Способ получения 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов Советский патент 1991 года по МПК C07D233/58 A61K31/415 

Описание патента на изобретение SU1635899A3

Изобретение относится к способу получения новых 3-{(1 Н-имидазол-4-ил)метил}- 2-сксибензолметанолов, которые могут найти применение в терапии.

Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду имидазолов, которые обладают антиишемическими свойствами, что является не характерным для соединений данного ряда.

Способ осуществляют следующим образом.

Пример. Получение 3-(1 Н-имидаэол- 4-ил)метил -2-оксибензолметанолов формулы I.

1) 3-{(1 Н-Имидазол-4-ил)метил -2-окси- бензолметанол (продукт А).

а) Этил-3-{(1 Н-имидаэол-4-ил)метил -2оксо-циклогексанкарбоксилат.

В атмосфере аргона получают раствор этилата натрия, растворяя 58,2 г (2,53 моль) натрия в 2 л абсолютного этанола. Охлаждают до 10°С и быстро добавляют при интенсивном перемешивании 195,5 г (1,15 моль) этил-2-оксо-циклогексанкарбоксилата. Натриевая соль осаждается. Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем охлаждают приблизительно до -10°С. К смеси добавляют по каплям 193,5 г (1,26 моль) хлоргидрата 4-хлорметил-1Н-имидазола в растворе в 1 л абсолютного этанола. Температуру реакционной смеси поддерживают при -10°С в течение часа, затем доводят до комнатной температуры и поддерживают перемешивание в течение 20 ч. Отгоняют 2л

о

СА) СЛ 00

ю чэ

со

растворителя при атмосферном давлении и добавляют при температуре 30 и 40°С раствор этилата натрия, образованный растворением 79,35 г (3,45 моль) натрия в 1,2 л абсолютного этанола. Продолжают перегонку растворителя до тех пор, пока реакционная среда не достигнет температуры 100-105°С. Останавливают перегонку растворителя и поддерживают флегму в течение 10 ч. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют 200 мл абсолютного этанола, затем охлаждают смесь до -10°С и вводят в смесь по каплям 400 мл метанолового 9,9 н. раствора соляной кислоты. Повышают температуру до 10°С. Удаляют хлористый натрий центрифугированием. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 180 г коричневого масла. Осадок хлористого натрия, отделенный центрифугированием, промывают два раза 1 л дихлорметана. Затем этот растворитель удаляют при пониженном давлении и рекуперируют еще 60 г масла.

Масло очищают хроматографией на двуокиси кремния (колонка диаметром 80 мм. двуокись кремния Merck TLC 60 Н 15, / м; растворитель - смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93:6,5:0,5). В итоге получают 138 г этил-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил -2- оксо-циклогексанкарбоксилата в виде масла, которое медленно затвердевает (смесь диастереоизомеров). Выход 48%.

Этил-2-оксо-циклогексанкарбоксилат, используемый в качестве исходного сырья, получали по методу, описанному H.R SNYDERnflp.

Хлоргидрат 4-хлорметил-1 Н-имидазо- ла, используемый в качестве исходного вещества, получали по методу, описанному R A.TURNER и др.

б) Этил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2- оксибензоат.

К раствору, содержащему 37,5 г (0,55 моль) этил-3-(1Н-имидазол-4-ил)метил}- 2-оксо-циклогексанкарбоксилата в 1,5 л ледяной уксусной кислоты, добавляют по каплям в течение 30 мин при температуре 17-20°С и при атмосфере аргона 176 г (56,5 мл). 1,1 моль) брома в растворе в 400 мл ледяной уксусной кислоты. Затем нагревают смесь при флегме в течение 4 ч. Красный раствор постепенно чернеет. Охлаждают смесь до20°Си выпаривают при пониженном давлении. Осадок поглощают в 1,2 л 50%-ного водного раствора уксусной кислоты. Добавляют на кончике шпателя анионообменную смолу (Амберлит 1 45 ацетат), 25 г палладия на угле с 10% палладия и 25 г родия на угле

с 10% родия и перемешивают в течение

150мин при давлении водорода 3,5 бар.

Фильтруют смесь на целите и выпаривают

при пониженном давлении. Полученное

масло растворяют в 1 л смеси льда и воды, раствор доводят до рН 8 присоединением 2 н, водного раствора гидроокиси натрия и быстро экстрагируют 5 раз 400 мл этилаце- тата. Органические фазы соединяют, сушат

на сульфате магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель: смесь дихлорметана, этанола и аммиака 93,5:6:0,5). Получают 75,9 г

этил-3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-окси- бензоата в виде масла, которое медленно кристаллизуется. Выход 55%. Т.пл. 133°С. Вычислено, %: С 63,41; Н 5,69; N 11,38. С1зН14№Оз

Найдено. %: С 63,72; Н 5,80; N 11,32.

с) 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-окси- бензолметанол.

К раствору 73,9 г (0,3 моль) этил-3-{(1Н- имидазол-4-ил)метил -2-оксибензоата в 4 л

безводного тетрагидрофурана добавляют небольшими частями в атмосфере аргона 22,8 г (0,6 моль) гидрида лития-алюминия. Температура постепенно повышается и, когда присоединение заканчивается, поддерживают смесь при флегме в течение 3 ч. Охлаждают до 10°С и добавляют по каплям 200 мл этилацетата. Выпаривают при пониженном давлении и поглощают остаток в 1 л смеси льда и воды. Суспензию доводят

до рН 7,5 присоединением концентрированной соляной кислоты. Добавляют 700 мл этилацетата и перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Фильтрат декантируют и водную фазу экстрагируют 3 раза 500 мл

0 этилацетата. Соединяют органические фазы, сушат их на сульфате магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении. Получают 61 г масла, которое кристаллизуется. Осадок от фильтрования тща5 тельно промывают этилацетатом.

Обрабатывают этот осадок 1,5 л этилацетата и экстрагируют при флегме в течение 3 ч. Фильтруют и после выпаривания растворителя при пониженном давлении отби0 рают еще 7 г масла. Продукт очищают хроматографией на двуокиси кремния (растворитель - смесь дихлорметана, этанола и аммиака 91,5:8:0,5) и перекристаллизацией из этилацетата. Получают 33,8 г 3-{(1Н-ими5 дазол-4-ил)метил -2-оксибензолметанола. Выход 55%. Т.пл. 152-155°С.

Спектр ядерного магнитного резонанса DMSO): дельта 3,80 (2Н, S, Ar CHalm); 4,57 (2Н, S, АгСНа-0-); 6,58-7.32 (4Н, т, ЗАгН и

ImH); 7,71 (1H. d. ImH); 6,50-9,50 (3H подвижных, дисперсированных в спектре 2 ОН и NH).

2) 3-(1 Н-имидазол-4-ил)метил -2-окси- 5-метилбензолметанол (продукт В).

Это соединение получают по методу примера 1 из этил-5-метил-2-оксо-циклогек- санкарбоксилата.

Т,пл, 170-175°С (разложение).

Спектр ядерного магнитного резонан- ca(DMSO); дельта 2.03 (ЗН, S, СНз); 3.64 (2Н, S, ArCH2lm); 4,44 (2Н, S. АгСНаО-); 6.73 (1Н. S ImH); 6.92 (2Н, m, ArH); 7.65 (1Н. S ImH). 6,50-9,50 (ЗН, подвижных: 2 ОН и NH).

Исходный этил-5-метил-2-оксо-цикло- гексанкарбоксилат получали по методу SCARLSSON и др.

1. Антиишемическая сердечная активность.

1.1.У крысы.

У крысы, которой сделаны обезболивание и тораногомия, перевязка коронарной артерии вызывает устойчивую сердечную ишемию, которая выражается повышением полны R электрокардиограммы эпикарда. Антиишемическое действие продукта проявляется уменьшением повышения полны R.

Табл. 1 показывает для продуктов, под- вергнутых испытанию дозу ( в мг/кг), которая при внутривенном введении группе из 5 крыс вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20% повышения волны R в группе животных. R качестве контрольных веществ используют следующие продукты:

пропранолол. 1 -(изопропиламино)-3-(1- нафтилокси)-2-пропанол:

верапамил: альфа 3- 2-(3,4-диметокси- фенил)этил/метилямино пропил -3,4-диме гокси-альфа -(1 -метилэтил)бензолацетонит- рил:

инфедипин1 сложный диметиловый эфир 1 4-дигидро-2.6-диметил-4-(2-нитро- Фе.п1л)-3.5-пиридиндикарбоновой кислоты.

1.2.У собаки

У живой собаки, имеющей сердечный дыхательный обтюратор (occluder). закупорка коронарных артерий вызывает повышение сегмента ST электрокардиограммы эпикарда Антиишемическое действие соединения проявляется уменьшением повышения сегмента S Г.

Таблица 2 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (ДЕ20 в мг/кг). которая при внутривенном назначении группе из 10 животных вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20% повышения сегмента ST в группе животных.

Из табл. 1 и 2 следует, что продукты, получаемые по предлагаемому способу, имеют хорошую активность и превосходят контрольные вещества.

2.Антиишемическая церебральная активность.

Перевязка двух сонных артерий у мышей, которым сделано обезболивание, постепенно вызывает смерть по крайней мере половины животных через 90 мин.

В этом опыте назначают при интрапери- тонеальном введении группе из 18 животных за 30 мин до осуществления перевязок дозу 0,2 мг/кг соединения А, растворенного в 10 мл физиологического раствора хлористого натрия. Контрольной группе также из 18 животных дают в то же самое время только физиологический раствор хлористого натрия (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия). Затем через 30 и 90 мин после перевязок записывают число выживших живо- тных в контрольной и обработанной группах.

Полученные результаты приведены в таблице 3.

Из табл. 3 следует, что соединение А значительно повышает число выживших животных в группе, обработанной соединением А, по сравнению с числом выживших животных в контрольной группе. Защита, осуществленная и вычисленная по формуле Абботта, составляет 66% через 90 мин.

3.Антиишемическая тканевая активность.

Накопление ионов в пораженной ишемией ткани в физиологической патологии животных является показанием болезненного состояния клеток. Закупорка коронарных артерий в течение длительного времени (150 мин), используемая на крысах, которым сделано обезболивание, вызывает накопление ионов кальция (+250%) в тканях зоны некроза.

В этом опыте назначают исследуемое соединение в интервале одной минуты, за десять минут до закупорки коронарных артерий группе по крайней мере из 6 крыс внутривенным путем при дозе 100 , растворенной в 0,8 мл физиологического раствора хлористого натрия. Это назначение следует непосредственно за медленной перфузией испытываемого соединения при дозе 100 /и г/кг в час в течение двух с половиной часов. После вскрытия некрозной зоны измеряют в ней накопление в клетках Са44 спектрометрией атомной абсорбции по способу, описанному Hideto Оннача и др. Контрольная группа составлена по меньшей мере из 6 крыс и получает только физиологический раствор хлористого натрия.

Активность продукта А сравнивают с активностью верапамила, назначаемого при тех же условиях, однако используют дозу 320 //г/кг верапамила вместо 100 fir/кг.

В табл. 4 показано уменьшение в % средней величины концентраций ионов Са4 в пораженных ишемией тканях обработанной группы по сравнению со средней величиной концентраций ионов Са44 в пораженных ишемией тканях контрольной группы. Результаты показывают, что хотя при назначении дозы в 3 раза меньше, чем доза верапамила, соединение А более чем в 2 раза активнее для борьбы с инфильтрацией кальция в тканях пораженной некрозом зоны.

А. Токсичность.

Токсичность продуктов, получаемых по предлагаемому способу, определяли у мыши мужского пола NMR j при помощи теста Ирвина.

Возрастающие дозы испытываемого продукта назначали внутрибрюшинно группам из трех мышей до тех пор, пока не достигали смертельной дозы (дозы, вызывающей смерть двух животных из трех в течение 48 ч).

В табл. 5 указаны смертельные дозы продуктов, получаемых по изобретению. Из табл. 5 вытекает, что продукты по изобретению имеют очень небольшую токсичность, смертельная доза находится намного выше активных доз.

Фармацевтические композиции, содержащие продукты, получаемые по изобрете нию, могут назначаться орально, парентерально или ректально.

Фармацевтические композиции, используемые для орального назначения, могут быть твердыми или жидкими, например, в форме таблеток (в защитных оболочках или без них), пилюль, драже, капсул, покрытых желатином, растворов, сиропов и т.д Композиции, используемые для парентерального назначения, также имеют фармацевтические формы, известные для этого вида назначения, например растворы, водные или маслянистые суспензии или эмульсии. Для ректального назначения композиции, содержащие продукты, по-

лучаемые по изобретению, имеют обычно форму свечей. Такие фармацевтические формы, как растворы для инъекций, суспензии для иньекций, таблетки, капли, свечи и

т.д. получают по известным методам. Смешивают соединения, получаемые по изобретению, с твердым или жидким растворителем, нетоксичным, фармацевтически приемлемым, и в случае необходимости с диспергатором, агентом расщепления, стабилизатором и т.д. Можно добавлять в смесь подслащивающие вещества, красящие вещества и т.д.

Процентное содержание активного вещества в фармацевтических композициях может изменяться в очень широких пределах, в зависимости от пациента и от метода введения, особенно в зависимости от частоты назначения. Ежедневная дозировка может изменяться в обширном диапазоне единичных доз, например от 0,1 ц г до 1 мг активного продукта, в зависимости от способа введения. Так, она может быть от 0,1 до 160/ г, предпочтительно от 1 до 80/1 г.

когда соединение назначают внутривенно.

Формула изобретения Способ получения 3-(1Н-имидэзол-4- ил)метил -2-оксибензолметанолов общей формулыQlj

N

нон,с-Л-сн-if

35

40

45

50

R П

где RI - водород или Ci-C/i-алкил, отличающийся тем, что алкип-3-(1 Н-имида- зол-4-ил)метил -2-оксибензоат общей формулыQ

N RnOOC-r -CH2-| N

N

н

где RI имеет указанное значение;

R2 - Ci-C/i-алкил

восстанавливают гидридом лития-алюминия

Таблица 1

Таблица 2

Похожие патенты SU1635899A3

название год авторы номер документа
Способ получения 3-[1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил]-оксибензолметанолов 1988
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Герт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
SU1628857A3
1-(1Н-имидазол-4-ил)алкил-бензамиды, их хлоргидраты и оптические изомеры, обладающие антиишемическими и агонистическими свойствами @ -адренергических рецепторов 1989
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Жерт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
  • Эрнст Вульферт
SU1814647A3
Способ получения замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединения с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми 1989
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Жерт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
  • Эрнст Вульферт
SU1830063A3
Способ получения замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот 1987
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Герт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
SU1662349A3
Способ получения замещенных 2-окси-3-/1-(1н-имидазол-4-ил)алкил/-бензамидов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей кислот 1990
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Жерт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
  • Эрнст Вульферт
SU1836353A3
Замещенные 1Н-имидазолы, проявляющие антиишемическую активность 1988
  • Эрик Коссман
  • Жан-Пьер Герт
  • Жан Гобер
  • Филипп Мишель
SU1710558A1
Способ получения @ S @ - @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида 1985
  • Жан Гобэр
  • Жан-Пьер Жерт
  • Ги Бодзон
SU1402260A3
Способ получения (S)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида 1986
  • Жан Гобэр
  • Жан-Пьер Жерт
  • Ги Бодзон
SU1428195A3
Левовращающий энантиомер (S)- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, проявляющий антигипоксическую и антиишемическую активность 1985
  • Жан Гобэр
  • Жан-Пьер Жерт
  • Ги Бодзон
SU1430392A1
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ГИДРОКСИ-3-[1-(1H-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-АЛКИЛ] - БЕНЗОЛКАРБОКСИМИДАМИДЫ, ИХ ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ, ИХ РАЦЕМИЧЕСКИЕ СМЕСИ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫЕ, ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ. 1994
  • Филипп Мишель
  • Эрик Коссеман
  • Жан Гобер
  • Эрнст Вюлферт
RU2125557C1

Реферат патента 1991 года Способ получения 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов

Изобретение касается замещенных имидазолов, в частности получения 3-

Формула изобретения SU 1 635 899 A3

Таблица 3

Таблица 4

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1991 года SU1635899A3

Бюлер К., Пирсон Д
Органические синтезы, ч.Т, М.
Мир, 1973.,

SU 1 635 899 A3

Авторы

Эрик Коссман

Жан-Пьер Герт

Жан Гобер

Филипп Мишель

Даты

1991-03-15Публикация

1988-12-22Подача