ет необходимость дополнительной очистки этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- OKcq-3-хинолинкарбоновой кислоты путем перекристаллизации из диметилформами- да. ;
Относительно низкий выход целевого продукта. Во всех опытах не удалось воспроизвести выходы целевого продукта.
Необходимость предварительной ректификации даутерма А, так как при хранении в нём образуются побочные вещества, наличие которых приводит к снижению выхода целевого продукта.
Достаточно высокие токсичность и кан- церогенность даутерма А по сравнению с насыщенными углеводородами - парафинами. ..
. Известен, принятый за прототип, способ получения этилового эфира 6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-6ксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в результате внутримолекулярной Циклизации диэтилового эфира 3,4-дифто- ранилинометиленмалоновой кислоты при 250°С в среде дифенилового эфира в течение 50 мин
Указанные примеси затрудняют выделение целевого продукта, что требует проведения дополнительной очистки последнего путем перекристаллизации из диметилфор- 5 мамида.
Необходимость предварительной очистки дифенилового эфира, так как образующиеся в нем при хранении примеси способствуют снижению выхода этилового 0 эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновой кислоты.
Относительно высокие токсичность и канцерогенность дифенилового эфира по сравнению с насыщенными углеводорода- 5 ми - парафинами,
Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, его чистоты, а также создание более экологически безопасного и технологического процесса синтеза этило- 0 вого эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.
Цель достигается предлагаемым способом синтеза этилового эфира 6,7-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой 5 кислоты, заключающимся в том, что получение целевого продукта осуществляют путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленма- лоновой кислоты в растворе насыщенных 0 алканов (Ci2-Cis) при концентрации исходных мономеров 0,167-1,1 моль/л и температуре реакции 210-254°С. Выход целевого продукта достигает примерно 98%.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты | 1991 |
|
SU1796623A1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 6-ФТОР-7-ХЛОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 2002 |
|
RU2206564C1 |
| Способ получения замещенных диазабициклоалкилхинолон карбоновых кислот с мостиковой связью или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей | 1986 |
|
SU1482531A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-7-(ПИПЕРАЗИНИЛ-1)-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРО-3-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | 1993 |
|
RU2054005C1 |
| Способ получения нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединения кислоты | 1983 |
|
SU1360584A3 |
| Способ получения производных хинолин- или нафтиридинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей, или их гидратов | 1987 |
|
SU1538897A3 |
| Способ получения азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот | 1988 |
|
SU1731055A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ ГИДРАТЫ И СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2077533C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОН- И НАФТИРИДОН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ, ИХ СОЛИ | 1994 |
|
RU2114832C1 |
| Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей | 1984 |
|
SU1314954A3 |
.Выход целевого продукта составляет 25% s расчете на исходный 3,4-дифторани- лин. .
Диэтиловый эфир 3,4-дифторанилино- метйленмалоновой кислоты получают взаи- модействием 3,4-дифторанилина с этбксйметиленмалонатрм и применяют в дальнейшем без дополнительной очистки.
К недостаткам этого процесса относятся:
Низкий выход целевого продукта (-25%);
Плохая воспроизводимость известного метода синтеза, так.как в условиях конденсаций Ййэт й лбвый эфир 3,4-дифторанили- номётиленмало нЬвой кислоты образует побочные арилкетоны:
@L согсгн5
N
i СО
Н JL
OPh
Отличительной особенностью изобретения является применение насыщенных алканов в качестве растворителя и проведение процесса при концентрации исходного субстрата 0,167-1,1 моль/л. Этот факт не является очевидным, так как заранее трудно предположить образование целевого продукта по предложенной схеме в одну стадию. В данном случае нельзя было исключить возможность протекания процесса электрофильного замещения в ароматическом кольце анилина с участием молекулы насыщенного углеводорода, что характерно для производных бензола.
Считалось, что дифениловый эфир - наиболее.оптимальная среда для синтеза хинолонов по данной схеме и это не вызывало никаких сомнений.
Наилучшие результаты по синтезу этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты получены при температуре 210-254°С и концентрациях диэтилового эфира 3,4-дифторанили- нометиленмалоновой кислоты 0,167-1,1 моль/л. При граничных значениях концентрации исходных мономеров и температуры выход целевого продукта значительно снижается (примеры 11-13, 25),
К достоинствам предлагаемого метода относятся:
Высокий выход целевого продукта (98%).
Возможность неоднократного применения растворителя без его дополнительной очистки.
Высокая чистота этилового эфира 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-окси-3-хинолинкар- боновой кислоты, позволяющая использовать его в дальнейших превращениях без дополнительной очистки путем перекристаллизации.
Насыщенные углеводороды являются малотоксичными, доступными и стабильными соединениями, промышленное производство которых налажено в нашей стране, . Насыщенные углеводороды обладают низкой токсичностью по сравнению с дифе- нилом или дифенилоксидом, использующимися в качестве растворителей.
Применение парафинов в качестве растворителей позволило полностью исключить образование побочных продуктов в ходе конденсации.
Насыщенные углеводороды (Ci2-Cie) или их смеси имеют низкую температуру плавления, в обычных условиях-жидкости и поэтому технологичны в работе.
Применение парафинов различной структуры в качестве растворителей облегчает соблюдение температурного режима процесса.
Способ поясняется следующими примерами.
Пример .1. В круглодонную колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 5 г (16,7 ммол ь) диэтилового эфира 4,4-дифторанилинометиленмалонОвой кислоты и 45 мл додекана.
Реакционную массу нагревают до кипения (216°С) и выдерживают при данной температуре в течение 40 мин.
Колбу охлаждают до комнатной темпе- 5 ратуры, выпавшие кристаллы этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновой кислоты отфильтровывают и промывают несколько раз хлористым метиленом или хлороформом. 0 Выделяют 4,06 г этилового эфира 6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты. Выход 96%, т.пл. 305- 3060С.,ИК-спектр ( v, см 1): 820, 1100, 1195. 1300, 1395, 1505, 1625, 1695, 2800-3030, 5 3045-3300. Спектр ПМР( 6, м.д.): 1,52т(ЗН, СНз, J 7 Гц); 2,15 с(1Н, N-H); 4,64 KB (2H, СН2, J 7 Гц); 8,03-8,60 м (2 Н, СН); 9,47 с (1Н,СН).
Найдено, %: С 57,20, 56,97; Н 3,47, 3,45; 0 N 5,39, 5,38.
Ci2H9NH203
Вычислено, %: С 56,92; Н 3,58; N 5,53.
При м е р ы 2-25 приведены в таблице.
Индивидуальность и чистоту целевого 5 продукта контролировали методом газохро-, матографического анализа, определением температуры плавления и сравнением с заведомо полученным препаратом по извест- ной методике.
0 В таблице приведены результаты изучения влияния концентрации исходных мономеров, температуры и продолжительности реакции на выход этилового эфира 6,7-диф- тор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- 5 вой кислоты.
Формула изобретения
Способ получения этилового эфира 6,7- 0 дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты путем внутримолекулярной циклизации диэтилового эфира 3,4-дифто- ранилинометиленмалоновой кислоты в среде растворителя при повышенной 5 температуре, отличающи и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и улучшения технологии процесса, последний ведут в среде насыщенных алканов или их смесей при температуре 210- 0 254°С и концентрации диэтилового эфира 3,4-дифтОранилинометиленмалоновой кислоты 0.167-1,1 моль/л.
