Способ получения производных пергидротиазепина, или пергидроазепина, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров Советский патент 1990 года по МПК C07D223/12 C07D281/04 

Изобретение относится к области получения новых производных пергидро- тиазепина или пергидроазепина общей формулы

С ООН NH

rV

/rS,

Q В-соон

где А - группа формулы

или группа формулы

где R и R одинаковы или различны и каждый является атомом водорода, С.-С -алкильной группой или аминозащитной группой;

7. -.Cз-Cg-aпкилeнoвaя группа R, - водород или aMnHO3aupiTHaH

группа;

W - С -Су-алкиленовая группа или группа формулы -(Cnj)(CHpj, где X - кислород или сера; k О, 1 или 2; ,2 или 3; и 1 или 2;

R - фенил, С -С -диклоалкил, тие- НИЛ или тиазолил, не замещенные или замещенные метилом или-фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил;

В - -алкилен;

Y - сера или метиленовая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров, обладаюищх свойством снижать кровяное Давление.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладаюгдих ценным фармакологическим свойством улучшенной активности при низкой токсичности.

Пример 1. Tpeт-бyтил-o((R)- (1-трет-бутоксикарбонил-5-фталимидо- пентиламино)-5-оксо-2(8)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил7ацетат.

3 г карбоната натрия добавляют к раствору 1,35 г тpeт-бyтил-в - 6(R)- амино-5-оксо-2-(S)-(2-тиенил)пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил7ацетата и 2,23-г трет-бутил-2-бром-6-фталимидогексано- ата в 20 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают при 6 0°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь перемепшвают со смесью этилаце- тата и воды. Этилацетатный слой выделяют, промьшают водным раствором нат- рийхлорида, сушат над безводным суль- фатом натрия и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до удаления растворителя. Остаток обрабатыв а

Q

0

5

5

5

0

ют на хроматографической колонке, используя смесь 5:1 по объему цикло- гексана и этилацетата в качестве элю- ента.

Из первых элюированных фракций получают 700 мг трет-бутил-с {б(Я)- C1(R)-тpeт-бyтoкcи-кapбoнил-5-фтaлими- допентил-аминоД-5-оксо-2-(8)-(2-тиенил )пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата в виде вспененного твердого продукта.

Из последую 1щх фракций злюирования получают 829 мг трет-бутил- /-f6(R)- L1(3)-трет-бутоксикарбонил-5-фталими- допентиламино -5-оксо-2(8)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ш1 ацетата в виде вспененного твердого продукта.

И Р и м е р 2. Tpeт-бyтил-a -f6(R)- 5-амино-1(В)-трет-бутоксикарбонил- пентиламино;-5-оксо-2(8)-(2-тиенш1) пергидро-1,4 тиазепин-4-ил ацетат.

0,06 МП гидразинмоногидрата добавляют к раствору 815 мг трет-бутил-,/- {6(R) (8)-трет-бутоксикарбонил-5- фталимидопентил-амино }-5-оксо-2(S)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил) ацетата, полученного по способу примера 1, растворяют в смеси 3 мл ме- тиленхлорида и 3 мл этанола при охлаждении льдом и полученную смесь пе- реме иивают при комнатной температуре в те чение 4 дней. В конце этого промежутка времени осадок, который появляется в реакционной смеси, отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток перемешивают с этил- ацетатом и осадок вновь отфильтровывают. Полученный Этилацетатный фильтрат cyiuaT над безводным сульфатом магния и концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до удаления растворителя , Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикаге- лем, используя смесь этилацетата и метанола в соотношении 10:1 и 4:1 по объему в качестве элюента до получения указанного соединения в виде сиропа.

Пример 3. (R)- 5-aминo- 1(З)-карбоксипентиламиноJ-5-OKCO- 2(3)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- 4-ил уксусной кислоты дигидрохлорид.

302 мг трет-бутил-у - б(К)- 5-ами- но-1(Я)-трет бутоксикарбонилпентил- амино 5-оксо-2.( S) - (2-тиенил) пергидро-1 ,4-тиазепин-4 -ил ацетата, полученного по способу примера 2, перемешивают с 3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. В конце этого промежутка времени диоксан отгоняют при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с ди- этиловьм эфиром и отфильтровывают до получения 278 мг указанного соединения в виде порошка.

П р и м е р 4. Трет-бутил-с/-Гб(К)- (7-треттбутоксикарбониламино-1-это- ксикарбонш1гептиламино)-5-оксо-2-(5)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

1,5 г трет-бутил-о( -Гб(К)-амино-5- оксо-2(S)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиа59

межутка времени растворитель отгоняют, а полученный остаток тп(ательно растирают с диизопропиловым эфиром и фильтруют до получения 520 мг порошка. Неочищенный продукт очищают на хромато- графической колонке с Диайном (торговая марка) НР-20, используя в качестве алюента 20 и 40 об.% водный ацетон Q (т.е. смесь либо 20, либо 40% ацетона и соответственно 80 или 60% воды). В результате концентрирования элюиро- ванных фракций путем выпаривания при пониженном давлении получают пенистый J5 твердый продукт, который растворяют в 1 мл 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане. В результате выпаривания диоксана при пониженном давлении с последующим тщательным растиранием

зeпин-4-илJaцeтaтa и 4,0 г этил-2бром-8-трет-бутоксикарбониламиноокта- 20 его с диэтиловым эфиром и филь трова- ноата растворяют в 20 мл диметштформа- „ия получают 121 мг указанного сое- мцда и добавляют к этой смеси 2,79 г карбоната натрия. Затем полученную смесь перемепшвают при в течение

18 ч, после чего добавляют этилацетат 25 1()-карбоксигептиламиноJ-5-окса- и воду. Зтилацетатный слой вьщеляют, 2(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- , промывают водным раствором сульфата магния. Затем его концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до

динения. I

Пример 6.(R)-f7-aминo4-шIJyкcycнaя кислота.

142 мг )- 7-aминo-1(S)- этoкcикapбoн шгeптилaминojf-5-oкco142 мг )- 7-aминo-1(S)- этoкcикapбoн шгeптилaминojf-5-oкcoyдaлeния растворителя. Остаток обраба-зо 2(5)-(2-тиеншт)пергидро-1,4-тиазепин тывают на хроматографической колонке 4-ил уксусной кислоты дигидрохлорида,

полученного по способу примера 5, растворяют в 1,2 мл 1н. водного раствора Гидроокиси натрия и полученную смесь оставляют выстаиваться в течес силикагелем, используя смесь 4:1 цйклогексана и этилацетата в качестве растворителя.

Из первых элюированньгх реакций выделяют в виде сиропа 442 мг трет-бу- тил-с/- Сб(К)-(7-трет-бутоксикарбонил- амино-1(К)-этоксикарбонилгептиламино)- 5-ОКСО-2(5)-(2-тиенш1)пергидро-1,4- тиазепин-4-илДацетата.

Затем элюируют и выделяют в виде сиропа 525 мгo/- 6(R)-(7-тpeт-бyтoкcи- кapбoнилaминo-1 (5)-этоксикарбонш1геп- тиламино)-5-оксо-3(8)-(2-тиенил)пер- гидро-1,4-тиазепин-4-и.п }ацетата.

П р и м е р 5. о/-{б(К)- 7-амино- 1(8)-этоксикарбонилгептиламино J-5-ок- со-2(3)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ш:}уксусной кислоты дигидро- хлорид.

510 мг трет-бутил-о -{б(К)- 7-трет- бутоксикарбониламино-1(5)-этоксикарбо- нилгёптиламиноД-5-оксо-2(5)- (2-тие- .

40

ние 24 ч, К концу этого промежутка времени рП смеси доводят до 4,8, добавляя 1 н, соляную кислоту, а полученный осадок собирают фильтрованием до получения 112 мг указанного соединения.

П р и м е р 7, Трет-бутил-rel- / - б(К)-(7-трет-бутоксикарбониламино- 1-этокси-карбонш1гептиламино)-5-оксо-с 2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- ил ацетат.

По способу примера 4 проводят реакцию конденсации 400 мг трет-бутил- ге1-о - 6(Я)-амино-5-оксо-2(Я)-фенилJQ пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата и 1,08 г этил-2-бром-8-трет-бутокси- карбониламинооктаноата в присутствии 0,76 г карбоната натрия до получения двух диастереоизомеров. Эти изомеры

нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил1ацетата, полученного по способу примера 4, сразделяют на хроматографической ко- растворяют в 5 мл 4 н. раствора хло-лонке с силикагелем, используя смесь ристого водород в диоксане, а затемметиленхлорида и этилацетата в соот- полученную смесь оставляют выстаивать-ношении-10:1 по объему в качестве ся в течение 18 ч. К концу этого про-элюента.

98876

межутка времени растворитель отгоняют, а полученный остаток тп(ательно растирают с диизопропиловым эфиром и фильтруют до получения 520 мг порошка. Неочищенный продукт очищают на хромато- графической колонке с Диайном (торговая марка) НР-20, используя в качестве алюента 20 и 40 об.% водный ацетон Q (т.е. смесь либо 20, либо 40% ацетона и соответственно 80 или 60% воды). В результате концентрирования элюиро- ванных фракций путем выпаривания при пониженном давлении получают пенистый J5 твердый продукт, который растворяют в 1 мл 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане. В результате выпаривания диоксана при пониженном давлении с последующим тщательным растиранием

20 его с диэтиловым эфиром и филь трова- „ия получают 121 мг указанного сое-

его с диэтиловым эфиром и филь трова „ия получают 121 мг указанного сое-

динения. I

Пример 6.(R)-f7-aминo1()-карбоксигептиламиноJ-5-окса- 2(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепи

4-шIJyкcycнaя кислота.

142 мг )- 7-aминo-1(S)- этoкcикapбoн шгeптилaминojf-5-oкco2(5)-(2-тиеншт)пергидро-1,4-тиазепи 4-ил уксусной кислоты дигидрохлорид

0

ние 24 ч, К концу этого промежутка времени рП смеси доводят до 4,8, добавляя 1 н, соляную кислоту, а полученный осадок собирают фильтрованием до получения 112 мг указанного соединения.

П р и м е р 7, Трет-бутил-rel- / - б(К)-(7-трет-бутоксикарбониламино- 1-этокси-карбонш1гептиламино)-5-оксос 2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- ил ацетат.

По способу примера 4 проводят реакцию конденсации 400 мг трет-бутил- ге1-о - 6(Я)-амино-5-оксо-2(Я)-фенилQ пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата и 1,08 г этил-2-бром-8-трет-бутокси- карбониламинооктаноата в присутствии 0,76 г карбоната натрия до получения двух диастереоизомеров. Эти изомеры

разделяют на хроматографической ко- лонке с силикагелем, используя смесь метиленхлорида и этилацетата в соот- ношении-10:1 по объему в качестве элюента.

Из первых элюированных фракций по- 142 мг 1(К)-этоксикарбониль- ного изомера.

Из фракций, элюированных позднее, получают 144 мг 1(8)-этоксикарбониль- ного изомера.

П р и м е р 8. Rel-o -f6(R)-r7-aMH- но-1 (S)-этoкcикapбoни.пгeптшIaминoJ-5- оксо-2(К)-фенилпергидро-1,4-тиазепин- 4-ил уксусная кислота.

Все 144 мг трет-бутил-ге1-о/- б(К)- Г7-трет-буФоксикарбониламино-1(S)- этоксикарбонилгептиламиноJ-5-OKCO- 2(К)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил} ацетатного изомера, полученного иэ второй фракции, подлежащей элюирова- нию из хроматографической колонки, как описано в примере 7, растворяют в смеси 1,5 мл анизола и 2 мп три- фторуксусной кислоты. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После кон- центрирова ния смеси вьптариванием при пониженном давлении получают масля-г нистый остаток, который тщательно растирают с диизопропиловым эфиром и фильтруют до получения 143 мг неочищенного указанного соединения. Все-это соединение растворяют в воде, содержащей 81 мг бикарбоната натрия, доводят рН до 5,5, добавляя 0,1 н., водную соляную кислоту, и очищают на хроматографической колонке с Диайоном НР-20. В результате последовательного элюирования 20 и 50 об.% водным метанолом получают фракции, содержащие указанное соединение, которые концентрируют, вьшаривая при пониженном давлении до получения 69 мг указанного соединения в виде поропка.

П р и м е р 9. Ке1-о((Ю 7-амино- 1(3)-карбоксигентш1амино -5-оксо-2(К)фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}ук- сусная кислота.

мг ге1-о/-{б(Ю- 7-амино-1(8)- этокси-карбонилгептиламино -5-оксо- 2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-йл} уксусной кислоты, полученной.по способу примера 8, растворяют в 1,О мл 0,5 н. водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени рН реакционной смеси доводят до 4,5, добавляя 1 н, водную соляную кисг лоту, а затем концентрируют, выпаривая при пониженном давлении до осаждения 45 мг указанного соединения.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Пример 10. Трет-бутил-rel-V- С6(R)-1-зтоксикарбонил-5-фталимидо- пентиламино-5-оксо-2(R)-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил7-ацетат.

По способу, примера 4 проводят реакцию конденсации 336 мг трет-бутил- rel-a - S(R)-aминo-5-oкco-2 (Я)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил}ацетата и 552 мг этил-2-бром-6-фтапимидогек- саноата в присутствии 318 мг карбоната натрия до получения двух диасте- реоизомеров. Эти изомеры разделяют на хроматографической колонке, используя смесь циклогексана и этилацетата в соотношении 5:1 (по объему) в качестве элюента.

Из первых элюированных фракций получают 206 мг 1(R) этоксикарбониль- ного изомера в виде сиропа.

Пример 11. Rel-o -f(6(R)-tl(S)- этoкcикapбoнил-5-фтaлимидoпeнтилaминoJ- 5-ОКСО-2(R)-фенилпергидро-1,4-тиазе- пин-4-ш15уксусная кислота.

206 мг трет-бутил-гё1-{/- б(Я)- 1 (S)-этоксикарбонил-5-фталимидопен- типамино J-5-OKCO-2(R)-фенйлпергидро- 1,4-тиазепин-4-ш1} а1:етата, полученного по способу примера 10, растворяют в смеси 2 мл анизола и 2 мл трифтор- уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее концентрируют, выпаривая при пониженном давлении. Полученный смолистый остаток тщательно растирают с диизо- дроПи,повым эфиром и фильтруют до получения соли трифторуксусной кислоты указанного соединения. Полученную соль суспендируют в смеси 4 ,мл воды, содержащей 0,6 г бикарбоната натрия, и 4 МП диизопропилового эфира а рН устанавливают 3, добавляя 1 н. водную соляную кислоту при перемешивании до осаждения 105 мл указаного соединения.

Пример 12. Трет-бутил-о( (R)-(8-трет-бутоксикарбониламино-1- этоксикарбонилоктиламино)-5-ОКСО-2- (8)-(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин- 4-ил ацетат,

1,3 г трет-бутш1-о((Я)-амино-5- оксо-2(8)-(2-тиенил)пергидро-1,4- тиазепин-4-ил ацетата обрабатывают 1,63 г этил-бром-9-трет-бутоксикарбо- ниламинононаноата по способу примера 4. Пол ченный продукт обрабатывают на хроматографической колонке, используя смесь бензола и этилацетата

9 .

в соотношении 5:1 по объему в качестве элюента.

237 мг трет-бутил-с/-Сб(К)-(8-трет- бутоксикарбониламино-1(К)-этоксикар- бонилоктиламино)-З-оксо-2(5)-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиаэепин-А-ил ацетата получают в виде сиропа из элюированньк первыми фракций.

Их элюированньк позднее фракций получают в вил,е сиропа 283 мл трет- бутил-о/- 6(К)- 8-трет-бутоксикарбо- ниламино-1(8)-этоксикарбонилоктил- аминоЛ-5-оксо-2(3)-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил}ацетата.

Пример 13. с/-Гб(1)-Г Я-амино- 1(8)-этоксикарбонилоктиламиноЗ-5-ок- со-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил}уксусной кислоты дигидро- хлорид.

1,09 г трет-бутил-о/-Гб(Ю- 8-трет- бутоксикарбониламино-1(8)-этоксикар- бонилоктиламино -5-оксо-2(8)-(2-тиенил) пергидро- 1 ,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по способу приме- ра 12, обрабатывают по способу, описанному в примере 5, до получения 0,78 г указанного соединения в виде порошка.

Пример 14.с/ б(Я)- 8-амино- 1(8)-карбоксиоктиламино1-5-оксо-2(8)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1) уксусная кислота.

По способу, описанному в примере 6, обрабатывая 0,30 го/-{б(К)8- амино-1(8)-этоксикарбонилоктиламиноЗ- 5-оксо-2(8)-(2-тиенил)пергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусной кислоты дигид- рохлорида, полученного по способу примера 13, получают О,13 г указан- ного соединения в виде порошка, который плавится с окрашиванием выше .

П р и м е р 15. Трет-бутил-ге1-о/- 3(8)-(8-трет-бутоксикарбониламино-1- этоксикарбонилоктиламино)-2-оксо-6(R) фенилпергидроазепин-1-ил ацетат.

1,2 г трет-бутил-ге1-о - К8)-амино 2-оксо-6-(К)-фенилперги1т,роазепин-1-ил ацетата обрабатывают 2,15 г этил-2- бром-9-трет-бутоксикарбонш1аминонона- ноата (полученного по способу примера 4) по способу примера 4 до получения продукта реакции, который обраба- тьшают на хроматрграфической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилаце- тата в соотношении 1:1 по объему.

876

10

Q 5

20

25

зо

5 дО s

Q

Трет-бутил-ге1-о/- f 3 (S) - З-трет-бу- токси-карбониламино-1(К)-этоксикарбонилоктиламино 3-2-ОКСО-6 (R) -фенил-пер- гидроазепин-1-ил ацетат (0,77 г) элю- ируют снача.г1а в виде сиропа.

Затем элкшруют О,68 г трет-бутил- rel- -f3 (8)- 8-трет-бутоксикарбониламино-1 (S)-этoкcикapбoнилoктилaминoJ- 2-оксо-6(К)-фенилпвргидроазепин-1-ил

ацетата в виде сиропа.

Пример 16. Rel-of- 3(8)-С8-амино-1 (В) -этоксикарбонилоктиламиноЛ-2- оксо-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил уксусной кислоты дигидрохлорид.

0,68 г трет-бутил-ге1-о - 3(8) 8- трет-бутоксикарбониламино-1(8)-этокси- карбонилоктиламиноЗ-2-оксо-6(Я)-фенилпергидроазепин- 1 -ил яцетата (полученного по способу примера 15) обрабатывают по способу примера 5 до получения 0,45 г указанного соединения в виде порошка.

П р и м е-р 17. Ке1-о - 3(8)-Г8- амино-1(8)-карбоксиоктиламино-2-оксо- 6(R)-фенилпергидроаз епин-1-ил уксусная кислота.

По способу примера 6, обрабатывая 0,3, г ге1-о - 3(8)-8-амино 1(8)-этс- ксикарбонилоктиламино-2-оксо-6(R)фенилпергидроазепин- 1 -ил уксусной кис лоты дигидрохлорида (полученного по способу примера 16) получают водный раствор, содержащий указанное соединение. Этот раствор обрабатывай - на хроматографической колонке с пористой смолой НР-20 (Mitsubishi Kasei К.К.), злюируя вначале водой, а затем водой, содержащей 20 об.% ацетона. После концентрирования фракций из водного ацетона вьшариванием при пониженном давлении получают 0,16 г указанного соег динения в виде кристаллов, которое плавится с окрашиванием и размягчается при температуре выше 205 С.

Пример 18. Tpeт-бyтил-)-f6(R)- 5-(1-тpeт-бyтoкcикapбoнил-4-пипepн- дил-1-этoкcикapбoнилпeнтилaминoЗ-5- oкco-2(8)-(2-тиeнил)-пepг щpo-1 ,4- тиаз епин-4-ил ацетат.

Раствор 0,50 г этил-6-(1-трет- бутоксикарбонил-4-пиперидил)-2-три фторметансульфонилоксигексаноата в 5 мл метштенхлорида добавляют к раствору 400 мг трет-бутил-ся - б(Я)амино- 5-ОКСО-2(8)-(2-тиенил)пергидро-1,4-- тиазепин-4-ил}ацетата и 0,2 мл три- этиламин а в 5 мл метиленхлорида, и полученный раствор оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют, выпаривая при понижен- ном давлении, и к остатку добавляют этилацетат и воду. Этилацетатньй слой вьщеляют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении, а затем остаток обрабатывают на хроматограФической колонке, используя в качестве элюента смесь 10:1 по метиленхлорида и этил- ацетата.

Из фракций, элюированных вначале, получают в виде сиропообразного ве- 261 мг трет-бутил-о - бСК)- С5-(1-трет-бутоксикарбоннп-4-пипери- (Ю-этоксикарбонилпентиламино- 5-оксо-2(3)-(2-тиенил)пергидро-1,4- тиазепин-4-ил}ацетата.

280 мг трет-бутил-о - 6(К)5-(1- трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил,)- 1(8)-этоксикарбонилпентш1аминоJ-5- оксо-2(3)-(2-тиенш1)пергидро-1,4- тиазепин-4-ил}ацетата получают в виде сиропообразного вещества их фракций элюированных вначале.

П р и м е р 19. 6(К)-Г1(3)-это- ксикарбонил-5-(4-пиперидил)пентилами- но J-5-oкco-2(S)-(2-тиeнил)пepгидpo- 1,4-тиазепин-4-ил}уксусной кислоты дигидрохлорид.

2 мл 4 н. раствора соляной кислоты в диоксане добавляют к 264 мг трет- бутил-о| - {б (R) - З- ( 1 -трет-бутоксикар- бонш1-4-пиперидил)-1-(8)этоксикарбо- нилпентиламино )-5-оксо-2 (, S) - С 2-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце- тата (полученного по способу примера 18) .и полученную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют из рёающонной смеси, выпаривая при пониженном давлении, а остаток измельчают в диэтиловом эфире И собирают фильтрованием до получения 208 мл указанного соеди-.,, нения.

Пример 20. 6(R)(S)-кap- бoкcи-5-(4-пипepидил)пeнтRпaминo J-5- okco-2(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиа- зепин-4-ил уксусная кислота.

1,54 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия добавляют к 150 мг e((R)- 1 (8)-этоксикарбонил-5-(4- пиперидил)-пентиламино -5-оксо-2(S)- {2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты дигидрохлорида (полученного по способу примера 19), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. К концу этого промежутка времени рН реакционной смеси доводят до 4,7, добавляя 1 н. соляную кислоту, а полученный осадок.собирают фильтрованием до получения 95 мг указанного со-

единения.

П р и м е р 21. Трет-бутил-ге1- /- f3(S)-5-(1-трет-бутоксикарбонш1-4- пиперидил)-1-этоксикарбонилпентилами- но -2-оксо-6(R)-фенилпергидротиаяепин-1-ил{ацетат.

1,08 г этил-2-бром-6-(1-трёт-бу- токсикарбонил(4-пиперидил)гексаноата, 0,85 г трет-бутил-rel-xs/-С3(3)-амино- 2-ОКСО-6(R)-фенилпергидроазепин-1-илJ

ацетата, 0,4 г иодида натрия и 1,4 г карбоната натрия добавляют к 15 мп диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, и после перемешивания этилаце- татный слой выделяют, промьшают водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом магния. Затем

растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении, а остаток обрабатывают на хроматограФической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) цикло- гексана и этилацетата.

Из фрак1щй, элюированных вначале, получают 574 мг трет-бутил-ге1- /- (S)( 1-тр ет-бутоксикарбонил-4- пиперидил)-1(R)-этoкcикapбoнилпeнтиламино J-2-OKCO-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил ацетата в виде сиропообразного ве1цества.

555 мг трет-бутил-ге1-а - 3(5) (1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)1 (5)-этоксикарбонилпентиламино -2-ок- со-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил}ацетата получают в виде сиропообразного вещества из фракций, элюированных позднее.

П р и м е р 22. Rel-of-r3(S) (S)- этоксикарбонил-5-(4-пиперидил)-пентил- амино J-2-OKCO-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил уксусной кислоты дигидрохлорид .

555 мг трет-бутил-ге1-о/- 3(5)- 5- (1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)- 1(3)-этоксикарбонилпентиламино -2-ок- со-6(R)-фенилпергидроазепин-1-ил ацетата (полученного по способу приме

13

pa 21) обрабатывают по способу примера 19, в результате чего получают 423 мг указанного соединения в виде порошкообразного продукта, . П р и м е р 23. Rel-c/-i3(S)-C1(S)карбокси-5-(4-пиперидил)-пентш1ами- но1-2-оксо-6(Я)-Аенилпергидроазепин- 1-ил уксусная кислота.

Раствор 300 мг rel-c/-{3(S)- 1 (S)- этoкcикapбoнил-5-(4-пипepидил)пeнтил- aминo 3-2-оксо-6(К)фенилпергидроазе- пин-1-ил уксусной кислоты дигидрохло- рида (полученного по способу примера 22) в 3,2 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем его рН устанавливают 4,5, добавляя 1 н. водную соляную кислоту. Полученный осадок собирают фильтрованием и снова растворяют в воде, содержащей небольшое количество уксусной кислоты. Полученный раствор вместе с фильтратом вьшивают в колонку с пористой смолой НР-20 (Mitsubishi Kasei Ko gyo Со Ltd) и элюируют вначале водой, а :5атем 20 об.% водным ацетоном. Фракции, злюированные вначале водой, содержат натрийхлоррвд и уксусную кислоту, тогда как фракции, элюи- рованные позднее 20 об.% водным ацетоном, содержат указанное соединение . Последние фракции концентрируют выпариванием при пониженном давлении до получения 223 мг указанного соединения в виде порошкообразного продукта .

П р и м е р 24. Трет-бутил-о6- 6(К) (1-трет-бутоксикарбонил-5-фталимидо- пентиламино)-5-ОКСО-2(S)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

Раствор трет-бутил-(-Сб(К)-амино- 5-ОКСО-2(3)-(2-тиенил)-пергидро-1,4- тиазепин-4-ил ацетата и трет-бутил-2- бром-6-фталимидгексаноата в диметил- формамиде перемеишвали в присутствии карбоната натрия в течение 6 ч при 120°С и обрабатывали далее таким же образом, как и в примере 1. В результате получали целевое соединение.

Пример 25, Трет-бутиЛ-о/-D(R)- p- (1 -трет-бутоксикарбонил-4-пипери- дил)-1-этоксикарбонилпентиламино7-5- оксо-2(5)-(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиа- зепин-4-Ш1 ацетат.

Раствор трет-бутил-о -Гб(К)-амино- 5-ОКСО-2(S)-(2-тиенил)-пергидро-1,4- тиазепин-4-ил7ацетата, зтил-6-(1-трет- бутоксикарбонил-4-пиперидил)-2-три1598876

14

25

фторметансульфонилоксигексаноата ( по- лученного по примеру 5) и триэтилами- на в метиленхлориде , оставляли стоять , в течение 3 дней при и затем

обрабатывали по примеру 18. В результате получали целевое соединение.

Полученные соединения обладают способностью ингибировать активность АСЕ, )0 фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирующего брадикинин. Физиологическую активность соединений по предлагаемому изобретению можно оценить определени- )5 ем концентрации испытуемого соединения, необходимой для 50% .ингибирова- ния АСЕ in vitro (). Растворы . . . А€Е, .зкстрагированного из кроличьих легких, и в качестве субстрата гиппу- 20 рилгиостидиллей1Д1на, к которому добавлены различные концентрации испытуемого соединения, прибавляют в борат- ный буферj содержащий хлорид натрия, и доводят рН-до 8,3. Ферментативной реакции позволяют протекать 30 мин при 37 С, после чего реакцию обрывают прибавлением 1 н. соляной кислоты. Гиппуровую кислоту, образоБавшук СЯ в этой реакции, зкстрагируют зтилаце- 30 татом и затем из экстракта отгоняют растворитель. Оставшуюся гиппуровую кислоту растворяют в воде. Количество гиппуровой кислоты в результирующем водном растворе определяют по погло- j щению ультрафиолетового света при 228 нм. Полученные значения используют затем для построения зависимости количества образовавшейся гиппуровой кислоты от концентрации испытуемого 0 соединения. Значение можно получить, определив по зтой кривой концентрацию испытуемого соединения, снижающ то количество гиппуровой кислоты до значения, равного половине 5 того:, количества, которое образуется без добавления испытуемого соединения. Испытывали следующие соединения. А: Дигидрохлорвд (R)- 5-aMHHO- 1(8)-карбоксипентиламино -5-оксо-2(8)- 0 (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты (продукт по приме- .РУ 3).

Б. (R)- 7-амино-1 (8)-карбокси- 5 гептиламиноJ-5-OKCO-2(S)-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт по примеру 6).

В. Re l-o{-fr,(R)-L7 aминo-1(S)-кap- бoкcигeптилaминoJ-5-oкco-2(R)-фенил15

пергидро-1,А-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (продукт по примеру 9).

Г. о/-{б(РО- 8-амнно-1(8)-карбокси- октиламино 5-6ксо-2(5)(2-тиенил)пер- гндро-1,4-тиазепин-4-ил}уксусная кислота (продукт по примеру 14).

Л. (S)- 8-aMHHo-1(S)-Kap- боксиоктиламино J-2-оксо-б(R)-фенил- пергидроазепин-1-ил}уксусная кислота (продукт по примеру 17).

Е. (К)(3)-карбокси-5-(4- пиперндил)пентиламино -5-оксо-2(8)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-илj уксусная кислота (продукт по примеру 20).

I Ж. Ке1-,у -Гз(8) -Г1(8)-карбокси-5- (4-пиперидил)пентиламиноЗ- 2-оксо-6(К)- фенилпергидроазепин-1-ип}уксусная- кислота (продукт по примеру 23) .

3. 1-карбокси-метил-3(3)-(5-ме- тил-1-карбокси-1-пентид)амино}-пер- гидроазепин-2-он (соединение для сравнения примера 15).

Значения ИК

159

gg , полученные по приведенной методике, приведены в таб- .лице. ..

1598876

16

: и R одинаковы илп различны

и каждый является водородом, ..С, -С -алкильнсй - группой или аминозащит- ной группой;

Z - Cj-Cg-алкиленовая группа; группа общей формулы

0

5

0

5

0

, jCH2)m V ,

W

гле R - водород или аминозащитная

группа;

- С -С -алкиленовая группа или „группа общей формулы -(CHj)X-(CH),, кислород или сера; 0,1 или 2; 1,2 или 3; 1 или 2;

фенил, С5-С -циклоалкил, тие- нил или тиазолил, не замещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил; В - С ,-(} -алкилен; Y - сера или метиленовая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных Iэфиров, отличающийся что соединение общей формулы

где X k 1 m

R. тем.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пергидротиазепина или пергидроазепина формулы @ , где A - группа формулы @ или группа формулы @ где R₄ и R₅ - одинаковы или различны, каждый является атомом H, C₁-C₄-алкильной группой или аминозащитной группой

Z - C₃-C₈-алкиленовой группой

R₄ - H или аминозащитная группа

W - C₂-C₅-алкиленовая группа или группа формулы -(CA₂)_K-X-(CH₂)_L, где X-O или S, K=0,1 или 2, L=1,2 или 3

M=1 или 2

R₂ - фенил, C₅-C₆-циклоалкил, тиенил или тиазолил, незамещенные или замещенные метилом или фенилом, нафтил, фурил, изоксазолил

B - C₁-C₂-алкилен

J-S или метиленовая группа, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров, обладающих свойством снижать кровяное давление. Цель - разработка способа получения соединений с улучшенной активностью. Получение ведут реакцией соединения формулы C(O)-CH(NH₂)-CH₂-Y-CH(R₂)-CH₂-N(B-COOR₃), где R₂, B и Y указаны выше

R₃ - сложноэфирная группа, с соединением формулы A-CH(COOR₁)-X, где A указано выше

X - галоид или сульфонилоксигруппа

R₁ - сложноэфирная группа, в среде органического растворителя в присутствии основания при 0-120°С в течение времени от 6 ч до 3 дней, в случае необходимости удаляют защитные группы и целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде дигидрохлорида, или в виде сложных эфиров. 1 табл.

Из результатов, представленных в таблице, видно, что предлагаемые соединения более активны и ингибируют активность АСЕ при очень низких конг центрациях.

Формула изобретения

Способ получения производных пер- гидротиазепина или пергидроазепина общей формулы

СООН

rV

оВ-СООН

где А - группа общей формулы

г 1 HiN-CT

N.

B-COOR.

5

0

5

где Rj, В и Y имеют указанные значения;

R 3 сложноэфирная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

A-CH(COOR)-X, где А имеет указанные значения;

X - галоид или сульфонилокси-

группа;

R , - сложноэфирная группа, в среде органического растворителя в присутствии основания при 0-120 С в течение от 6 ч до 3 дней, в случае необходимости удаляют защитные группы и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде дигидрохлорида, или сложных эфиров.

П р и о р .и 3 н а к а м:

т е т п о при17159887618

R ri S-w1