Способ получения производных 2-амино-4-морфолино-6-пропил-1,3,5-триазина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1993 года по МПК C07D413/04 A61K31/33 C07D413/04 C07D251/12 C07D295/02 

Изобретение относится к способу получения новых 2-амино-морфолино-б-пропил- 1,3,5-триазинов или их кислотно-аддитивных нетоксичных фармацевтически приемлемых солей общей формулы I

/- N /

O -rrVNCJ нг

CHoCHnCri x

где RI - водород, алкил или фенилалкил радикал;

Ra - гидроксильная группа, гидроксиалкил, алкоксиалкил, диалкиламино, фенилгидроксиалкил или (гидроксициклоалкил)- ал кил радикал

: или RI и Ra образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал алкиленимино, замещенный радикалом гидроксиалкил, при этом радикалы алкил и алкокси имеют 1-4 атомов углерода, а радикалы циклоалкил и алкиленимино имеют 4-6 атомов углерода, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и, в частности, свойством повышения потенциала центральных и периферийных холинэргиче- ских эффектов, вызванных холиномимети- ческим агентом таким, как, например, оксотреморин в то время, как сами новые соединения не обладают собственным холи- нэргическим эффектом. Известны структурные аналоги -2-аминЬ-4-морфолино-6-алкил-1,3,5- триазины, не имеющие заместителей по аминогруппе в положении 2/1/, которые увеличивают секрецию кортиноидов, о гормональной системе.

Известны также производные морфоли- на, замещенные в положении 2 группами, выбранными из урацилина, цитозинила, ти- азолила (2), обладающие противоопухолевой активностью.

Цель изобретения - получение новых производных 1,3,5 -триазина, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги.

Поставленная цель достигается синтезом новых производных 2-амино-4-морфо- лино-б-пропил - 1,3,5 - триазина общей формулы 1Г, который заключается в том, что подвергают взаимодействию 2-хлор-бгпро- пил-1,3,5-триазин общей формулы II

Х-Д-С1

N СН2СН2СН3 .

где X - радикал морфолино или радикал - NRiRa, где RI и RZ имеют указанное значение, с азотсодержащим соединением, выбранным из амина формулы HNRiRz, когда X - радикал морфолино, и из морфолина формулы II

z-NQo ;

где X - радикал - NRiR2, a Z - водород или радикал метил, RI и Ra имеют указанные значения,

Способ согласно изобретению предпочтительно осуществлять при повышенной температуре, в основном, при температуре кипения используемого растворителя и в присутствии основания. Растворителем, в среде которого осуществляют реакцию, является либо сам амин, используемый в избытке, либо инертный органический растворитель, предпочтительно диоксан. В последнем случае используемым основанием является минеральное или органическое основание, отличающееся от амина, используемого в реакции, например, триэтиламин, Полученные таким образ ом 2-амино-4- морфолино-6-пропил-1,3,5-триазины могут быть переведены в их соли присоединения нетоксической фармацевтически пригодной кислоты известными методами. В качестве примеров таких кислот можно назвать ми0

неральные кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистая кислота, серная и азотная кислоты, фосфорная кислота, органические кислоты, например уксусная, лимонная, винная/бензойная,.

5 салициловая,-малеиновые кислоты. ,

Когда молекула содержит один асимметрический атом углерода, соединения формулы Смогут быть представлены либо в форме рацемической смеси, либо в форме

0 одного или другого энантиомера . Рацемическую смесь можно разделить на оптические энантиомеры известными методами.

Исходные соединения формулы II, где X NRiR2. получают известным методом пу5 тем взаимодействия 2,4-дихлор-6-пропил- 1,3,5-триазина с амином формулы HNRiR2, где RI и R2 имеют указанные значения.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

0. Пример1.2- /4-морфолино-6-пропил- 1,3,5-триазин-2-ил/амино - этанол (соединение I).

Растворяют 145,5 г (0,6 моль) 2-хлор-4- морфолино-б-пропил-1,3,5-триазина в 600

5 мл диоксана. В этот раствор вводят по каплям и при хорошем перемешивании примерно за 80 мин раствор 444 г (7,28 моль) 2-аминоэтанола в 600 мл диоксана. Затем реакционную смесь нагревают с обратным

0 холодильником в течение 7 ч. Образовавшийся хлоргидрат2-аминоэтанола охлаждают, декантируют и удаляют диоксан под пониженным дарлением. Полученный осадок растворяют в 5 л диэтилового эфира.

5 Этот раствор промывают водой, а промывочную воду повторно экстрагируют дихлор- метаном. Органические фазы объединяют и высушивают на сульфате магния. Удаляют растворитель под пониженным давлением.

0 Полученный твердый осадок рекристаллизу- ют из смеси 50:50 (объем) этилацетат - пет- ролейный эфир. Получают 139,8 г 2-(4-морфолино-6-пропил-1,3,5-трйазин-2- -ил) амино -этанола,

5 Выход: 88%. Точка плавления: 95-99°С. Анализ для Ci2H2iNs02; Вычислено,%: С 53,91; Н 7,92; N 26,20. Найдено, %: С 54,30; Н 8,10; N 26,13. 2-{/4-морфолино-6-пропил-1,3,5-триаз-ин-2-ил/амино -этанол может быть представлен в двух различных кристаллических формах в зависимости от рекристаллизации продукта в метаноле (точка плавления: 97- 99°С) или в толуоле (точка плавления: 89- 99°С).

Таким же образом получают соединения формулы I, приведенные в табл.1.

П р и м е р 2. а) Получение исходного 2- /4-хлор-6-пропил-1,3,5- триазин-2- ил/амино -этанола.

При температуре окружающей среды добавляют по каплям 24,4 г (0,4 моль) 2-ами- ноэтанола, растворенного, в 100 мл диоксана, в раствор 38,4 г (0,2 моль) 2,4-дихлор-б-про- пил-1,3,5-триазина в 100 мл диоксина. После добавления выдерживают еще перемешивание в течение одной ночи. Фильтруют хлор- гидрат 2-аминоэтанола, а фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Полученный осадок рекристаллизуют из смеси этилацетат - гексан 50:50 (объем). Получают 41,5 г 2- /4-хлор-6-пропил-1,3,5- триазин-2-ил/амино -этанола.

Выход: 96%. Точка плавления: 87-88°С.

Анализ для C8H12CIN40

Вычислено.%: С 44,34; Н 6, N 25,88; CI 16,40.

Найдено.%: С 44,42; Н 6,17; N 25,69; CI 16,52.

в) Получение 2- /4-морфолино-6-про- пил-1,3,5-триазин-2- ил/амино -этанола.

Вариант 1. Смешивают 10,83 г/0,05 моль/ 2- /4-хлор-6-пропил-1,3,5-триазин-2- ил/амино -этанола и 8,7 г /0,10 моль/ морфо- лина в 150 мл диоксина. Самопроизвольно повышают температуру смеси до 41°С. Затем образовавшийся хлоргидрат морфоли- на нагревают в рефлюксе в течение 30 мин, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат выпаривают и рекристаллизуют в смеси 50:50 (объем) этилацетат-гексан. Получают 11,8 г 2- /4-морфолино-6-пропил-1,3,5-триа- зин-2-ил/амино -этанола.

Выход 88,4%. Точка плавления 93-94°С.

Рекристаллизованный в метаноле продукт плавится при 97-98°С и является идентичным соединению I, полученному по примеру 1.

Вариант 2. Смешивают 10,83 г/0,05 моль/ 2- /4-хлор-6-пропил-1,3,5-триазин-2- ил/амино}-этанола и 15,15 г /0,15 моль/ N- метилморфолина в 100 мл диоксана. Смесь нагревают в рефлюксе в течение 20 ч; затем охлаждают и удаляют диоксан под пониженным давлением. Осадок растворяют в 200мл эти л ацетата. Раствор промывают два раза посредством 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют раствор. Продукт кристаллизуют в ходе выпаривания. Получают 9,23 г 2- /4-морфолино- 6-пропил-1,3,5-триазин-2-ил/амино -этано- ла, идендичного продукту, полученному выше.

5Как было указано, 2-амино-4-морфоли- но-6-пропил-1,3,5-триазины формулы , а также их аддитивные соли обладают свойством коррекции эффектов гипофункции холинэрги- ческой системы. Это преимущественное

0 свойство было выявлено в результате серии фармакологических испытаний, показывающих, что эти соединения оказывают определенный эффект, подобный эффекту хорошо известных холинэргических соединений та5 ких, как оксотреморин, ареколин или физо- стигмин, или же противодействуют эффекту такого холинэргического антагониста, как скополамин.

Соединения, полученные согласно изо0 бретению, подвергались фармакологическим испытаниям, результаты которых приводятся ниже.

1, Потенциализация холинэргических эффектов оксотреморина.

5 Целью этого теста является доказательство того, что соединения, согласно изобретению, усиливают центральные и периферийные холинэргические эффекты, вызванные путем введения мыши не0 большой дозы оксотреморина.

Степень периферийной холинэргиче- ской активации измеряется по слюновыде- лению, количественно определяемому по следующей системе отсчета:

5 бочков: союновыделение не превышает слюновыделение у обычной мыши;

1 очко: немного слюны находится вокруг зубов;..

2 очка: слюна образует узкую полоску 0 вокруг рта;

4 очка: слюна смачивает кожу под подбородком;

6 очков: слюна течет изо рта, например, на передние конечности. 5 Промежуточные очки не применяются, а слюна снимается после каждого наблюдения.

Степень центральной холинэргической активации измеряется потремогенному эф- 0 фекту, количественно определяемому по следующей системе отсчета: О очков: нет дрожи;

1 очко: случайное, легкое периодическое дрожание;

5 2 очка: умеренно-легкое, часто повторяющееся дрожание;

4 очка: сильное дрожание, но с периодами покоя;

6 очков: очень сильное, почти постоянное дрожание.

Самцы мышей N MRI /20-25 г/ распре-. Являются на четыре группы по пять животных, а именно: одна контрольная группа и три обработанные группы. Тестируемое соединение вводится интраперитональным путем (в трех обработанных группах) за 20 мин перед введением оксотреморина с разными дозами для каждой из образованных групп. Оксотреморин вводится нитрепери- тональным путем в обработанных группах и в контрольной группе, с дозировкой 0,05 мг/кг, в растворе в 10 мл/кг физиологической сыворотки. Эта доза соответствует примерно минимальной дозе оксотреморина, которая вызывает дрожание и выделение слюны.

После введения оксотреморина животные отдельно помещаются в небольшие клетки и за ними устанавливается наблюдение с равномерными интервалами в 5 мин до полного исчезновения холинэргических эффектов. ..

Для каждой из групп суммируются индивидуальные очки, исчисляемые за каждый период наблюдения; это позволяет составить кривую, представляющую сумму очков в зависимости от времени, характерную для каждой группы,.

. Средние значения поверхностей под кривыми, полученными для каждой из обработанных групп, сравнивают со средним значением поверхности под кривой,, соответствующей контрольной группы, и проводят статистический анализ по методу Манн-Уитнея. В результате этого сравнения можно определить минимальную активную дозу. Эта минимальная активная доза является минимальной дозой соединения, необходимой для наблюдения потенциализации эффекта слюновы- деления или тремогенного эффекта оксотреморина, или, другими словами, для получения поверхности большей, чем поверхность для кривой, полученной для контрольной группы.

Результаты, полученные в этом тесте, с соединениями, полученными согласно изобретению, приводятся в табл.2. В табл.2 приводится для каждого соединения, подвергшегося испытанию (колонка Т), минимальная доза (выраженная в мг/кг), введенная внутрибрюшным путем, необходимая для наблюдения потенциализации эффекта слюноотделения (колонка 2) или тремогенного эффекта оксотреморина (колонка 3).

Результаты, полученные в этом тесте,, доказывают, что все соединения, полученные согласно изобретению, усиливают эффект слюноаыделения оксотреморина при

минимальной дозе, составляющей 2,8-107 мг/кг, и усиливают тремогенный эффект при минимальной дозе, составляющей 8-112

мг/кг. Кроме того, минимальные активные

дозы не обладают собственным холинэрги- ческим эффектом и очень далеки от смертельных доз, определенных в тесте Ирвина, Кроме того, этот тест выявил то, что эти соединения, введенные в минимальной ак0 тивной дозе, обладают более продолжительным эффектом, чем сложный метиловый эфир 1,2,5,6-тетрагидро-Т-метил-З-пири- динкарбоновой кислоты (арёколин), являющийся хорошо известным холинэргичёским

5 соединением:

Таким образом, соединения изобретения показывают потенциалиэацию эффектов слюновыделения и тремоген.ных эффектов оксотреморина через 20 мин ло-.

0 еле их введения при минимальной активной дозе в то время, как в тех же самых условиях арёколин не дает никакой потенциализации..

2. Торможение чрезмерной активности,

5 вызванной скополамином. Животное, помещенное впервые в новую окружающую среду, проявляет интенсивную исследовательскую активность по изучению этой новой среды. Постепенное снижение и последующее ис0 чезновение этой активности по изучению, другими словами, привыкаемость к новой среде, может рассматриваться как элементарная форма обучения. Эта элементарная форма обучения чувствительна к влиянию .

5 медикаментов, которые облегчают или которые замедляют обучение. Так, например, скополамин, соединение, которое вызывает мнезические расстройства, приводит к чрезмерной познавательной актив ности у

0 крысы, помещенной в новую окружающую среду; это явление связано с центральной антихолинэргической активностью этого соединения. Зато холинэргическийагониет, типа физостигмина, противодействует чрезмер5 ной активности, созданной скополамином. .

В описанном тесте, в зависимости от их растворимости, соединения вводятся либо в физиологическую сыворотку, либо в соответствующий носитель (обычно, буферный

0 раствор - цитрат с рН 5).

Этот тест позволяет установить, для соединений, полученных согласно-изобретению, активность, сравнимую с активностью физостигмина.

5 Он базируется, с одной стороны, на оригинальной технике, описанной А.Р L ATEL, и, с другой стороны, на способе автоматизации регистрации измерений.

В этом тесте используют самцов крыс ; Sprague-Dawley SPF. В течение недели перед экспериментом этих животных содержат в нормальных условиях группами по 15 животных в стандартных огражденных решетками клетках со свободным доступом к пище и питью.

В начале эксперимента крыс распределяют на 4 однородные группы по 10 живо- тных и приучают, в течение 1 ч, к месту эксперимента. Затем каждая группа животных подвергается определенной обработ- ке: группа 1 получает две одновременные интраперитональные инъекции физиологической сыворотки или использованного носителя; группа 2 получает одну интрапе- ритональную инъекцию физиологической сыворотки или использованного носителя и одну интраперитональную инъекцию в 0,5 мг/кг скополамина в растворе; группа 3 получает одну интраперитональную инъекцию тестируемого соединения в растворе в соот- ветствующем носителе и одну интраперито- нальную инъекцию физиологической сыворотки или использованного носителя; группа 4 получает одну, интраперитональную инъекцию тестируемого соединения и одну интраперитональную инъекцию в 0,5 мг/кг скополамина.

Через 30 мин после этой обработки одновременно тестируют четыретруппы животных. Для этой цели каждую группу помещают в квадратную камеру (100x100 см) с решетчатым полом и одной вертикальной стенкой высотой 50 см. Каждая из этих камер имеет 16 зон, включая 4 зоны по углам, 4 центральные зоны и 8 периферийных зон. Кроме того, каждая камера снабжена двумя рядами элементов инфракрасного излучения, расположенными в 2 см над полом, для регистрации горизонтальных перемещений животных и двумя другими рядами элементов инфракрасного излучения, расположенными на высоте 10 см от пола, для регистрации вертикальных перемещений. Эти элементы инфракрасного излучения соединены с микропроцессором, который по- зволяет определять среднюю от пройденных расстояний (в см) для одной группы животных, определять среднее число осуществленных выпрямлений, а также распределение горизонтальных перемещений в различных центральных, периферийных и угловых зонах, выраженных средним временем пребывания в этих различных зонах.

Каждое тестированное соединение исследуют, по меньшей мере, при трех различ- ных дозах, исходя из которых определяют минимальную активную зону, которая тормозит чрезмерную активность, наведенную интраперитональным введением 0,5 мг/кг скополамина. Затем сравнивают либо значения, полученные в группе 2, обработанной только скополамином, со значениями, которые получены в группе 4, одновременно обработанной скополамином и тестируемым соединением, либо значения, полученные в группе 4, со значениями, полученными в группе 3, обработанной только тестируемым соединением. Контрольная группа 1 служит для контроля действия скополамина, введенного в rpyriny 2. Во всех случаях, отмеченные различия статистически оценивают по методу Манн-Уитнея.

Полученные в этом тесте результаты показывают, что соединения изобретения обладают хорошей тормозящей активностью в отношении чрезмерной активности, наведенной скополамином. Определенные для этих соединений минимальные активные дозы составляют 1-89 мг/кг. Однако в противоположность физостигмину, который является неактивным, когда он вводится более чем за 15 мин (перед проведением измерений), соединения согласно изобретению еще обладают тормозящей активностью, когда они вводятся за 30 мин перед проведением измерений. Следовательно, их активность является более продолжительной, чем активность физостигмина,

3. Торможение эффектов скополамина на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Введение скополамина человеку или животному вызывает мнезические расстройства, сравнимые с расстройствами, которые появляются в ходе нормального или патологического старения. У пациентов, страдающих старческим слабоумием типа Альцхаймера, получают улучшение мнези- ческих расстройств путем введения физостигмина, соединения, которое тормозит ацетил-холинэстеразу.

Скополамин, введенный крысам интраперитональным путем, при дозе 0,5 мг/кг, приводит к изменениям спектра ЭЭГ, которые выражаются в пбвышении мощности полосы в 8 Гц, уменьшении мощности полос 20,8-40 Гц, а также в повышении общей мощности спектра ЭЭГ. Физостигмин противодействует этим изменениям.

Целью этого теста является подтверждение, посредством метода количественного анализа электроэнцефалограммы, того, что соединения изобретения обладают свойством нейтрализации воздействия скополамина на спектр ЭЭГ.

В этом тесте используют самцов крыс Albinos Sprague Dawley SPF (160-200 г).

Когда животные достигают возраста 3 мес. вживляют накрепко, асептически и под общей анестезией, 5 кортикальных электродов: один нейтральный, один лобный левый.

один лобный правый, один затылочный левый и один затылочный правый электроды.

Тест проводят, когда животные достигают возраста примерно 15 мес. В интервале животные содержатся в индивидуальных клетках, они получают воду и пищу по желанию и подвергаются регулярному суточному циклу, содержащему период темноты от 18 ч вечера до б ч утра. Одновременно, животные постепенно привыкают к клеткам звуконепроницаемой кабины, которые они, впоследствии, будут занимать для записи электроэнцефалограмм, а также к экспериментальным условиям путем введения пла- цебо интраперитональным путем.

Продукты вводят сразу перед записью ЭЭГ

Крыс распределяют по группам из 8 животных и записывают 16 образцов спектров ЭЭГ за 5 секунд (два спектра ЭЭГ на животное). Затем полученные спектры анализируют на ЭВМ, что позволяет определять, для каждой группы, среднюю из 16 проведенных измерений и вычислить из нее, для одного животного, общую мощность спектра ЭЭГ, а также распределение этой мощности (в %) в р азличных полосах частот.

Эту операцию (запись спектров) повторяют 9 раз (общая продолжительность 121 мин).

Эффект изучаемого соединения вычисляется из статистического сравнения результатов, полученных для различных групп животных, которым ввели соответственно тестируемое соединение, скополамин и пл.- цебо.

В табл.3 приводится для некоторых соединений изобретения, введенных интраперитональным путем при дозе, указанной в мг/кг, процент снижения увеличения мощности 36 полосы 6,4-9,6 Гц (средняя 8 Гц), вызванного интраперитональным введением 0,5 мг/кг скополамина.

Результаты показывают, что соединения, полученные согласно изобретению, как и физостигнин, тормозят эффекты, которые оказывает скополамин на электроэнцефалограмму. Видно, что это торможение достигает и даже превышает 50% при относительно небольших дозах, очень далеких от токсичных доз, что не является случаем для физостигмина.

4. Пассивное уклонение с многократными испытаниями.

Соединения изобретения исследовались с целью выявления, с одной стороны, их свойства содействия обучению , выраженного уменьшением числа испытаний, необходимых для достижения заранее определенного критерия, и, с другой стороны,

их свойства противодействия амнезии, вызванной введением скополамина. Для этой цели использовали метод пассивного уклонения с многократными испытаниями. Этот

метод хорошо известен в плане оценки эффектов, которые оказывает продукт на память и на обучение,

Тест проводят на самцах крыс Sprague- Dawley (160-200 г), которых выдерживают во

0 время эксперимента в стандартных клетках. Использованным устройством является квадратная прозрачная клетка со стороной 35 см и высотой 25 см, снабженная решетчатым электрифицированным полом, На полу, в од5 ном из углов клетки, размещают резиновый изоляционный слой (10x17 см).

Для оценки способности соединения содействовать обучению осуществляют следующее испытание,

0 Каждое животное помещают на резиновый слой и отмечают время, которое животное затрачивает на решение покинуть это место для исследования клетки. После 20 с исследования животное получает удар элек5 трическим током (продолжительность 3 с) в лапы, вызывая реакцию бегства. Крысу сра- . зу извлекают из устройства и снова помещают в прежнюю клетку. Повторяют этот эксперимент до тех пор, пока животное не

0 остается по меньшей мере 180 с на резиновом слое, чтобы избежать получения удара электрическим током. Обучение выражается в среднем числе испытаний, необходимых для достижения времени пребывания на

5 слое в 180 с.

Время пребывания на резиновом слое в 180 с рассматривается как максимальная достигаемая характеристика для животного для избежания получения удара электриче0 ским током. Крысы, которые остаются на слое в течение этого времени, приобретают рефлекс уклонения и снова помещаются в их прежнюю- клетку без получения удара электрическим током.

5 Для оценки способности соединения содействовать мнезическому удержанию по истечении времени, проводят следующий эксперимент. Каждое животное подвергают четырем испытаниям по времени 0; 4; 24 и

0 28 ч. При первом испытании (время 0), животное помещают на резиновый слой и отмечают время, которое затрачивает животное для принятия решения покинуть это место для исследования клетки. После 20 с иссле5 дования крыса получает удар электрическим током (продолжительность 3 с) в лапы, вызывая реакцию бегства. Крысу немедленно извлекают из устройства и снова помещают в прежнюю клетку, В ходе трех

последующих испытаний (время 4; 24 и 28 ч)

R2 - гидроксильная группа, гидроксиал- кил, алкоксиалкил, диалкиламино, фенил- гидроксиалкил или (гидрокси-циклоалкил)- алкил радикал;

или RI и R2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал ал- киленимино, замещенный радикалом гид- роксиалкил, при этом радикалы алкил и алкокси имеют 1-4 атомов углерода, а радикалы циклоалкил и алкилениминоимеют 4-6 атомов углерода,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающий с я тем, что подвергают взаимодействию 2-хлор-6-пропил-1,3,5-триазин общей формулыN i

N-f-N СН2СН2СН у

где X - морфолино радикал или радикал - NRiR2, где RI и Ra имеют указанные значения,

с азотсодержащим соединением, выбранным из амина формулы HNRiR2, если X - означает морфолино радикал, или из морфо- лина формулы

to

Z-NQO

если X - означает радикал - NRiRa, где Z - водород Или радикал метил, a RI и R2 имеют указанные значения и, при необходимости, полученное соединение переводят в фармацевтически приемлемую кислотно- аддитивную соль.

.Таблица

Сущность изобретения: продукт: производные 2-амино-4-морфолийо-6-пропил- 1,3,5-триазина общей формулы bCXrV 2 сн2сн2снь где Ri-H, алкил или фенилалкил; Ra-OH, гид- роксиалкил, алкоксиалкил, диалкиламино, фенилгидроксиалкил или (гидрооксицикло- алкил ) алкил радикал или RI и R2 образуют вместе с атомом азота радикал алкиленими- но, замещенный радикалом гидроксиалкил; при этом радикалы алкил и алкокси, имеют 1-4 атома углерода, а радикалы циклоалкил и алкиленимино имеют 4-6 атомов углерода. Реагент 1: 2-хлор-4-морфолино (или - NRi R2) - 6-пропил-1,3,5-тризины. Реагент 2: амин HNRiR2 или морфолин. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания при температуре кипения. Целевой продукт обладает свойством повышения потенциала центральных и периферийных холинэргических эффектов, вызванных холиномиметич еским агентом, таким как, например, оксотреморин. 5 табл. 00 о QS

2 -4-морфолйно-6-пропил-1,3,5-триазин

1) число моль амина на моль исходного продукта;

2) в присутствии 2 моль триэтиламина;

3) в присутствии 1 моль триэтиламина;

4) энантиомер с S-конфигурацией; а ,, метанол/:

5) энантиомер с R-конфигурацйей; а ,. метанол;

6) хлоргидрат..

Потенциализация холинэргических эффектов оксотреморина

Продолжение табл. 1

Таблица2

Торможение эффектов скополамина на полосе 6,4-9,6 Гц ЭЭГ

Продолжение табл. 2

Та б л и ц а 3

Табли ца4

Та б л и ца 5

Продолжение табл. 5