Способ разделения цис-3-амино-4-[2-(2-фурил)-эт-1-ил]-1-метоксикарбонилметил-азетидин-2-она на его энантиомерные компоненты Советский патент 1993 года по МПК C07D405/06 C07D405/06 C07D205/85 C07D307/36 

Изобретение относится к способу разделения цис-3-амино-4- 2-(2-фурил)-эт-1-ил - 1-метоксикарбонилметил- -азетидин-2-она (I а) на его энантиомерные компоненты: цис- а, а- и цис- Д/3-изомеры, последний является промежуточным продуктом в синтезе (6К,73)-7-(Я)-фенилгяицмлинамидо-3-хлор-1- -азабицикло 4.2.0 -окт-2-ен-8-он-2-карбоно- вой кислоты - лекарственного препарата ло- ракарбефа..

Известен способ (Эванса и Сьоргена) получения лоракарбефа, который включает хирадьное 2+2 (кетен+имин) диклоприсое- динение и приводит к получению различных цис- / -лактамов.

Недостатком этого способа является необходимость использования вспомогательного хирального агента, который получают в

семь стадий, исходя из очень дорогого L-фе- нилглицина.

Известен также способ (Хатанака) получения лоракарбефа через 2+2 циклоприсо- единение, во многом сходный со способом Эванса и Сьоргена, но не использующий хиральный вспомогательный агент в качестве источника кетена. Этот способ позволяет получить многие из тех же интермедиатрв, которые получают по методу Эванса и Сьоргена, хотя и не в хиральной форме. Преимуществом нехирального способа является уменьшение числа стадий и экономия исходного соединения. .

Целью данного изобретения является способ, позволяющий получить чистый цис- /3, /3 изомер цис-3-амина-4- 2-(2-фурил)-эт-1- ил -1-ил -1-метоксикарбонилметил-азети- дин-2-она.

Ы

-л

ы

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. ДГК (гидрат 2,3,4,6-ди-О- изопропилен-2-кето- - -гулоновой кислоты) (0,5846 г, 0,002 моля) взвешивают в 20-мл пузырьке, добавляют раствор рацемического цис-3-амино-4- 2-(2- -фурил)эт-1-ил -1-ме- . токсикарбонил-метилазетидин-2-она (0,50 г, 0,002 моля) в этаноле (2 мл), и промывают в пузырьке дополнительными 2 мл этанола, После нагревания до 40°С образуется прозрачный желтый растдор. После охлаждения образуется объемистый осадок. После стояния в течение ночи в холодильнике крит сталлы отделяют вакуумным фильтровани ем, промывают небольшим количеством охлажденного льдом этанрла и сушат в вакууме (0,1679 г, 0,0003568 молей, выход 17,84% (при максимальном ожидаемом выходе 50%), Хиральный анализ показал присутствие 0,2% Д/S-изомера и 99,8а, а-изрмера, энэнтиомерны.й избыток (-) 99, 6%. ;;.-. Для подтверждения этих- результатов осуществляют эксперимент с большими количествами: г (0.03.4.2, моль) рацемического цйс-амино-азетилинэ растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют по каплям к раствору ДГК (10 г, 0,034 моль) в этаноле (40 мл). При перемешивании е течение ночи при комнатной температуре образования кристаллов не происходит. Смесь засеивают кристаллами, полученными в первом эксперименте, и выдерживают при 09С в течение 3 ч. Смесь затвердела. Кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством охлажденного льдом этанола, после чего высушивают (6,27 г, 0,0119 моль, 34,8% при максимуме 50%, хиральный анализ: 0,7% Д/3 е 99,3% «; а ;энан:тирмерный избыток (-) 98,6%);; - - г Пример 2; 3:8,58 г (0,132 моль) ДГК растворяют в 150 мл изопропанрла, нагре- . вают до 40°С, К раствору ДГК добавляют раствор 0,2 молей цис-3-аминр-4- 2-(2,-фу/- рйл)эт-1-ил|-1-метоксикарбонилметил- -азе- тидин-2-рна в 200 мл изопропанояа и раствор засеивают достоверными кристаллами соли ДГК и цие- а, а-3-аминр-4- 2-(2--фурил эт-1-илЗ-1-мётоксикарбонилм е;тил- ; азети ин-2-рна. Затем раствор нагревают до 45°С и добавляют еще 50 мл изопропано- ла, Затем раствору дают возможность медленно остыть (в течение 2ч) до 30°С, а затем .в течение ночи - до комнатной температуры. Затем раствор охлаждают во льду до 10°С в течение и отфильтровывают. Полученную соль промывают ггоследовательно 100 мл ХблЬд йдгЬ йзЬпрЬпаМбла, 100 мл смеси изо- Г1ропанрл/гексан (Т:1), и затем 100 мл гексана; получают 45,69 г твердого вещества в виде порошка белого цвета, (Выход 86,8%, хиральный анализ(-) 100%, анализ на потенциальное содержание - 102% а, а-изомеpa).

Полученные маточные растворы выпаривают в вакууме, снова растворяют в 200 .мл CHaCte и добавляют 20 мл воды. рН водного слоя доводят до 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную органическую фазу промывают последовательно водой, содержащей около 1 мл раствора бикарбоната натрия. Фазухлдристого метилена выпаривают в вакууме, получают

31,1 г масла (энантиомерный избыток 81,8%); анализ на потенциальное содержа- ние-84,1% ft, ft -изомера.

П р и м е р 3. Выделение Д/3-изомера в виде виннокислой соли.

Оксалатную соль рацемического цис-3- амино-4- 2-(фурил)эт-1-ил -1-метоксикарбо- нилметил-азетидин- -2-она (69,7 г, 0,2 моль) обрабатывают 40%-ным водным раствором карбоната калия (69 мл) в смеси дихлорметана (30,0 мл) и воды (50 мл), получив конечное рН 7,4 Нижний дихлорметановый слой, содержащий свободный рацемиче- .ский цис-3-амино-4- 2-(2 фурил)эт- метоксикарбонилметил-азетидин-2-он,

отделяют, промывают водой и в вакууме удаляют растворитель, получая масло(55,81 г), которое растворяют в теплом (45°С) изо- пропаноле (70 мл). Этот раствор добавляют к теплому (45°С) раствору ДГК (32,5 г, 0,11

моля) в изопррпаноле(100 мл) и промывают

теплым изопропанолом (2x50 мл). Раствор

разбавляют теплым (45°С) гептаном (180 мл)

и засевают.: После/v 5 минут наблюдается

интенсивная кристаллизация; смесь медлен.но охлаждают (.«- 4 часа) до 5°С и отфильтровывают; Отфильтрованный осадок соли

ДГ К и д.ис- а, а-3-амино-4- 2-(2- фурил)эт-1йл 1 -метрксика рбонил метил-азетидин-2- она (Н) прорывают холодной смесью йзопропаноЛа (180 мл) и гептана (80 мл), рзятой tijiarietHь кими порциями, для удаления маточного раствора, обогащенного Д/ -изомером {)). Соль ДГК сушат в вакууме, получая

,40,22Гг (87%); анализ на потенциальное содержание , хиральный анализ - 0,7% р.Д , 99,3% а, а, энантиомерный избыток {-) 98,6%. Обогащенный маточный раствор

сконцентрирЬва7|И до массы 142 г и добави- Ш тё плому (45°С) раствору L (+)-винной

кй сттй в сме сй вода (13 мл) + изопропанол {50:мл), Раствор промывают теплым изопропа нойом (50 мл), и добэвляют eale теплого

изопг0опайола.( 40 мл), пока раствор не

стал м:утным при 44°С. Раствор засевают и

подогревают до 45°С, чтобы растворить муть. После того, как в течение 20 мин прошла кристаллизация, по каплям добавляют еще 10 мл изопропанола, и охлаждают смесь до 5°С за 3,5 ч. L (+)-виннокислую соль цис- Д / -3-амино-4- 2-(2-фурил)эт-1- ил -1-метоксикарбонилметил- азетидин-2- рна (1) промывают 4% холодной воды в изопропаноле(100 мл), затем холодным изо- пропанолом (100 мл) и гептаном (50 мл) и сушат в-вакууме, получая 36,24 г; (89%); анализ на потенциальное содержание 96,3%;

хиральный анализ: 96,2% Д Д, 3,8% а,а, энантир.мерный избыток 92,4%. Пример 4. ДГК-разделение (масштаб

пилотАчзй установки), v :

В реактор емкостью 300 галлонов загруают воду (77 л) и хлористый метилен (288 л) и добавляют щавелевокислую соль раце- мического цис-3-амино-4- 2-(2-фу- рил)эт-1-ил -1-метоксикарбонилметил

- азетидин-2тона (64,3 кг, чистота 92,2%, т.е. 59,3 кг 100%-ной, 173 моль), получая толстый слой взвеси, при 2:0-25°С, рН 1,9. Добавляют триэтиламин ( 39 кг, 385 молей)

для растворения твердых веществ при; конечном рН 6,5. Дают, возможность двум жидким солям разделиться, и удаляют нижний слой хлористого метилена, содержащий сеободное рацемическое амино-азетйдиноновое основание, в реактор емкостью 200 галлонов. Оставшийся водный слой экстрагируют дополнительными 60 л хлористого метилена, которые соединили с первым экстрактом, Соединенные метиленхлоридные экстрактьгподвергаютдистилляции в вакууме для удаления растворителя при максимальной температуре реактора 34°С. Жидкий остаток растворяют в изопропаноле (46 л) и снова подвергают вакуумной дистилляции до температуры 30°С при давлении 1,9 фунтов/кв.дюйм (абсолютных). Рацемический свободный цисгамин

снова растворяют в изопропаноле (76 л) и нагревают до 42--450С.:

В реактор емкостью 100 галлонов загружают изопропанол (152 л) и ДГК(3646 кг, 125 моль), if нагрева ют до 42-45°С; Зтот раствор добавляют к раствору рацемического свободного цис-амина и промывают добавочным количеством изопропанола (26 л), поддерживая температуру реактора при 42- 45°С. Затем добавляют гептан (170 л), и засевают раствор. Кристаллизация начинается в течение ближайших 2 мин. После 30-минутного перемешивания начинают охлаждать реактор, и в течение 2,25 часа температура снижается до 20°С. После перемешивания в течение ещё 2 часов соль ДГК и цис- а, аизомера. амино-азетидинона отфильтровывают, используя однопластинчатый фильтр

диаметром 36 дюймов. Отфильтрованный осадок промывают смесью изопропанола

(80 л) и гептан (53 л) (2 порции), и сушат в воздушном осушителе. Соль ДГК весит 35,4 кг.(77,7%, эиральны,й анализ:Д 80,8%, а, а 99,2%, энантирмерный избыток 98,4%). .. ;.

Маточный раствор, содержащий почти весь целевой цис- Д / -изомер амино-азети- динрна, дистиллируют в вакууме для удаления растворителей. Конечная температура составляет 22°С при давлении 0,5 фунтов/кв.дюйм (абсолютных). Маслянистый остаток аминр- азетидинона + избыток ДГК растворяют в хлористом метилене (192 л) и воде (43 л), и доводят рН от 4,2 до 7,6, добав- ляя.триэтиламин (5,6 кг). Слои разделяют, и

нижний органический слой, содержащий свободный цис-амино-азетидинон (обогащенный Д/3-изомером), переносят в рёак- т;ор емкостью 300 галлонов. Верхний водный слой, содержащий ДГК, промывают

добавочной порцией (50 л) хлористого метилена., который соединяют с первым экстрактом. Соединенные метиленхлрридные экстракты промывают добавочной порцией (15л) воды, и нижний слой переносят в реактор емкостью 200 галлонов. Вычислено, что энантиомерный избыток в этом растворе составляет 77,9%;

. П р и м е р 5. В соответствии с общей методикой, описанной ниже, и последующей таблицей проиллюстрированы оптимальные параметры процесса. : :;;В 2-литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термётиетром, помещают ДГК (0,55

экз, 0,275 моль, 80,38 г) и 275 мл изопропанола. Смесь нагревают до 45°С для растворения вещества. В отдельной емкости совмещают рацемический цис-3-амино-4- 2- (2-фурил)зт-1-ил -1- метоксикарбонйлмети-.

лазетидинон (I + . И), (0,50 моля, 128,0 г, полученный из 0,5 моль. 173,23 г щавелевокислой соли чистоты 98,8% (смеси I и И) с использованием хлористого метилена и водного Триэтиламина) и 150 мл. изопропанолр, и этот раствор нагревают до 40°С. При 40-45°С раетвор добавляют к раствору ДГК/изопропанол, Раствор свободного основания промывают 250 мл изопропанола. Полученный раствор засевают при 45°С

солью ДГК и.П, и при 38-45°С в течение 2 мин добавляют 450 мл гептана. Происходит быстрая кристаллизация соли ДГК. Суспензию выдерживают при 45°С в течение 10 мин, и затем позволяют ей остыть до 30°С в

течение 2 ч. Затем суспензию охлаждают до 5°С в течение 1,5 ч и выдерживают при этой температуре 1 ч. Соль ДГК отфильтровывают, вымывают из колбы 2x25 мл смеси изо- пропанол/гептан 3:2, охлажденной до 5°С. Отфильтрованный осадок промывают 2x150 мл смеси изопропанол/гептан 3:2, охлажденной до 5°С, и 1x150 мл гептана при комнатной температуре. Отфильтрованный осадок сушат при 30°С в вакууме. Выход 114,14 г, 36,8% соли ДГК и П, эй - -96,8%, т.пл. 119-121°С. Т.пл. 124,0-4,5°С для эй -100,0%.

Фильтрат ДГК концентрируют в вакууме при 40°С, получая масло(92,63 г), которое растворяют в 500 мл хлористого метилена и 40 мл воды в однол игровой трехгорлой круг- лодонной колбе (рН 4,6). Добавляют примерно 1.4 мл насыщенного раствора карбоната натрия, чтобы получить рН 7,1, и отделяют нижний слой. Оставшийся водный слой экстагмруют 15 мл хлористого метилена, и отделяют нижний органический слой. Два органических слоя соединяют и экстрагируют 35 мл воды. Нижний органический слой, содержащий целевой изомер свободного основания, отделяют. Масса органиче- .ского слоя составляет 730,0 г (плотность 1,27 г/мл, вычисленное содержание чистого свободного основания без растворителя 72,8 г и 84,4%, потенциальное содержание 80,5%).

В таблице приведены результаты пр. 6- 38, полученные в ряде испытаний способа 5 разделения. В примерах 24-30 для удаления воды из раствора использовали ззеот- роп изопропанол (ИПС)/хлористый метилен.

Ф о рм у л а и з о б р е т е н и я

1. Способ разделения цис-3-амино-4-{2 0 {2-фурил)-эт-1-ил -1- метоксикарбонилме- тил-азетидин-2-рна на его энантиомёрные компоненты: цис- о, а-и цис- .отл и- ч а ющ и и с я тем, чтб осуществляют кок- тактирование раствора цйс- а. а ( Д Д-ра- 5 цемата в среде полярного органического растворителя с, по крайней мере. 0,5 молярными эквивалентами гидрата (-)-2,3-4,6-ди- 0-изопррпмлиден-2-кето-Ьгулон6врй кислоты с последующим отделением образую- 0 щей с я нерастворим ой соли гидрата (-)-2,3:4,6- ди-С1-изрпропилиден-2-кетр-Ьгу- лоновой кислоты цис- а, а -изомера.

2. Способ-по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве полярного органического 5 растворителя используют йзопропанол,

V 3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве полярного органического растворителя используют смесь гептана и изопропэнола.. 0

AH : ацетонйтрил

Использование: в медицине для синтеза медпрепарата. Сущность изобретения: разделение рацемата цис-3-амино-4- 2-(2-фу- рил)эт-1-ияЗ-1-метоксикарбонилметил-азе- тидин--2-она на цис-а, а-и цис-Д/ -энан- тиомеры контактированием в среде поляр-- ного органического растворителя (гептана и/или изопропанола) с 0,5 молярными эквивалентами гидрата (-)-2,3-4,6- -ди-б-изопрр- пилидён-2-кето-и-гулоновой кислоты с последующим отделением осадка со-. ли а, а -изомера и выделением из раствора соли /,/ -изомера. Степень разделения изомеров до 99,8%. 3 з,п. ф-лы, 1 табл, , /гч н« «о