/10 

Изобретение относится к органической химии, к классу карбоциклических соединений, а именно к ртутной соли адамантан-1-карбоновой кислоты (I) формулы
которая проявляет антисептическую активность, что позволяет предполагать возможность ее применения в медицине в качестве лекарственного препарата с антисептическим действием.

Ближайшим аналогом по структуре заявляемого соединения является аммонийная соль адамантан-1-карбоновой кислоты (II) формулы
которая получена при взаимодействии адамантан-1-карбоновой кислоты (III) с гидроксидом аммония в среде этанола при комнатной температуре по схеме

Вещество-аналог по структуре формулы II обладает антиагрегантной активностью по отношению к тромбоцитам. В литературе данные об антисептической активности аналога по структуре отсутствуют. По нашим данным соединение II обладает незначительной бактериостатической активностью по отношению к штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки (см. таблицу).

Среди класса ртутьсодержащих органических соединений известна бис-(этоксалилдиазометил)ртуть, обладающая антимикробной активностью.

В качестве эталона сравнения антисептической активности выбран используемый в медицине препарат дихлорид ртути (сулема).

Целью изобретения является поиск соединений, обладающих антисептической активностью, среди производных адамантан-1-карбоновой кислоты.

Указанная цель достигается синтезом ртутной соли адамантан-1-карбоновой кислоты (I), которая проявляет антисептическую активность.

Заявляемое соединение ртутная соль адамантан-1-карбоновой кислоты (I) получена при взаимодействии аммонийной соли адамантан-1-карбоновой кислоты с дихлоридом ртути в водной среде при комнатной температуре по схеме

П р и м е р. Ртутная соль адамантан-1-карбоновой кислоты (I).

К раствору 0,98 г (0,005 моль) аммонийной кислоты адамантан-1-карбоновой кислоты (II) в 40 мл воды при комнатной температуре добавляют при перемешивании 100 мл 1,35%-ного раствора дихлорида ртути, смесь выдерживают в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Получают 2,40 г (85%) кристаллического соединения I с т. пл. 284-286^оС (разл.)
Найдено, С 47,52; Н 5,23; Hg 36,12.

С₂₂Н₃₀НgO₄ (М 559,07).

Вычислено, С 47,26; Н 5,41; Hg 35,88.

Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде и обычных органических растворителях, трудно растворимое в диметилсульфоксиде.

Строение заявляемого соединения I доказано данными элементного анализа и ИН-спектроскопии.

В ИК-спектре кристаллов соединения I, снятом в пасте вазелинового масла, имеется широкая полоса при 1678 см^-1, обусловленная валентными колебаниями карбонила карбоксильной группы, а также полосы 1445, 1288, 1112 см^-1, соответствующие деформационным скелетным колебаниям групп СН и СН₂ ядра адамантана.

Существенное изменение структуры заявляемого соединения I по сравнению с веществом аналогом по структуре II приводит к появлению антисептической активности.

Заявляемое соединение было испытано на антисептическую активность и острую токсичность. Острую токсичность соединения I определяли на нелинейных белых мышах массой от 16 до 25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100% Результаты обрабатывали статистическим методом Литчфильда и Уилкоксона с вычислением ЛД₅₀ при Р 0,05.

Для определения антисептического действия использовали метод последовательного разведения раствора соединения I в этиловом спирте (соотношение 1: 100) мясопептонным бульоном (1:500) по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки. Регистрировали наличие или отсутствие роста бактерий за счет бактериостатического действия соединения. За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений, при которой наблюдалась задержка роста бактериальных культур. Сравнивали острую токсичность ЛД₅₀, антисептическую активность и терапевтический индекс (отношение ЛД₅₀ и МИК) исследуемого соединения I, аналога по структуре II, эталона сравнения, применяемого в медицине антисептического средства ртути дихлорида, и наиболее активного из известных ртутьсодержащих антисептиков бис-(этоксалилдиазометил)ртути. Результаты испытаний представлены в таблице.

Острая токсичность ЛД₅₀ соединения I составила 8,5 (4,91-14,68) мг/кг. Эталон сравнения дихлорид ртути по токсичности близок к заявляемому соединению I. Соединение I несколько менее токсично, чем бис-(этоксалилдиазометил)ртуть, что является преимуществом заявляемого соединения.

Несмотря на значительную токсичность, соединения ртути как очень эффективные антисептические средства широко применяются в медицине для дезинфекции одежды, помещений, предметов ухода за больными, а также наружно (что исключает возможность проявления ими токсических свойств) в виде мазей для лечения глазных и дерматологических заболеваний. В настоящее время (данные на 1990 г,) в медицине применяются 5 препаратов, содержащих ртуть: ртути дихлорид, ртути аминохлорид, ртути монохлорид, ртути оксид и ртутная мазь.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение I проявляет выраженное бактериостатическое действие по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки при МИК в 500 раз меньшей, чем у аналога по структуре II и эталона сравнения, т. е. аналог и эталон гораздо менее активны. Соединение I уступает бис-(этоксалилдиазометил)ртути по бактериостатическому действию на золотистый стафилококк, но почти в два раза активнее последнего по отношению к кишечной палочке, что выражается в более высоком терапевтическом индексе.

По терапевтическому индексу, который является одной из важнейших характеристик биологически активных веществ, заявляемое соединение превосходит соединения сравнения, в том числе и наиболее активное из известных бис-(этоксалилдиазометил)ртуть по отношению к штаммам кишечной палочки.

Таким образом, ртутная соль адамантан-1-карбоновой кислоты проявляет выраженное антисептическое действие, значительно большее, чем у аналога по структуре и эталонов сравнения, и, несмотря на относительно высокую токсичность в опытах (проявление токсических свойств исключается при наружном использовании), при применении на уровне эффективных концентраций в качестве антисептического средства является более активным и безопасным, чем соединения сравнения, что подтверждает наличие положительного эффекта изобретения. Заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве антисептического лекарственного вещества для дезинфекции помещений, одежды медицинского персонала и больных, предметов ухода а также для наружного использования в виде мазей и составов для дезинфекции кожи.

Сущность изобретения: продукт - ртутная соль адамантан-1-карбоновой кислоты (C_2 2H_3 0HgO₄). БФ C_2 2H_3 0O₄Hg, выход 85%, т.пл. 284 - 286^oС. 1 табл.

Ртутная соль адамантан-1-карбоновой кислоты формулы

проявляющая антисептическую активность.