дукты А и в.Кроме того, новые соединения обладают активностью по отношению к сердечной деятельности Соединения формулы (1) в которо h равно О или 1, а R обозначает гидрбксильную группу, получают путем приведения во взаимодействие в инертном растворителе производного щелочного металла лактама формулы , jlie, , . ,где Не - щелочной металл с альфа-бромлактоном формулы ,(г где п имеет приведенные значения, подвергая затем полученный таким рб разом лактон альфа-(оксиалкил)лактам-М-уксусной кислоты формулыW- oCJH 1 ()г . Й 0 0где п имеет приведенные значения, гидролизу под действием гидроксида щелочного металла и отделяя свобод ную кислоту путем подкисления полу ченной соли щелочного металла альфа- (оксиалкил)лактам-М-уксусной ки лоты. Для получения соединения формуУи (I ), в которой п равно О или 1, а R обозначает группу , снача ла получают указанным способом лак тон альфа-(оксиалкил )лaктaм-N-yкcy ной кислоты формулы (IV ), а затем приводят во взаимодействие указанный лактон с азотированным соедине ем формулы (V) в которой R. и R, приведенны значения. В частном случае получения соединений формулы (I ), в которой |1 р но О, а R обозначает гидроксильную группу, приводят во взаимодействие глиоксиловую кислоту с лактамом формулы & Наконец, для получения соединен формулы (I ), в которой м равно О, обозначает группу , приводят о язгшмодействие сначала глиоксиловую кислоту или ее эфир с лактамом формулы (VI), а затем конденсируют олученную таким образом альфа-окси лактам-Н-уксусную кислоту формулй 4wX( CJOOH Или соответствующий сложный эфир с азотированным соединением форму лы (V). В любом случае, когда подвергают реакции конденсации азотированное соединение формулы (V/) с альфа-окси-лактам-М-уксусной кислотой формулы (VII) , следует предварительно активировать указанную кислоту известными приемами при помощи обыч ного реагента, например дициклогексилкарбодиимида. Предлагаемое изобретение, относится также к фармацевтически приемлемым солям лактам-М-уксусных кислот формулы- (I). В качестве примеров таких солей можно привести соли металлов, аммония, органических оснований (например, соли аминов - дициклогексиламин) и соли аминокислот. Указанные соли получают способами, которые широко применяются для получения соединений такого рода. В примерах, иллюстрирующих предлагаемое изобретение, положение пи;ков в НК-спектросколии дается в х1 мический сдвиг в ЯМР-спектроскопии указан в (f (м.д.) по отношерию к тетраметилсилану, 60 Мгц. Пример 1. Получение промё- жуточных лактонов 1-(тeтpaгидpo-2-oкco-3-фypил )-2-пирролидинон. В 575 мл безводного бензола суспендируют 60,5 г (1,265 моль) гидрида натрия (50%-ную техническую суспензию в парафине, предварительно двукратно промытую бензолом). К суспензии добавляют по каплям 98 г (1,15 моль) 2-пирролидинона. Затем . нагревают с обратным холодильником, до прекращения газовыделения. Добавляют по каплям раствор 237 г (1,44 моль) З-бромдигидро-2 (ЗН)/-фуранона в 60 мл безводного бензола поддерживая температуру в интервале 40-50°С. По окончании добавления нагре вают с обратным холодильником в течение ч. Затем охлаждают и отделяют МИД натрия фильтрованием. Упаривают бензольный раствор при пониженном давлении и перегоняют остаток при il62-164C (0,001 мбар) . Дистиллат, полученный в виде сиропа, быстро
кристаллизуют, в результате чего получают 100,8 г 1-(тетрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона.. . Вычислено, %« С 56,80; Н 6,51) N 8,28.
, (M.S. 169}
Найдено, %| С 56,70; Н 6, N 8.15
ИК-спектр (КВг)| 1785, 1770 (СО 2-оксо-фурил), 1690 (СО пирролидинон).
Пример 2, Получение альфа-окси-лактам-М-уксусной кислоты формуды (I) (и- О; R- ОН).
Альфа-окси-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота (дициклогексиламиновая соль).
.К 9,2 г (0,1 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты добавляют , 8,5 г (0,1 моль) 2-пирролидинона. Температура повышается самопроизвольно до 35°С. По окончании добавления реакционную смесь нагревают в течение 15 мин при . Затем температуру понижают до , добавляют 15 мл четыреххлористого углерода и 10 мл эфира. Смесь расслаивается на две фазы.
Нижнюю фазу (СС отделяют декантацией, промывают два раза эфиром и перегоняют в вакууме. Остаток (18 г растворяют в абсолютном этаноле и к раствору добавляют 18 мл дициКлогексиламина. Выпавшую в осадок дициклогексиламиновую соль перекристаллизовысают из этанола, содержащего немного эфира. Получают 17,7 г дициклогексиламиновой соли альфаокси-2-оксо-1-пирролидинуксуснойкислоты, т. пл. 139-140с. Выход 52%
Вычислено, %: С 63,58; Н 3, N 8,24.
. (М.в. 340)
Найдено, 63,6; H9,«;N 8,27.
ИК-спектр (кВг): 3400 (ОН); 1675 (СО пирролидино); 1620 (С00). , Масс-спектр: М (кислота) отсутствует, но М -СООН 114 м/е; М (дициклогексиламин) 181 М/е.
ЯМР-спектр (С ОС,,): 1,0-3,20 мультиплет 28Н два циклонексил + 6Н пир ролидинон); 5,54 синглет 1Н ,а Й-9 уширенный ЗН OH.COOH)NH.
Пример 3. Получение альфа-(оксиалкил)-лактам-М-уксусной кислоты формулы ( I ) (п 1 ; R OVi),
Альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинуксусная кислота. .
Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 67,6 г (0,4 моль) 1-(татрагидро-2-оксо-3-фурил)-2-пирролидинона и 32 г (0,8 моль)едкого натра в 210 мл воды, затем охлаждают и подкисляют соляной кислотой до рН 1.
Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, трижды растворяют .
остаток в бензоле и выпаривают в вакуум. В заключение прлученный остаток обрабатывают смесью хлороформ9танол (4sl) и отфильтровывают нерастворенное вещество. Фильтрат вы паривают и перекристаллизовывают остаток ив этанола. Получают 22.7 jc (выход 30%) альфа-(2-оксизтил)-2 оксо-1-пирролидинуксусной кислоты, .Т. пл. 123-124 С.
0 Вычислено, %: С 51,38; Н 6,9.5} N y.iie.
. (М.в. 187). Найдено, %i С 51,30; Н 6,90; N 7,39.
5 ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мультиплет 6Н пирролидинон +2Н этил; 3,37 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон этил; 4,62 квадруплет 1Н 8,50 уширенный 2Н ОН и
0 СООН.
; Примеры 4-6 - получение амидов лактам-М-уксусных кислот форi мулы ( t ) (п - 1 ; R N R Re ). .
Пример 4. альфа-Т2-окси5 этил )-2-оксо-1-пирр олидинацетамид.
Растворяют 10,15 г (0,06 моль) 1-Ттетрагидро-2-оксо-3-фурил)-21-пирролидинона в 100 моль метанола и насыщают раствор аммиаком. Температура Iсамопроизвольно повышается 1ДО . Реакционную смесь поддерживают при этой температуре в течение 30 мин, затем оставляют ее охлаждаться до температуры окружающей среды. После этого реакционную смесь выпаривают при пониженном давлени и перекристаллизовывают полу- ченный порошок из абсолютного этанола. Получают 10 г альфа-(2-оксиэтил) -2-оксо- 1-пирролидинацетамида
0 с т.пл. 164-165°С (выход 90%);Вычислено, %: С 51,65; Н 7,58; N 15,05.
CgH«N,3,0 (М.В. 186). Найдено, %: С 51,70; Н 7,60;
5 N 14,86. .
ИК-спектр (КВг): 3340, 3180 (NH) ; 1695 (СО пирролидинон); 1650 (СО амид); 1075 (ОН).
ЯМР-спектр (ДМСО): 2,15 мульти0 плет 6Н 4Н пирролидинон + 2Н
этил; 3,40 мультиплет 4Н 2Н пирролидинон + 2Н .этил; 4,446 мультиплет 2Н ОН + Н ; 7,08-7,30 уширенный 2Н CONH .
П р и м е р 5. N,N-диэтил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид.
Растворяют 5,07 г tO,03 моль) 1-(тетрагидро-2-оксо-2-фурил)-2-пир0 ролидинона в 20 мл метанола и добавляют к раствору 20 мл диэтиламина. Смесь нагревают при температуре кипения реакционной смеси 60°С в те-1 ение 24 ч и затем выпаривают под.
5 глубоким вакуумом. Получают сироп. Который очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле (элюеНт (ес1 хлороформ метанол 97:3). Вы ход 33%. . . ИК-спектр (пленка): 3420 (он);16 (СО пирролидинон); 1635 (СО амид); 1055 (ОН). ЯМР-спектр (СРС.): 1.1-1,18 два триплета 6Н 2СН4 (диэтил)j 1,7-2,6 мультиплет 6Н 4Н пирролидинон + ЗН этил; 3,1-3,8 мультиплет 9Н 2С (диэтил) + 2Н пирролидннон + чтил + ОН 5,18 триплет 1Н Huv.. Масс-спектр: М 242 м/е. Пример 6.1. 4- 4-окси-2-(2-ОКСО-1-ПИррОЛИДИНиЪ)6УТИрИл;|-Морфолин. Смешивают 5,07 г (0,03 моль) (тетрагидро-2-оксо 3-фурил)-2-пирр лидинона с 10,45 г (0,12 моль) морфолина и нагревают смесь при 11 в течение 5ч. При охлаждении ирдс таллизуется продукт. Его ртфильт ровывают и перекристаллИзовывают из эфира. Получают 6,3 г (выход 82%). 4-| 4-окси-2-(2-оксо-1-пирролидинил) -бутирилЗморфрлина. Т. пл. 10Бг-106 Вычислено, %:,С 56,25; , N 10,93. .04 (м.в. 256). Найдено, %; f 56,15; Н 7,82; М 10,90. ИК-спектр (КВт): 3450 (ОН); 1680 (СО пирролидинон); 1650 (СО амид); 1050 (ОН). HtiP-cneKTp(CDCE5): 1,8-2,6-муль типлет бН 4Н пирролидинон + 2Н бу тирил; мультиплет 13Н 2Н пирро лидинон + 8Н морфрлин + 2Н бутирил ЮН; 5,2 триплет ТН Н бутирил. Масс-спектр: М 256 м/е. Аналогичным способом получены следующие соединения. . . i Пример б.2. альфа-(2-оксиi этил)-N-пропил-2-оксо-1-пирролидЙ нацетамид. Сироп. Выход 98%. Вычислено, %: С 57,89; И 8,77; N 12,28. CjiH,,,0, (М.в. 228)-. Найдено, %: С 56,96; Н 8,60; N 12,«16. ИК-спектр (пленка): 3420 (ОН); 3300 (NH); 1650-1690 (СО)j 1535 (NH); 1055 (ОН). ЯМР-спектр (CDCE): 0,92 триплет СН, (пропил); 1,2-2,7 мультиплет jn ъn-j VlitUJiJa i/ , f , «-ijrrf « At -w 8H 4H пирролидинон + СНд (пропил ен этил; 3,0-4,1 мультиплет 7Н Н пирролидинон +. СHjj (пропил) + 2Н этил + ОН; 4,.9 триплет 1Н 7,20 триплет 1Н НН. Масс-спектр: М 228 м/е. Пример 6.3. 1-бензил-4-1,4-окси-2-.(2-оксо-1-пирроли,цинйд)-бу;тирил -пиперазин. Сироп. Выход 67%. ИК-спектр (пленка); 3420 (ОН)s 1640-1690 (С0) 1055 (OH)f 745,700 (фенил). ЯМР-спектр (CDCji): 1,6-3,8 мультиплет 2lHj 5,18 триплет 1Н Ц- бутирил; 7,28 синглет 5Н 5Н фенил. Масс-спектр: М 345 м/е. Пример 6.4. N-циклoneнтил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирропидинацетамид. Сироп, полученный после выпарива-; ния при пониженном давлении реак- j ЦИОННОЙ смеси, очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент - смесь хлороформ : метанол 95:5) Соответствующие фракции объединяют выпаривают и оставшийся сироп растирают с эфиром, содержащим несколько капель хлороформа. Кристаллизуется N-цйклопентил-альфа-(2-оксиэтил)-2-оксо-1-пирролидинацетамид. Т.пл. 8183 С. Выход 72%. Вычислено, %: С 61,41; Н 8, N 11,02. ( 254) Найдено, %: С 61 ,Il; Н 8,66; N 10,98. ИК-спектр (КВг): 3450 (ОН); 3260 (НН);1680 (СО пирролидинон); 1650 ,(СО амид); 1550 (NH амид); 1060 (ОН). ЯМР-спектр (CDCEj): 1,6-2,8 мультиплет 14Н 8Н циклопентильных СН.+ -4Н пирролидинон + 2Н этил; 3,3-, 4,4 . мультиплет 6Н« 2Н пирролидинон + 2Н этил + циклопентильный СН + ОН; 4,85 триплет 1Н Н .j 7,20 дублет 1Н NH. Масс-спектр: М 254 м/е. Пример 6.5. N-бензил-аль:фа-(2-оксиэтил)-2-оксо-Г-пирр6лидин- . ацетамид. Полученный после выпаривания ре- акционной смеси сироп кристаллизуется очень медленно. Кристаллы промывают эфиром. Т. пл. 90-92 С. Выход 71%. Вычислено, %: С б5,21; Н 7, N 10,14. .0з (М.в. 276).. Найдено, %: С 65,02; Н 7, N 10,23. ИК-спектр (пленка): 3400 (оН); 3300 (NH); 1640-1690 (СО); 1540 (NH); 1065 (ОН); 710 (фенил). ЯМР-спектр(CDCE,) : 1,7-2,5 мультиплет 6Н 4Н пирролидинон + 2Н 1ЭТИЛ; 3,2-3,9 Мультиплет 5Н 2Н пирролидино + 2Н этил + ОН + триплет; 4,4 дублет 2Н СН. (бензил) ; 4,9 триплёт 1Н 23 синглет 5Н 5Н фенил; 7,6 триплет 1Н NH. Масс-спектр: М 276 м/е. Фармакологические исследования 1. Действие на мнемонические процессы . 1). З ействие на мнемонические про|Цессы показано, прежде всего на спо:собности продуктов улучшать тип за.поминания у крыс. Прин1щп определения активного избегания; наблюдают реакцию отдергивания крысой лапы, . на которую оказывают возрастающее давление определяется количественно . Давление, при котором происходит реакция отдергивания лапы, называют порогом реакции. Оно измеряется количеством делений на шкапе применяемого прибора и, следователь но, соответствует минимальному давлению, вызывающему отдергивание лапы. Давление непосредственно отсч тывают на шкале применяемого прибор При повторении опыта через 24 ч у контролыалх животных не наблюдается никакого видимого запоминания преды дущего испытания: отдергивание лапы происходит при интенсивности сти муляции, сравнимой с интенсивностью накануне. Напртив, животные, получавшие вещество, оказывгиощее положительное действие на мнемонические процессы 1 например, пирацетам), про ляют значительную степень запоминания: раздражитель, на который крысы реагируют рефлексом отдергивания |Лапы, статистически меньше раздра|жителя, на который реагируют контро ;ные крысы. В каждом опыте применяю минимум 20 крыс (10 получает испытуемое вещество и 10 контрольных), активной дозой считают минимальную дозу, снижающую раздражитель ниже 11 делений. При этих условиях подкожное введ ние некоторых соединений формулы дает следующие результаты: Активная доза, .Продукт ммоль/кг примера 0,0002 0,002 Продукт А (сравнение) Продукт В (сравнение)0,005 Сравнительный продукт С (2-оксо-1-пирролидин-уксусная кислата) не- . активен при дозе 0,1 ммоль/кг. Из приведенных данных видно, что в этом опыте все соединения согласно изобретению проявляют большую активность, чем продукты А и В, действие которых на мнемонические процессы хорошо известно. 2). Действие на мнемонические процессы показЁ1Но также по сокреицению продолжительности спинальной фиксации. У крыс при одностороннем поражении мозжечка наблюдается постуральная асимметрия згщних лап. Асимметрия может сохраняться даже после |спинального сечения, если животное находилось достаточно долго в этом положении. Интервал времени, названный продолжительностью спинальной фиксации, составляет в принятых условиях эксперимента 45 мин. Напротив, если спинальное сечение сделано до истечения этого интервала времени, наприк«ер через 35 мин после установления аси1Ф1етрии, последняя исчезает. Ни у одного животного, получавшего плацебо, не сохраняется асимметрия в этих условиях. Наоборрт, всякий продукт, способствующий сохранению крысами асимметрии, т.е. сохраняющий спинальную фиксацию, (спинальное сечение сделано спустя 35 Мин) считается активным. цение в эедине.ний гы, пр„едиин колиотношениепоказавших поданном опыте, ЯЫХ, ИС-,
Из таблицы видно, что соеданения согласно предлагаемому изобретению обладают такой же активностью, что , и взятые для сравнения продукты, но при определенно меньших дозах. 2. Действие на работу сердца.
Установлено, что соединения согласно изобретению проявляют заметную активность по отношению к работе . Это можно показать в опыте
с СОСОЧКОВЫМИ 1«1ШЦаА«.
Действуют на сосочковую млицу сердечного клапана, извлеченную из сердца кошки и погруженную в физиологический раствор, к которому зам тем добавляют испытуемое вещество.
В этом опыте соединение примера 4 проявляет большую инотропную ак-т тивность (стимуляция работы мышцы), чем кофеин. Так, при дозе 10 мкг/кг увеличение силы, сокращения млшды составляет соответственно 7% для соединения согласно изобретению и 4% для кофеина..
3. Токсичность
Соединения согласно изобретению Мсшотоксичгаа. Их токсичность при интраперитональном введении мышам составляет:
мг/кг 5 102
i2i2 111б
1452
153б
1368
345
762
822
Формула изобретения
Окср-2-пйрролидино-1-уксусные кислоты или их амиДы общей формулы
НО- (йНг - dHz )ff dH-dOR
где R - гидроксильная или NR. Ff -группа, в которой R -водород, этил-, пропил-, циклопентилили бензил-рсщикал, водород, этил; RI и R вместе с атомом азота представляют собой мОрфолино- или N-бензил-пиперазино-радикал;
п о; 1
нрти их дициклогексиламиновая соль, проявляющие активность по отношению к мнемоническим процессам.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент Великобритании № 103911 кл. G 2 С;.рпублик. 06.08.64.
2.Патент Великобритании 1309692 .кл. 02 С, опублик. 14.03.73.
