N-БЕНЗИЛ-2-[(2-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗИНИЛИДЕН]-4-(НАФТАЛИН-2-ИЛ)-4-ОКСОБУТАНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2025 года по МПК C07C251/74 A61K31/15 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамиду формулы:

который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты (соединение 2), обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol. 71, No. 3, pp. 538—542], формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Соединение ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 2 >1500 22,17

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-диоксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамида, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют многостадийно последовательным взаимодействием соединения I с соответствующим замещенным гидразидом бензойной кислоты II в изопропиловом спирте при 60°С и интенсивном перемешивании в течение 10 минут с последующим выделением целевого продукта известными методами, на втором этапе полученное соединение III циклизуют в соединение IV при медленном нагревании до 150°С в пропионовом ангидриде при перемешивании в течение 30 мин. На последнем этапе дециклизация соединения IV под действием бензиламина протекает в мягких условиях при перемешивании на магнитной мешалке в толуоле в течение 2 часов с образованием соединения 1 с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения 1:

К смеси 2.42 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобут-2-еновой кислоты и 1.50 г (0,01 моль) гидразида 4-метилбензойной кислоты прибавляли 50 мл изопропилового спирта. Полученную смесь выдерживали 10 минут при температуре 60°С при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила.

К полученному осадку соединения III прибавляли 8 мл пропионового ангидрида и медленно нагревали до 150°С. Полученный раствор выдерживали при данной температуре 30 мин при интенсивном перемешивании. Затем смесь охлаждали до -27°С, выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафу 24 часа.

К суспензии полученного осадка соединения IV в 40 мл толуола прибавляли 1.07 г (0,01 моль) бензиламина. Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли на роторном испарителе, сухой остаток перекристаллизовывали из этанола.

Выход 2.96 г (64%), белые кристаллы, т. пл. 146–147°С (этанол). ИК спектр, ν, см^–1: 3467 (NH), 3263 (NH), 1682 (С=O), 1656 (С=O), 1611 (C=O, С=N). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСO-d₆), δ, м. д.: 2.39 c (3Н, CH₃), 4.42 уш. c (2H, СН₂), 4.78 c (2H, СН₂), 7.26-8.17 м (16H, H_аром), 8.32 уш. с (1Н, NH); 11.26 уш. с (1Н, NH). Найдено, %: C 75.11; H 5.47; N 9.10. C₂₉H₂₅N₃О₃. Вычислено, %: C 75.14; H 5.44; N 9.07.

Полученное соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, воде, при нагревании в ацетоне, спиртах, ацетонитриле, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг. В качестве контроля были использованы животные без введения соединений.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. – с. 196].

Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. – Vol. 11. - № 4 - S. 409 -419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0.5 ч до помещения животных на нагретую до 53.5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Таблица Анальгетическая активность и острая токсичность соединений 1, 2.

Соеди-нения Доза, мг/кг ЛД₅₀ мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, через 2 часа в с 1 50 >1500 25,40 2 50 >1500 22,17 Конт-роль - - 10,0 Ортофен 10[ЕД₅₀] 74 26,2

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения – ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамиду формулы:

обладающему анальгетической активностью. Настоящее изобретение обеспечивает разработку N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамида с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью. 2 табл., 3 пр.

N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамид формулы:

обладающий анальгетической активностью.