Полученные таким образом производные 2-метил- и 2-бенэилпириндино могут бить легко превращены в соот. ветствующие незамещенные во 2 положении пириндины. Алкилирование исходного 2-пиринд на реагентом R Z для получения целе выхсоединений (I) проводят обычно в среде органического растворителя инертного в условиях данной реакции таких как простые эфйры, в частност диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидр фуран, или таких как бензол, зспорис тый метилен, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан и гексаметилфосфортриамид. Алкилируюсдий агент обычно исполь зуют в избыточном количестве, напри мер в количестве 1,5-3,0 моль на 1 моль соединения (11). Процесс проводят в присутствии акцептора кислоты такого как, напри мер бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, тризтиламин и пиридин. Обычно используют эквимо лярное количество акцептора, однако можно использовать и избыток его. Реакцию алкилирования обычно про водят при повышенной температуре, н ходящейся в интервале 50-200 0, при чем в этом температурном интервале реакция практически полностью завер шается в течение 1-10 ч. Продукт Обычно выделяют добавлением воды в реакционную смесь и последующей экс тракцией из нее продукта несмешиваю щимся с водой органическим растворителем, в частности, бензолом, этилацетатом, хлористым метиленом, диэти ловым эфиром,, хлороформом или аналогичными растворителями. При удалении растворителя из таких экстрактов например, упариванием в .вакууме, ос.тается продукт - 4а-арил-2-замещенный 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин, который при комнатной температуре представляет собой либо маслоподобную, либо твердую массу. Полученный таким образом продукт мож но подвергнуть дальнейшей очистке обычными методами, такими как хроматография, кристашлизация, дистилляция, или превратить в его кислый аддукт реакцией с неорганической или органической кислотой. Такие соли обычно представляют обой кристаллические твердые вещестра, которые лег ко кристаллизуются с образованием твердой соли высокой степени чистоты При желании такую соль можно затем обработать основанием, в частности гидратом окиси натрия или карбонатом калия с отделением неорганической со ли и получением очищенного 4а-арил-2-замещенного-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в виде свободного основания. Соли соединения (I), как указывалось, получают реакцией 4а-арил-2-замещенного октагидро-1Н-2-пириндина формулы (I) с органической или неорганической кислотой. Класс кислот, которые обычно используют, для получения фармацевтически приемлемых кислот аддуктов формулы (Л), включает в себя галоидводородные кислоты, в частности хлористый бромистый и йодистый водород, а также такие кислоты, как серная, фосфорная, азотная, хлорная, фосфористая, азотистая и аналогичные кислоты. Класс органических кислот,которые обычно используют для получения фармацевтических приемлемых аддуктов пириндинов формулы (I), включает уксусную, пропионовую кислоты, п-толуолсульфокислоту, хлоруксусную, малеиновую, винную, янтарную, щавелевую, лимонную, молочную, пальмитиновую, стеариновую, бензойную и аналогичные кислоты. Фармацевтически приемлемые кислые аддукты формулы (I) могут быть получены простым растворением 4а-арил-2-замещённых октагидро--1Н-2-пириндинов в соответствующем растворителе, в частности в диэтиловом эфире, этилацетате, ацетоне или этаноле и добавлением в такой раствор либо эквивалентного количества, либо избытка подходящей кислоты. Полученная таким образом соль, обычно кристаллизуется из раствора, и ее можно выделить фильтрованием и, если это необходи.мо, очистить перекристаллизацией из обычных растворителей, в частности из ацетона и метанола. Следует отметить., что соединения форму.г1Ы ( I ) характеризуются наличием двух асимметричных центров, а именно, в положении 4а и в положении 7а. Однако для целей анальгезии пригодными являются только цис-изомеры формулы (i), а именно такие, в которых 4а-арильные группы сориентированы в ту же сторону плоскости молекулы, что и водород 7а-углеродного атома. Способ предусматривает получение индивидуальных оптически активных цйсг -изомеров, помимо рацемических смесей этих цис-изомеров. Такую рацемическую пару цис-октагидропириндинов можно разделить на ее компоненты, стереоизомеры, по методам, хорошо известным в технике. В случае, когда все полезные свойства фармакологической активности определяются одним стереоизомером, DL-рацемат все-таки сохраняет полезность вследствие того, что он в качестве составной части содержитфармакологически активный изомер. Исходные продукты для синтеза 4а-арилоктагидропиридинов общей форулы (I) в ряде случаев являются руднодоступными, другие же -неиз- . вестны. Для получения пиридинов форулы (I) в качестве исходных продуков используют 4а-арилтетрагидро-2,6-диоксоциклопента/с/пираны. Последние, в свою очередь, получают из 2-арилциклогексанонов, в частности из 2-фенилциклогексанона и 2-(3-метоксифенил)-циклогексанона. Для получения диоксоциклопентапирановых производных 2-арилциклогексан алкилируют алкилгалоидацетатом, например этилхлорацетатом, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в результате чего получают 2-арил-2-сшкоксикарбонилметилциклогёксанон. Подобным же образом поступают и при синтезе 2-арил-2-алкенил-1-аминометилциклопентанов.
4а-Арил-2-замещенные октагидро-lH-2-пириндины формулы (1) обладают ансшьгетическими свойствами и могут найти применение в медицинской практике для снятия болевых ощущений. Кроме того, пиридиновые производные формулы (I) обладают, как это было установлено, свойствами как анальгетического агониста, так и анальгетического антагониста, поэтому они способны вызывать анальгезию у млекопитающих, и вследствие анальгетической антагонистической активности одновременно с зтим они способны вызвать наркоманию, хотя это свойство проявляется незначительно.
Некоторые из таких соединений оказываются полезными также в борьбе с нежелательными эффектами, которые уж вызваны употреблением таких наркотиков, как морфин.
Анальгетическую активность, которой обладают соединения формулы (1), определяют с использованием по методике, обычной для определения анальгетической активности соединений подобного типа. Такие испытания включают в себя опыты с болевьичи судорогами у мышей и опыты по подрагиванию хвостов у крыс.
При осуществлении такой методики болевые судороги.у мышей вызывали внутрибрюшинной инъекцией уксусной кислоты. Степень анальгетической активности, которой обладает лекарственное вещество, определяли эффективностью подавления болевых судорог при введении этого лекарственного вещества перед инъекцией уксусной кислоты. При подкожном введении гидрохлорида 4а-(3-метоксифенил)-2-меТил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2.-пириндина (20 мг/кг) наблюдалось 100%-ное подавление таких болевых судорог. При подкожном введении и дозировке 10 мг/кг наблюдалось 96%-ное подавление болевых судорог, подобным же образом при введении через рот вышеуказанного соединения 100%-ноё
подавление болевых судорог обеспечивалось дозой 20 мг/кг и 98%-ное подавление болевых судорог обеспечивалось дозой 10 мг/кг. Кроме того, было установлено, что налоксон полностью предотвращает ингибирукхцее действие такого соединения при подкожной инъекции в дозировке 5 мг/кг, указываятаким образом-на то, что это соединение является анальгетиком наркотического типа.
0
При испытаниях на крысах по вздрагиваниям хвоста вышеуказанное соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при дозировке 80 мг/кг,- как при подкожной инъекsции, так и при введении через рот, и демонстрировало тот же эффект.при пероральном введении в дозе 20 мг/кг, причем все свойства проявлялись по истечении 1/2 и 2 ч после введения веще0ства. .
При подкожном введении 4а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в дозе 0,5 мг/кг наблюдается 75%-ное подавление боле5вых судорог у подопытных животных. При пероральном введении в дозе 10 мг/кг этого соединения 98%-ное подавление болевых судорог наблюдали по истечении 0., 5 ч после введения этого вещества. Нешоксон полностью
0 предотвращал подавлянлцее действие вышеуказанного соединения при подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг. Испытания на крысах по подергиванию хвоста показали, что это соединение
5 вызывало значительное увеличение времени реакции при подкожной инъекции и введении через рот в дозе 20 мг/кг.
4а-Фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1П-2-пириндинийбромид
0 проявлял 70%-ную способность подавлять болевые судороги в группе подопытных животных в дозе 100 мг/кг по истечении 0,5 ч после введения соединения. При дозе 20 мг/кг указанное вещество вызывало 58%-ное
5 подавление по истечении 1,5 ч после введения, причем этот эффект полностью предотвращался налоксоном. Испытания на крысах показали, что данное соединение обеспечивает толь0ко умеренное увеличение времени реакции при дозе 80 мг/кг.
В ходе проведения испытаний на мышах с болевыми судорогами, на крысах по подрагиванию хвоста для соеди5нений формулы {I) были получены следующие результаты ЕОс (дозировка, при которой число наблюдаемых болевых судорог снижается на 50% по сравнению с контрольными опытами) при0веденные в таблице. Ниже приведено получение исходны продуктов. Пример А. Раствор 130 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметилциклогексанона в 2000 мл диэтилового эфи ра, содержащего 56 г этилформиата и. 11,5 г металлического натрия, перемешивают при температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливают в 1000 мл смеси воды со льдом и отделяют эфирный слой. Водный слой подкисляют до рН 6,5 добавлением нормального раствора со ляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и су шат. Упариванием растворителя в вакууме получают 98 г 2-фенил-2-этокс карбонилметил-б-формилциклогексанона в виде масла с т.кип. 158 -. 175°С/0,5 мм рт.ст. Найдено,%: G 70,85; Н 6,77. вычислено,%: С 70,81;Н 6,99. Пример В. Аналогично примеру А, используя 1-(3-метоксифенил -2-этоксикарбоннлмбтилциклогексанон этилформиат и металлический натрий, получают 2-(3-метоксифенил)-2-этокс карбонилметил-6-формилциклогексанон Пример ,С. Раствор 87,0 г 2-фенилциклогексанона в 100 мл бензола по каплям добавляют в течение 1 ч при кипячении к перемешиваемому раствору 28,0 г амида натрия в 400 бензола. Эту реакционную смесь вьвде живают при кипячении в течение еще 2,5 ч, а затем охлаждают до 0°С в деляной бане. В холодную реакционну смесь вносят 1 порцию раствора 83,5 аллилиодида в 100 мл бензола. Реакционную смесь вьщерживают далее при кипячении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем охлаждают до температуры 25°С и выливают на 400 г льда. Органический бензольный слой отделяют, промывают водой и сушат. В результате упаривания растворителя получают 50 г 2-фенил-2-(2-пропенил)-циклогексанона с т.кип. 114-120 С/0,1 мм рт.ст. Пример Д. Раствор 30 г 2-фенил-2-{2-пропенил)-циклогексанона в 600 мл диэтилового эфира, содержащего 3,4 г металлического натрия и 11,8 г этилформиата, перемешивают в течение 48 ч при температуре . Затем в реакционную смесь добавляют воду и органический слой отделяют и отбрасывают. Водньай слой подкисляют до рН 2,5 добавлением, соляной кислоты. Кислый водный слой экстрагируют диэтиловьш эфиром, эфирные экстракты объединяют, промывают водой, сушат, упаривают в вакууме, получают масло, которое перегоняют, получают 14,6 г 2-феннл-2-(2-пропенил)-6-формИлциклогексанона с т. кип. 125 - 130°С/0,1 мм рт.ст. . Пример В.. К раствору 50,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-5-формилциклогексанона в 500 мл диэтилового эфира при 25С при перемешивании добавляют раствор 24,8 г дйэтил-амина в 100 мл диэтилового эфира по каплям в течение 30 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при - раствор охлаждают до и затем в него по каплям в течение 15 мин добавляют раствор 33,5 г п-толуолсульфонилазида -в . 50 мл диэтилового эфира. Реакционной смеси далее позволяют нагреться до комнатной температуры и ее перемешивают еще в течение 5 ч. После этого реакционную смесь промывают одой и сушат. В результате упаривания растворителя в вакууме получают 43,0 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6-диазоциклогекранона в виде мас ла. ПримерыР-G. Аналогично примеру Е, исходя из 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона получают 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-5-диазоциклогексанон и из 2-фенил-2-(2-пропенил)-б-формилциклогексано на-2-фенил-2-(2-пропенил)-б-диазоциклогексанон. Пример Н. В раствор 57 г . 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-б-диазоциклогексайона в 50 мл безводного метанола при перемешивании при 25° пропускают газообразный азот. Затем раствор подвергают облучению в течениё 40 ч кварцевой лампой (- 300oS) . Затем растворитель удаляют в вакууме и получают продукт в виде масла, которое растворяют в 500 мл диэтилового эфира. Этот эфирный раствор промы вают водным раствором бикарбоната на рия, водой и сушат. В результате упа ривания растворителя в вакууме получают 27,4 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентана в виде масла. Это масло перегоняют при 1бО-190 с/0,02 мм рт.ст. Найдено,%: С 70,30; Н 7,36. С 7 Н 20.0 4Вычислено,%: С 70,32; Н 7-,64. Примеры 1-3. Аналогично указанному в примере Н, исходя из 2 -(З-метоксифенил)-2-этрксикарбонилметил-б-диазоциклогексанона получаю 2- (3-метоксифенил) -2-этоксикарбонил метил-1-мётоксикарбонилциклопентан с т.пл. 190-210°C. Найдено, %: С 67 , 61, Н 7 , 37 . Вычислено,%: С б7,48 Н 7,35. Подобным образом из 2-фенил-2-(2-пропенйл)-б-диазоциклогексанона в метаноле получают 2-фенил-2- (2-пропенил)-1-метрксикарбонилциклопе тан с т.кип. 113-115 С/О, 1 мм рт.ст Найдено,%: С 78,80, Н 7,.99. C sHjoOl Вычислено, %: С 78,65; Н 8,25. Найдено,%: С 68,15; Н 7,57. Cfa aff05 Вычислено,%: С 68,24 Н 7,84 Пример К. Раствор 2-( оксифенил)-2-этоксикарбони.лметил-1-Метоксикарбонилциклопентана в смеси 650 мл 1,4-диоксана и 500 мл 5%-ного водного-раствора гидроокиси калия перемешивают и выдерживают, пр кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения ре ционной смеси до комнатной температурш в нее добавляют 500 мл воды. I Эту реакционную смесь подкисляю 2 соляной кислотой и водную подкислен ную смесь несколько раз экстрагирую равными объемам дйэтилового эфира. Эфирные экстракты объединяют, промы вают водой и сушат. В peзyльtaтe уд ивания растворителя в вакууме полуают 38 г 2-(З-метоксифенил)-2-oкcикapбoнилмeтил-l-oкcикapбoнилциклoентана в виде кристаллического проукта с т.пл. 175-180 0. Пример -L - М. Аналогично описанному в примере К 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют в 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентан, т.пл. 205-208С. Найдено,%: С 67,70/ Н 6,32 Н 6 О., Вычислено, %: С 67,73,- Н 6,50 2-Фенил-2-(2-пропенил)-1-метоксикарбонилциклопентан гидролизуют водным раствором гидроокиси калия в 2- -фенил-2-(2-пропенил)-1-оксикарбонилциклопентан. U р и- м е р N. Смесь 25 г 2-фенил-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентана и150-мл ацетилхлорида перемешивают и выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной тем- . пературы растворитель упаривают в вакууме и получают 26 г тетрагидро-4-фенил-2,б-диоксоциклопента jclпирана 3 виде масла, которое затем пе-, регоняют. Т. кип. 205 - 207°С/0,25 мм рт.ст. Найдено,%: С 73,30; Н 6,37 15 03 Вычислено,%: С 73,03, Н 6,13. Пример О. Аналогично описанному в примере N 2-(З-метоксифенил )-2-оксикарбонил-1-оксикарбонилциклопентан дегидратируют и диклизуют действием ацетилхлорида в теТрагидро-4-(З-метоксифенил)-2,6-диоксоциклопента/с/пиран с т.кип. 200220 С. Пример Р. При перемешивании к раствору 6,2 г 2-фенил-2-(2-пропенил ) -1-оксик.арбонилциклопентана в 100 мл хлороформа по каплям в течение 30 мин добавляют 30 г тионилхлорида. Затем реакционную смесь вьщерживают .при кипячении с обратным холодильником и перемешивании в течение 15 ч. После охлаждения реакционной . смеси растворитель упаривают в вакууме и получают 7,4 г 2-фенил-2-(2-пропеийл)-1-хлоркарбонилдиклопентана. П р и м е .р Q. К раствору 10,7 г бензиламина в 100 мл толуола при перемешивании при добавляют по каплям в течение 1 ч раствор тетрагидро-4-(3-метоксифенил)-2,б-диоксоциклопента /сУ пирана в 300 мл толуола. После завершения добавления пи- . ранового производного реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней в колбе, снабженной насадкой Дин-Старка для сбора воды. Затем реакциомную смесь охлс1ждают до комнат ной температуры и растворитель упаривают вакууме, получают масло. Это. масло растворяют в 400 мл нормал ного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь нагревают при 50 в течение 15 мин. Затем водную щело ную смесь экстрагируют несколькими порциями диэтилового эфира и эфирные порции объединяют, промывают во дой, сушат, растворитель упаривают в вакууме, получаиот твердый остаток В результате перекристаллизации из диэтилового эфира получают 4а-(3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагилро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин с т.пл. 75-77с. Найдено,%: С 75,40; Н 6,58,N 3,7 CizHajNOi Вычислено,%: С 75,62, Н 6,63, N 4,01. Пример R. Аналогично описанному в примере Q, из тетрагидро-4-фенил-2,6-диосоциклопента/с/пирана и бензиламина получают 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,б,7,7а-октаГИДРО-1,3-ДИОКСО-1Н-2-ПИРИНДИН с т.пл. 11-1Э°С. Найдено,%: С 78,73; Н б,65;Ы 4,2 С2 , NOj . Вычислено,%: С 78,97; Н 6,63; N 4,39. Пример S. К раствору 18 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а -октагидро-1,3-диоксо-1Н-2-пириндин в 200 мл тетрагидрофурана в течение 90 мин при перемешивании по каплям добавляют 5,8 г литийгшюминийгидрид в 150 мл тетрагидрофурана. После окончания добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильни ком в течение 10 ч. Поддерживая температуру реакционной смеси ниже 50с, в течение 15 мин в нее добавляют по каплям 50 МП этилацетата с последующим добавлением 100 мл водно го раствора хлорида аммония. Затем в реакционную смесь для отделения органического слоя от водного слоя добавляют дополнительное количество тетрагидрофурана. Органический слой декантируют и концентрируют в вакууме, получают масло. Это масло далее д астворяют в 500 мл диэтилового эфира, раствор ; промывают водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, получают 15 г 4а фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, MVd 291 (максимум массспектра, соответствующий недиссоциир ванным молекулам), 213 (-77, фенил) и 200 (-91, бензил). Пример Т. В соответствии с вышеизложенньм в примере S 4а-(3метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,б, 7,7а-октагидро-1,3-диоксо-1Н-пирин дин восстанавливают с литийалюминийгидридом в 4а(3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро- -lH-2-пириндин. Пример и. Раствор 21 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-пириндина в 172 мл этанола гидрируют при перемешивании в присутствии 7 г 5%-ного палладия,нанесенного на уголь, при давлении 4, дин/кв. см и температуре 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме, получают 13,3 г масла, которое перегоняют, получают 4а-фе 4ил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро -lH-2-пириндин. Пример V. 4а-(3-мeтoкcифeнил)-2-бeнзил-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин гидрируют в соответствии с вышеизложенным в примере и и получают 4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндин с т. кип. 145 - 160с/0,05 мм рт.ст. Пример W. Раствор 8,4 г 4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл 48%-ного водного раствора бромистого водорода при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 100 г льда и доводят до . рН 10,2 концентрированным водным раствором, гидроокиси натрия. Затем щелочную реакционную смесь экстрагируют 400 мл смеси н-бутанола и бензола (3:.1). Экстракт отделяют, промывают несколько раз водой, сушат и растворитель упаривают в вакууме, а затем кристаллизуют из этилацетата и получают 4,2 г 4а-(3-оксифенил)-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, т.пл. 180-181°С. Найдено,%: С 77,56; Н 8,84;N 6,24. C. Вычислено,: С 77,38/ Н 8,81, N 6,45. Ниже даны примеры получения целевых продуктов. Пример. Раствор 2 г 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндина и 1,23 г бикарбоната натрия в 30 мл N,М-диметилформамида перемешивгиот при температуре , а затем добавляют 1,23 г 2-пропенилбромида одной порцией. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме до масла. Это масло растворяют в 300 мл диэтилового эфира. Эфирный раствор промы- . вают водой, сушат и упаривают растворитель в вакууме, получают 4а-фенил-2-(2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7аоктагидро-1Н-2-пириндин в виде маеа. Масло вновь растворяют в 150 мл вежего диэтилового эфира и в растор барботируют бромистый водород. ыпавшую в Осадок соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из иизопропилошэго эфира и изопропаноа, получают 1,3 г 4а-фенил-2-(2-пропенил)-2,3,,5,б,7,7а-октагидo-lH-2-пириндинийбромида с т.пл.185187°С.
Найдено,%: С 63,63; Н 7,24;N 4,24.
Вычислено, %: С 63,36-, Н 7,51, N 4,35.
Примеры 2иЗ. В соответствии с изложенным в примере 1 из 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2-пириндина и соответствующего алкилирующего агента получают нижеследующие 1-алкилпириндиновые производные :
4а-фенил-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромид с т.пл. 245-247с.
Найдено,%: С 62,74; Н 8,22;N 4,23 C fHieBrN
Вычислено,%: С 62,96; Н 8,08, N 4,32.
4а-Фенил-2-н-пентил-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-рктагидро-1Н-2-пириндинийбромид с т.пл. 240-243С.
Найдено,%: С 65,04; Н 8,70;N 3,87 С- Н п в г N
Вычислено,%: С 64,77; Н 8,58; N 3,98,
Пример 4. Раствор 1,5 г 4а-(3-оксйфенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина, 1,0 г бикарбоната натрия и 0,95 г 2-тетрагидрофурилметилбромида в 15 мл N,N-диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.. После охлаждения реакционной смеси до температуры 25°С смесь экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром.Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Растворитель упаривают в вакууме, получают 4а-(3-оксифенил)-3-(2-тетрагидрофурилметил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин в виде масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор бромистого водорода в ди этиловом эфире. Выпавший продукт отфильтровывают, кристаллизуют, получают 1,0 г 4а-(3-оксифенил)-2-(2-тетрагидрофурилметил) -2,3,4,4а,5,6,.7,7а-окт агидро-1Н-2-пириндинийбромида с т.пл. 190-192°С.
Найдено,%: С 59,89; Н 7,40,N 3,78 C gHae Oa-Br
Вычислено,%: С 59,69; И 7,38, N 3,66
Примеры 5-7. В соответствии с вышеизложенным в-примере реакцией 4а-(3-оксифенил -2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с аллилиодидом в присутствии бикарбонатст), натрия получают 4а-(3-оксифенил)-2-(2-пропенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин с т.пл. -106108 С.
Найдено,%: С 79,29; Н 8,92; 5,44
5
Вычислено,%: С 79,33-, Н 9,01, N 5,44.
Также из 4а-(3-метоксифенил)-2,3, 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2гпирин дина и 1-иодпропана в присуствии бикарбоната натрия получают 4а-(3-мётоксифенил)-2-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин,который пе-. реводят в гидробромидную соль реакцией с бромистым водородом в диэтиловом эфире, т.пл. 197-199 С.
Найдено,%: С 60,65,- Н 7,52;N 4,07
c gHagNOBr
Вычислено, %: С 61,02, И 7,97,0 N 3,95.
Подобным же образом получают из 4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндина и 1-бромпентана в присутствии бикарбоната натрия 4а(3-метоксифенил)-2-н-пентил5-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин. Это соединение обработкой бромистым водородом в диэтиловом эфире переводят в 4а-(3-метоксифенил)-2-н-пентил-2,3,4,4а,5,6,7,Та- окта0 гидро-1Н-2-пириндинийбромид, т.пл. 179-181 С.
Найдено,%: С 62,87; Н 7,98/ N 4,02
СаоНз2.МОВг
Вычислено,%: С 62,82) Н 8,44; 5 N 4,18
Формула изобретения
40Способ получения производных цис-4а-фенилоктагидро-1Н-2-пириндинаобщей формулы (I)
Сг
45
,f)
N-R,
где R - алкил с 1-5 атомами углерода , пропенил или тетрагидрофурилметил
R - водород, окси- или алкоксигруппа с 1-3 атома1ми углерода ,
или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (I I )
О«1Й«
(и).
где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей форму.лы (III)
(III) 1
где Rx, имеет вышеуказанные значения, Z- хлор, брюм или иод, с после ую|цим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Химия, М., 1968, с. 413.
