Способ получения производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов Советский патент 1993 года по МПК C07D285/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,3,4-тиадиазол- 2-карбоногвых кислот общей формулы I

О

II

N-N-C-CH-NH-CH-R2

Э S СООН RIСООН

в виде оптических изомеров S-конфигурации, где RI метил или группа -(CH2)4-NH2; R2 - Сч-Сб-алкил или фенил(С-|-Сб)-алкил; RS - Ci-Сю-алкил или морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов.

Указанные соединения могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение нового ряда производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбо- новых кислот, которые обладают гипотен- зивным действием и оказывают меньше побочных эффектов.

Пример 1. 5-Трет-бутил-3-(М()- этоксикарбонил-3-фенил пропил)-L-аланид) -2,3,-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбон овая кислота.

а) Бензил 5-трет-бутил-2,3,-дигидро- 1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат.

Раствор гидразида трет-бутилкарботио- кислоты (0,7 г) и бензил глиоксилата (1 г) в этаноле (15 мл) перемешивают в атмосфере азота 16ч. Растворитель удаляют выпариванием и остаток очищают хроматографией по методу испарения (петролейный эфир/этисо

i

ел

00

со

лацетат в качестве растворителя для элюи- рования).

Получают продукт (1,1 г) в виде смолы.

b) Бензил 5%трет-бутил-3- М(1(5)-эток- сикарбонил:3-фенилпропил)41 -аланил -2,3 ,-ди гид ро-1,3,4-тиадиазол-2-(Р}-ка рбо ксил ат.

Перемешиваемую смесь 1М-(1(3)-этокси- карбонил-3-фенилпропил)-1 -аланина (0,57 г) и 1-оксибензотриазола (0,28 г) в дихлорме- тане (40 мл) обрабатывают раствором продукта после ступени а) (1,14 г) в дихлорметане (5 мл). Добавляют дицикло- гексилкарбодиимид (0,42 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере азота. Суспендированное твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают до остатка в виде смолы. Остаток очищают испарительной хрома- тографией. Получают продукт (0,8т) в виде масла. Масс-спектр (FAB) показал М+ 540 (основной пик 91). С29Нз №05 требует мол.м. 539.

c) Бензил 5-трет-бутил-3-(М-(1-5)-этокси- карбонил-3-фенилпропил)- -аланил)2,3,-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилат.

Раствор продукта после ступени Ь) (1,0 г) пирролидина в сухом ацетонитриле (30 мл) обрабатывают измельченными молекулярными ситами ЗА и смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Летучие материалы удаляют выпариванием и отделяют изомер S,S,S от более полярного изомера S,S,R посредством испарительной хрома- тографии (петролейный эфир/этилацетат как растворитель для элюирования). Продукт (0,4 г) выведен в виде прозрачной смолы.

Масс-спектр показал М+ 539 (основной пик 234).

C29H37N30sS требует мол.м. 539.

d) 5-Трет-бутил-3- М-(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил)-Ьаланил -2,3-дигидро -1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоновая кислота.

Раствор продукта после ступени с) (0,67 г) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10%-ным палладием на угле (0,6 г) и смесь перемешивают с водородом при давлении 98,0 кПа 91 ат) 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат уменьшают по объему до 2 мл упариванием. Охлажденный раствор дает продукт(0,3 г) в виде белых кристаллов, т.пл. 165-168°С. Удельный угол вращения (а)о

«252,8.

П р и м е р 2.3-(М-(1-5)-Этоксикарбонил- 3-фенилпропил)-Ьаланил -2,3,-дигидро-5-( морфолин-4-ил)1-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-соль карбоновой и малеиновой кислоты.

Раствор (1-(5)-этоксикарбонил-3-фе- нилпропил)-1-аланил -2,3,-дигидро-5-(мор фолин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-(8)-карбоно вой кислоты (0,47 г) (полученной из соответствующих исходных материалов по примеру

1) в этаноле (25 мл) обрабатывают малеиновой кислотой (0,11 г). Растворитель удаляют выпариванием. Растирание удаляют выпариванием. Растирание остатка с ацетонит- рилом дает продукт в виде белого твердого вещества (0,31 г), т.пл. 174-175°С. Удельный угол вращения ( а р 153,2.

Пример 3 (технология примеров 1 и

2) т). 5-Трет-бугил-3- М-(1-5)-карбокси-3-фе- нилпропил)-1 -аланил -2,3-дигидро-1,3,4, - тиадиазол-2-(5)-карбоновая кислота, т.пл. 179-184°С (разложение).

п). 5-Трет-бутил-3 М-(1-5)-карбоксибу- тил)-1 -аланил -2,3,-дигидро-1,3,4- тиадиа- зол-2-(5)-карбоновая кислота; т.пл. 156-159°С.

р)3-(М-(1-(5)-Этоксикарбонил-4-фенилп- ропил)-1 -аланил)-2,3,-дигидро-5- изопроли л-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоновая кислота; т.пл. 151-152°. Удельный угол вращения ( а )о 318,8.

s) 5-Трет-бутил-3-(М2-(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил)-1 -ализил)-2,3-дигидро- 1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоновой кислоты гидрохлорид; М+ (FAB) 507, т.кип.84°С. Удельный угол вращения (а )о 143,0.

Пример 4. 5-Трет-бутил-3- М-(1(5)- этоксикарбонил-3-фенил-пропил)-1 -аланил

1-2,3- дигидрЬ-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбо- новая кислота.

а). М-(1-(5)-Этоксикарбонил-3-фенилп- ропил)-1 -аланилхлори гидрохлорид.

2,5 г. М-(1-(5)-Этоксикарбонил-3-фенил- пропил)-1 -аланина суспендировалй в 20 мл сухого дихлорметана, через который с перемешиванием пропускали ток газообразного хлористого водорода, в результате чего получили раствор гидрохлоридной соли.

Этот раствор охладили до 0° и в течение

2-3 мин добавили 2,3 г пентахлорида фосфора. Затем смесь перемешивали в течение 5 ч и перегонкой под пониженным давлением, удаляли растворитель, получив 2,9 г продукта; т.пл. 83-85°С.

б) Бензил-5-трет-бутил-3- 1 -(1 -(5)-эток- сикарбонил/-3-фенилпропил/1 -аланил -2- 3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-/3/-карбокси- силат.

1,9 мл Триэтиламина добавили в раствор, содержащий 1,8 г 5-трет-бутил-2,3-ди- гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилата в 15 мл сухого этанола и смесь охладили до 40°С.

В течение приблизительно 6 мин при 40°С при непрерывном перемешивании до- бавили2,21 гсоединения примера 1а)ввиде его суспензии в 15 мл сухого дихлорметана. Далее эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. В результате жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью был обнаружен искомый продукт. Реакционную смесь вылили в воду, органический экстракт выделили, высушили над сульфатом натрия и органический раствор выпарили под пониженным давлением.

Остаток очистили испарительной хро- матографической обработкой с получением 2,12 г маслоподобного продукта.

Mace-спектрографический анализ /FAB/ показал М+ 540 (основной пик 91).

в) Бензил-5-трет-бутил-3- М-(1 -(З)-эток- сикарбонил-3-фенил пропил)-1 -аланил -2,3- дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(5)-карбоксилат.

Раствор 1,5 г продукта со стадии б) и 1,5 г пиролидина в 45 мл сухого ацетонитрила обрабатывали измельченными молекулярными ситами ЗА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Летучие материалы удалили испарением и путем испарительной хроматографической обработки (нефть) с использованием в качестве элюента смеси диэтилового эфира с этила- цетатом 8,3,5-изомер отделили от более полярного 5,5,Н-изомера. В результате выделили 0,65 г прозрачного смолоподоб- ного продукта.

Mace-спектрографический анализ показал М 539 (основной пик 234).

г) 5-Трет-бутил-3- Ы(1-(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропил - -аланил -2,3-дигидро -1,3,4-триадиазол-2-(5)-карбоновая кислота.

Раствор 0,45 г продукта со стадии с) в 70 мл этанола обработали 0,4 г 10%-ного палладия на угле и смесь перемешивали под избыточным давлением 1 атм водорода в течение 16 ч. Далее смесь профильтровали для отделения катализатора и объем фильтрата уменьшили выпариванием, а затем вследствие охлаждения в виде кристаллов с температурой плавления 165-167°С получили 0,2 г продукта.:

Методика испытаний.

Группы спонтанно гипертензирован- ных крыс (SHRS) полностью подвергались всем экспериментальным процедурам в течение не менее трех недель. Были использованы только крысы, которые нормально реагировали на стандартное соединение нифедипин при его введении парентерально в дозе 10 моль/кг.

Животным перед испытанием в течение ночи не давали пищи, кроме воды и 6%-ного раствора глюкозы. 12 крыс разместили в изолированных клетках в подогреваемом инкубаторе при (30 ± 2)°С в течение 20 мин, чтобы достичь пульсации хвоста. Систолическое кровяное давление крыс записывали, используя сфигмоманометрическую манжетку, расположенную вокруг передней части хвоста. Крысы разбивались на две группы по шесть штук с приблизительно эквивалентным значением систолического кровяного давления. Общим группам парентерально ввели2x10 моль/кггидрохлорти- азида. Одной группе (контрольной) ввели связующее (полиэтилен гликоль MW300) 1

мл/кг парентерально и другой группе (испытуемой). Измерения систолического кровяного давления производились 24 ч после введения испытуемого соединения или связующего.

Соединения сравнивали по своему-действию с каптокрилом,еналаприлом и делап- рилом.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3,4- тиадиазол-2-карбоновых кислот общей формул ыО II

ljj- -C-CH-NH-CH-R2 R S СООН Rl С°он

в виде оптических изомеров S-конфигура- ции, в которой RI - метил или группа - (CH2)4-NH2;

R2 - CrCe-алкил или фенил(СгСб)-ал- кил;

Ra-СгСю-алкил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

N-NH ДА

Кг s соон

подвергают взаимодействию с соединением R2-CH-NH-CH-COOH

СООН R,

R,-CH-NH-CH-COX

I соон R

где X - хорошо отщепляемая группа; RI и R2 имеют указанные значения, с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3.4-тиадиазол-2-карбоновых кислот общей ф-лы COOH-C H-S-C/R3/ N-N- C/0/-CH/RiANH-CH/COOH/-R2 в виде оптических изомеров S-конфигурации, где RI метил или группа(СН2)4-МН2; R2 - СтСб-ал- кил или фенил(СгСб)алкил; Нз - Ci-Сю-ал- кил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, которые обладают гипотензив- ным действием и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанным действием, Получение ведут реакцией соединения об- щей ф-лы R3-CH N-NH-CH(COOH)-$ с соединением общей ф-лы R2-CH(COOH)- NH-CH/Ri)-COOH или R2-CH(COOH)-NH- CH(Ri)-COCI, где Ri и R2 имеют указанные значения с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей. 1 табл. ел с