Антиангинальное средство Советский патент 1993 года по МПК A61K31/195 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к созданию новых антиан- гинальных средств, применяемых в клинике для лечения ишемической болезни сердца.

В медицинской практике в качестве ан- тиангинальных средств применяются антагонист Са - верапамил и / -блокатор - индерал, которые также уменьшают силу и частбту сокращений 1, т.е. обладают карди- одепрессивными свойствами, что затрудняет их применение при кардиогенном шоке и острой недостаточности сердца.

Цель изобретения - изыскание нового антиангинального средства, превосходящего по активности верапамил и индерал и отличающегося наличием кардиотониче- ских свойств.

Поставленная цель достигается применением известного химического соединения - литиевой соли N-n-пропоксибензоил- у-аминомасляной кислоты в качестве антиангинального агента, обладающего кардио- тоническим действием.

П р и м е р 1. Определение антианги- нальной активности заявляемого средства

на глицеринизированных волокнах ишеми- зированного миокарда по модифицированной методике Сент-Дьердье; на модели ишемии миокарда, воспроизведенной у бодрствующих животных по методу Лепра- ня, Колтаи, Секереша; на модели инфаркта миокарда путем количественной оценки величины зоны инфаркта по активности сукци- натдегидрогеназы; кардиотонической активности на изолированных по Штраубу сердцах лягушек.

У больных беспородных крыс-самцов массой 170-200 г. экспериментальную ишемию миокарда вызывают перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, после чего животные в течение 4-х суток получают лечение исследуемыми препаратами.

В качестве контроля используются известные антиангиниальные препараты нитроглицерин (80 мг/кг) и антагонист Са++- верапамил (200 мг/кг), индерал (1 мг/кг). Заявляемое соединение вводят в дозе 10 мг/кг. На 5-ые сутки животных декапити- руют и из миокарда левого желудочка полел

учают глицеринизированные волокна (табл.1).

Как видно из табл.1, способность мио- фибрилл к сокращению у животных с экспериментальным инфарктом миокарда, по сравнению с данными, полученными у ин- тактн ых животных, падает с 32,8% до 21,4%. Терапия животных нитроглицерином и ве- рапзмилом приводит к заметным положительным сдвигам в самом сократительном аппарате кардиомиоцитов. Под воздействием этих веществ сократительная способность глицеринизированных волокон ишемизированного миокарда возрастает на 25,4% и 29,8% соответственно, под воздействием индерала - всего на 19,3%.

Лечение животных заявляемым соединением приводит к полному восстановлению сократительной способности мифи- брилл, полученных из ишемизированного миокарда.

П р и м е р 2. Исследование действия заявляемого препарата на ишемию миокарда, воспроизводимую у бодрствующих белых крыс-самцов по методу Лапрана, Колтаи, Секереша. В качестве контроля используется верапамил.

Результаты исследования приведены в табл.2.

Предварительное введение верэпами- на в 60% случаев оказывает защитнее действие на ишемизированный миокард после перевязки коронарной артерии. Нередко вы раженные формы повреждения миокарда (подъем сегмента Т) к концу наблюдения восстанавливаются. В 40% случаев отмечается резко выраженная субэндокардиаль- ная ишемия, которая в 20% случаев сохраняется до конца наблюдений, а в 20% - приводит в остановке сердца,

Введение заявляемого препарата не вызывает изменений в ЭКГ белых крыс.

Окклюзия коронарной артерии, воспроизведенная на фоне этого соединения, в 90% случаев не приводит к существенным изменениям ЭКГ.

П р и м е р 3. Кардиопротекторное действие препарата подтверждено также в экспериментах с определением величины зоны инфаркта миокарда на белых крысах массой 170-180 г. после перевязки коронарной артерии по методу Селье при помощи известной методики количественной оценки по активности сукцинатдегидрогеназы.

В качестве контроля взяты 2 известных /3-эдреноблокатора - пропанолол (индерал)и сотэнол в дозе 1 мг/кг, так как в клинических условиях они не оказывают существенного влияния на размер зоны инфаркта миокарда. Заявляемое соединение вводят в

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

дозе 10 мг/кг. Результаты экспериментов приведены в табл.З.

Все исследуемые препараты в различной степени ограничивают зону некроза, но заявляемое соединение почти в 2 раза активнее пропанолола и в 1,5 раза - соталола. Этот факт свидетельствует о его выраженных кардиопротекторных свойствах при ишемии.

Прим е р 4, Кардиотоническая активность заявляемого препарата изучается в эксперименте на 15 изолированных по Штраубу сердцах лягушек в концентрации 1 -10 - 1 10 г/мл. Увеличение амплитуды сокращений наступает при введении заявляемого препарата в концентрации - г/мл. Однако наиболее выраженный кардиотонический эффект наступает при введении концентрации 1-10 г/мл с увеличением амплитуды сокращений сердца при этом от 100 до 145%. Одновременно проявляется и холиносенсибилизирующее действие препарата,

Развитие кардиотонического эффекта от таких больших концентраций препарата свидетельствует о его крайне низкой токсичности вообще и, в частности, о низкой кар- диотоксичности, т.к. практически даже 1 %-ный раствор (концентрация 1 102 г/мл) не дает остановки сердца.

П р и м е р 5. Изучение острой токсичности в эксперименте на 60 белых мышах массой 20-25 г при внутрибрюшинном введении 50 вычисленная по Беренсу, равно 790 мг/кг, а также влияние на процессы дыхания и окислительного фосфорилиро- вания в митохондриях сердечной мышцы кроликов (весом 2,4 - 2,8 кг). Соединение вводят в/б однократно, через час животных забивают, тканевые препараты получают в соответртвии с описанными ранее методами,

Расчеты проводят на 1 мг/белка митохондрий. Белок определяют по биуретовой реакции. Минеральный фосфор определяют по методу Пила и Лаумана.

Учитывается поглощение кислорода и убыль минерального фосфора, коэффициент Р/С определяют по отношению эстерфици- рованного минерального фосфора к количеству поглощенного кислорода.

Под влиянием заявляемого препарата потребление кислорода не изменяется, а процессы фосфорилирования повышаются (на 27%), в связи с чем коэффициент Р/0 повышается.

Таким образом, литиевая соль - п-про- похсибензоил-х-аминомасляной кислоты обладает выраженным антиангинальным

действием, превосходящим активность известных антиангинальных препаратов - верапамила и индерала и, в противоположность их кардиодепрессивным свойствам, в больших концентрациях оказывает отчетливый кардиотонический эффект, улучшая при этом процессы окислительного фосфорили- рования.

Наличие такого препарата в арсенале фармакологических средств будет очень полезным для клинической практики.

Формула изобретения Применение литиевой соли п-пропокси- бензоил-у-аминомасляной кислоты в качестве антиангинального средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Цель изобретения - повышение специфической антиангиналь- ной активности. В этой связи при острой ишемии миокарда в организм вводят литиевую соль п-пропоксибензоил-} аминомасля- ной кислоты в качестве антиангинального средства. 4 табл,

Та блица 1

Сократительные свойства глицеринизированных волокон при экспериментальном инфаркте миокарда (ЗИМ) под воздействием проведенной антиангинальной терапии

Таблица 2

Антиангинальное действие верапамила заявляемого препарата на бодрствующих

животных

Примечание. В % от общего количества животных.

ТаблицаЗ

Сравнительное действие исследуемых препаратов на размер инфаркта миокарда