(46) 07.08.92. Бюл. У 29
(21)4287857/04
(22)21.07.87
(71)Пермский фармацевтический институт
(72)В.В. Залесов, Н.Г. Пяэникова, Ю.С. Андрейчиков, З.Н. Семенова, Л.П. Дровосекова и В.И. Наседкин (53) 547.254.9.07(088.8)
(56) Chen. Ber. 28, 215 (1895); Машковский М«Л Лекарственные средства,- М.: Медицина, т. II, 1985, с. 398.
Авторское свидетельство СССР Г 1367400, кл. С 07 F 3/10, 1986.
Авторское свидетельство СССР 886467А, кл.С 07 F 3/10, 1979. Авторское свидетельство СССР 9 917514А, кл.чС 07 F 3/10, 1980. , „
(54) БИС-(ЭТОКСЛЛИЛДИАЗОМЕТИЛ РТУТЬ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, в частности к бис-(этоксалилдиадометил) ртути, проявляющей антимикробную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией этилового эфира 3-ди- азо-2-оксопропановой кислоты с желтой окиси ртути в среде безводного эфира. Выход 73%. Т.пл. 122-123°С. (метанол). Брутто-ф-ла С ,,0Н 10HgN4O6 „ LD50 6,3 мг/кг. Новое соединение, несмотря на относительно высокую токснчно сть,при применении на уровне эффективных концентрации является безопаснее известных (в 250 раз активнее сулемы по отношению к кишечной палочке и в 33 300 pas по.отношению к золотистому стафилококку). 1 табл.
01 С
а1
Изобретение относится к новому химическому соединению - бис-(этокса- лилдиазометил) ртути, формупы
(C2Hg-0-C-C-CN2)2Hg
о о
проявляющей антимикробную активность.
Цель изобретения - изыскание новых биологически активных соединений, обладающих более високим антимикробным действием, по сравнению с известными соединениями.
Ниже приведен пример получения бис-(этоксалилдиачометил) ртути.
Смесь 1,42 г (0,01 моль) этилового эфира 3-диа- о 2-оксопропановой кислоты и 1,08 г (0,005 моль) желтой окиси ртути в 40 мл безводного эфира кипятят с обратным холодильником 7ч. Реакционную смесь охлаждают до (-5)- (Q)°C и через 24 ч осадок отфильтровывают. Выход 1,76 г (73%), т.пл. 122- 3°С (метанол).
Найдено, %: С 25,07; Н 2,21; Лр, 41,36; N 11,74.
CfoH 0HgN4Ofe
Вычислено, %: С 24,90; Н 2,07; Ни 41.49; N 11.62.
Сл СП
31559679
Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде, метаноле, этаноле.
В ИК-спектре соединения, снятом в вазелиновой пасте, наблюдаются полосы поглощения диазогруппы в областях 2185 и 2113 см-, сложноэфирНЫХ И КеТОННЫХ КарбоНИЛЬНЫХ ГРУПП В
областях 1715 и 1620 см соответственно.
Этиловый эфир З-диазо-2-оксопропа- новой кислоты (исходное соединение): ИК-спектр, 3, см, в.м.: 3098 (СН); 2160, 2117 (N2); 1740, 1631 (); 1259 (C-Q-C). ПМР-спектр,(з , м,д„, НССЦ: 1,35 (тр,ЗН, СН3); 4,35 (кв, 2Н, СН) 6,45 (с, 1Н, СН). Бис-(это- ксалилдиазометил) ртуть: ИЮ-спектр,, , CM- , в.м.: 2185, 2113(N); 1715} 1620 (); 1241 (С-О-С). ПМР-спектр, G1, м.д., НСС1,: 1,41 (тр, 6Н, 2CHS){ 4,38 (KB, 4H, 2СН2). ,
Из сравнения спектральных данных видно, что в ИК-спектр предлагаемого соединения исчезает полоса поглощения в области 3098 см , характерная для СН-группы, при наличии полос поглощения диазогрупп и обеих карбонильных групп В ПМР-спектре предлагаемого соединения так же исчезает синглет метинового протона при 6,45 м.д. Полученные данные свидетельствуют о том что диазосоединение взаимодействует с желтой окись ртути как обычно с участием подвижного атома водорода диазокарбонилыюго фрагмента.
Для определения антимикробной ак- тивности соединение растворяли в эти- ловом спирте в соотношении 1:100 и разводили мясо-пептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1:500. Антимикробную активность изучали методом последовательного разведения получен- ных растворов в МПБ по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки и золотистого стафилококка (грампо- ложительиые бактерии). Регистрировали наличие роста или отсутствие его за счет бактериостатического действия соединения. За действующую дозу принимали минимальную ннгибирующую концентрации) (НИК) соединения (мкг/мл),
при которой наблюдается та культуры.
ядержка росg
5 о
5 0
0 5 Q
5
Предлагаемое соединение проявляет ярко выраженное бактериостатическое действие. Результаты испытаний представлены в таблице в сравнении с рядом ртутьорганических соединений: хлорид 5-(п-метоксифенил)-5-окси-2- хлормеркурметил-2,3-дигидрооксазо- nojj,3-aj изоиндолиния (I); диперхлорат 2,2-ди 1 -хлор-2-(2,6-дифенилпири- лий-4)) стирилртути (II); хлорид 2,6-дифенил-4-(е6 -хлормеркурстирил)- пирилия (III).
Как видно из таблицы, соединения I-III уступают предлагаемому по антимикробной активности в 11,6, 104 и 208 раз, соответственно, но менее токсичны в 3,8 и 16 раз соответственно. По терапевтическому индексу, который является одной из важнейших характеристик биологически активных веществ, все соединения уступают предлагаемому соответственно в 3,2, 6,3 и 13 раз. Таким образом, предлагаемое соединение, несмотря на относительно высокую токсичность, при применении на уровне эффективных концентраций безопаснее известных. Предлагаемое соединение в 2,8 раза токсичнее сулемы Однако оно в 250 раз активнее сулемы по отношению к кишечной палочке и в 33 300 раз по отношению к золотистому стафилококку И для достижения антимикробного действия, равного по силе действию сулемы, возможно использование микроколичеств предлагаемого соединения.
Таким образом, бис-(этоксалиддиа- зометил) ртуть эффективнее сулемы и качестве антимикробного средства, что делает возможным его использование для создания лекарственных средств с антимикробным действием.
Формула изобрете н и я
Вис-(этоксалилдиаэометил)-ртуть, формулы
C2H6 0-C-C-CN2)2Hg
о о
проявляющая антимикробную активность.
Соединение
МИК, мкг/мл
золотистый стафилококк
емое
0,03 0,35
3,125
6,25
1000
Острая токсичность ДП50, мг/кг
Терапевтический индекс, ДЦэд/МИК
3,9 62
000
6,3 (5,1-7,6)
23
(17,8-29,7) 50-100 100 17,5
210 65
16-33
8-16
0,175
