Аммонийная соль адамантан-1-карбоновой кислоты, проявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам Советский патент 1992 года по МПК C07C61/135 A61K31/19 A61P7/02 

Изобретение относится к области органической химии, к -классу карбо- циклических соединений, а именно к аммонийной соли адамантан-1-карбоно- вой кислоты, которая проявляет анти- агрегантнуи активность по -отношению к тромбоцитам.

Целью изобретения является повышение антиагрегантной активности.по отношению к тромбоцитам с одновременным снижением токсичности.

Пример, Аммонийная соль ада- мантан-1-карбоновой кислоты (I).

К раствору 1,80 г (0,01 моль1) адамантан-1-карбоновой кислоты в 00 мл этанола при комнатной температуре добавляют при перемешивании 4 мл 25%-ного раствора гидроксада аммония, смесь выдерживают в течение часа, затем осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола. Получают 1,70 г (36,3%) кристаллического соединения I, т.пл. 203-205°С,(разл.).

Найдено, %: С Ј7,13; Н 9,59; 7.24.

С„Н,дЫОг. М 197,27.

Вычислено, %: С-66,97; Н 9,71:, 7,10.

Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилсульфокси- де, трудно растворимое в спирте, ацеN

N

зэ

О)

о

Од Ј СО

топе ii не растворимое п бензоле, гек- сане.

В ЦК-спектре кристаллов соединения I, снятом в вазелиновом масле, имеется широкая полоса 32UO--3150, обусловленная колебаниями группы NH аммоний- ной соли, полоса 1690 сгГ1, обусловленная валентными колебаниями карбоии- ла карбоксильной группы, а также полосы 1405, 1112, 1090 сьг1, соответствующие деформационным скелетным колебаниям групп СН и СН ядра адамантаиа.

Острую токсичность определяли на нелинейных белых мытах массой от 16 до 25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного. При этом учитывали дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Результаты обрабатывали статистическим методом Литифильда и Уйлкоксона с вычислением ЛД jo ПРИ ,

Антиагрегантнан активность иссле- довалась фотометрическим методом Бор- ма по отношению к тромбоцитам плазмы собак и оценивалась в процентах падения оптической плотности плазмы. Агрегация тромбоцитов вызывалась АДФ в дозе 0,05 мг/мп. Паявляемое соединение I, аналог по структуре - аманта- дин, эталон сравнения - гвдрохлорид , папаверина, испытывали в дозах , которые в перерасчете на вес животного

50

т.е. были эхвисоставляли 1/10 ЛД токсическими.

Результаты испытания антиагре- гантной активности и острой токсичное ТИ приведены в таблице, из которой видно, что под влиянием заявляемого -соединения формулы I агрегация сняэи

|д

25349й

лась па 34,5%, под влиянием эталона сравнения - гидрохлорида папаверина - на 23,2%; аналог по структуре - аман- таднн антиагрегантной - активности не проявляет.

Исследование острой токсичности показ ало, что средняя смертельная доза (ЛДсд) заявляемого соединения составляет 400 (366,9-436,0) мг/кг, аналога по структуре - 81 (72-91) мг/кг, эталона сравнения- 31 (26,3-36,6) мг/кг, т.е. заявпяемОе соединение менее токсично, чем аналог по структуре и эта- 15 лон сравнения, соответственно в 49 и 12,9 раза.

Таким образом, заявляемое соедине- кие I проявляет высокую антиагрегант- ную активность по отношению к тромбоцитам, превосходящую активность применяемого в медицинской практике препарата - гидрохлорида папаверина; аналог по структуре - амантадин антиагрегантной активностью не обладает. Заявляемое соединение менее токсично, чем аналог по структуре и эталон сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений, в осно- ве которых лежит повышенная агрегант- ная активность тромбоцитов. Формула изобретения Аммонийная соль адамактан-1-карбо- новой кислоты формулы

20

3D

35

Г

сосшн

4

проявляющая антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам.

Изобретение касается производных адамантанкарбоновых кислот,в частности аммонийной соли адамантан-1-карбо- новой кислоты, проявляющей антиагре- гантную активность по отношению к тромбоцитам, что может быть использовано в медицине. Цель - создание но- вогр активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией адаман тан-1-карболовой кислоты с гидроксидом аммония в среде этанола. Выход 86,3%, т.пл. 203-205вС, брутто-ф-ла С 4, , токсичность ЛД $о - 400 мг/кг, активная доза 1,03 мг/кг, степень агрегации 61%, торможение агрегации 34,5%, против ЛДЈ0 81 мг/кг, 0,21 мг/кг, 95,8%, и 0,4% для гидрохлорида 1-аминоада- мантана. 1 табл. (О С