Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант) Советский патент 1984 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/22 C07D501/34 C07D501/36 C07D501/57 

где А и R имеют указанные значения, или с ее солью или реакционноспособцым производным, в среде растворите:ля с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным меташлсм или слож ного эфира,

2« Способ по п,1, о т л и ч а ю m и и с я тем, что реакцию проводят в присутствии основания.

I

3. Способ получения производных цефалоспорина общей формулы. I, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что производное цефалоспорина-. - кислоту формулы

V аконн4

-- Y

I

iffl.j

еоон

где A, D и Y имеют указанные значения,

или ее соль, подвергают взаимодействию с производным пиримидина общей формулы

В

Б

и

с

или

NY

Nyim

R

где R имеет указанные значения,В - группа - NCO или реакционноспособное производное

группы - NHCOOH,

в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира.

4. От особ по п.3, отличающий с я тем, что реакцию проводя в присутствии основания.

1. Способ получения производных цефалоспорима общей формулы Y A-CHCONH , Ш -И Ьо О СН, СООЕ Ш i где R/ - радикал формулы п° (Н ii уш или Hyw R R где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламине, 3-пиридиламино, 3-пиридилметиламино,5-аминосульфонил-3-пиридиламино,5-окси-3-пиридиламино, -окси -3-пиридиламино, 2-$Урилметиламино, 5-мет1Ш-2-имидазолилметиламино, 4-метил-2-имидазолилметиламино,5-метил-2-пиримидинилметиламино,2-метил-5-пиримидиниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино; Y водород или метоксигруппа; фенил, 4-оксифенил или 2-тиеА нил, если Y - метоксигруппа, или 2-имино-4-тиазолил, если Y - водород или метоксигруппа; D водород, ацетоксигруппа или группа S-Het, - . где Het - 1,3,4-тиадиазол-5-ил; 2-метил-1,3 ,4-тиадиазс1Л-5-ил; § 1,2,4-тиадиазсш-5-ил; 3-метнл-1,2,4-тиадиазол-5-ил; О) С 4-метил-5,6-ДИОКСО-1,2,4-триазин-3-ил,1-метилтетразол-5-ил, 1- f2-оксиэтил)-тетразол-5-ил или 1-

, I . . . ., Изобретение относится к получен новых производных цефалоспорина, о ладающих антибиотической активноотью, в частности, К способу получе производных цефалоспорина общей формулы I.; у л A-CHCONH- . f O rCFl D CO °CODE, гДе R, - радикал формулы гг° Пг° Nyl«H R где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилм тиламино, З-пириДиламинд; 3-пиридилметиламино, 5-ами носульфонилтЗ-пиридиламино 5-окси-З-пиридиламино, б. -окси-3-пиридиламино,2-фурилметиламино, 5-метиЛ-2- -имидазолилметиламино; 4-м тил-2-имидазопилметиламино 5-метил-2-пиримидинилметил .амино, 2-метил-5-пиримиди«ниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино;Y - водород или метоксигруппа, А - фенил, 4-оксифенил или 2-чгиенил, если У - метоксигруппа, или 2-ИМИНО-4-тиазолил, если У - водород или метоксигруппа, D - водород-, ацетоксигруппа или группа S-Het, где Het - 1, 3,4-тиадиазол-5-ил;2-метил- -1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазап-5-ил; 4метил-5,б-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил 1-метилтетразол-5-ил; 1-(2-оксиэтил)-тетраЗОЛ-5-ИЛ или 1-(2-ацетиламиноэтил)-тетразол-5-ил/ Е - водород -или ион щелочного металла; или их сложных эфиров, если Е - атом водорода, а также к его варианту. Известен способ получения обладающих свойствами антибиотика производных 7- (ot-уреидо) ацетамидо- 3-гетероциклический тиометил-3-(Цефем-4-карбоновой кислоты или ее эфиров или ее солей, заключающийся в том, что 7-; -амино-3-гетероциклический тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту или ее функг1иональное, производное подвергают взаимодействию с соответственно замещенной о -уреидоуксусной кислотой или с ее солью или реакционноспособным произ.водным в среде растворителя, возможно в присутствии осно вания, либо заключающийся в том, (о(.-амино ацчламидо)-3-гетерй-циклический тиометил-З-цефем-4-карбоновую кислоту или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с изоцианатом в среде раст ворителя возможно в присутствии основания fj,. Цель изобретения - получение ноBfcut производных цефалоспорина, обла дающих высокой антибиотической активностью. Поставленная цель достигается ос нованным На известной реакции способом получения производных цефалоспорина общей формулы I, или их сло ных эфиров, заключающимся в том,что производное 7-аминоцефалоспорина общей формулы II «гX -ч П где Y, Е и D имеют указанные значе ния, подвергают взаимрдействто с уреидокарбоновой кислотой общей формулы III А-СН-СООН ИН где А и R имеют указанные значения или с ее солью или реакционноспособ ным производным, в среде растворите ля с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным-сметал л ом или сло ного эфира. Взаимодействие можно проводить в присутствии основания. Поставленная цель также достигае ся основанным на известной реакции вариантом способа получения произ.водных цефалоспорина общей формулы или их сложных эфиров, заключающимс в тем, что 7-аминоцефалоспориновую кислоту общей формулы IV / A-CHCONHi где А, D и Y имеют указанные значения, или ее соль подверггиот взаимодействию с производным пиримидина общей формулы V или VI вВ ЛНуШi Rt где R имеет указанные 311аченйя ; В - группа - NCO или реакционноспособное производное группы NHCOOH, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира. бзаимодействие можно проводить в присутствии основания. В примерах применяют следующие условные сокращения: ДМСО - диметилсульфоксид; m - мультиплет; S - синглет; d - дублет, - квартет, широк .-широкий ; Пример 1. Натриевая соль 7(,Ь-(1С-(3-Г4-окси-2-(Э- дйлметиламиноТ-5-пиримидинил -уреидо)-(2,3-дигидро-2-имино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил1 -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты 2,08 г (0,005 моль) D, (3-пиридилметиламино)-(4-окси-5-пиримидинил)-уреидоЗ -(2,З-дигидро-2-имино-4-тиазолил)-уксусной кислоты растворяют в 50 МП сухого диметилформамида. Добавляют 2,5 г 7-амино-З- Ц1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -цеф-3-ем-4-карбоксилата,растворенного в 30 мл метиленхлорида, и, охлаждая льдом, прибавляют 1,15 г дициклогексилкарбодиимида. В течение ночи размешивают, охлаждая льдом, затем сгущают досуха в вакууме и остаток перемешивают с 50 мл метанола и затем с 100 мл метиленхлорида. Получае1«ый после отсасывания твердый продукт подвергают хроматографии на колонне, содержащей силикагель (растворитель:метиленхлорид/метанол-5:1). I Полученный дифенилметиловый эфир расщепляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 4 МП анизола и остаток переводят в .натриевую соль при помощи этилгексаноата натрия в смеси диметилформамида и Ь4етанола. Инфракрасный спектр: 3340, 1765, 1660, 1540 . Спектр ЯМР (ДМСО+CD OD) сигналы при ч,/млн.: 3,50 (т, 2Н)-; 3,95 (S, ЗН) ; 4,4 (т, АН);. 5,0 (га, 1Н)г 5,4 (S, 1Н); 5,6. (т, Ш) ; 6,45 (d, 1Н); 7,25 (т, tH)t 7,65 (m, 1Н); 8,1 (S-, .. 1Н); 8,5 (т, 2Н). .. 2-33, Аналогично j примеру 1 получают производные цефаН2кЛ-9Нсо«н4S нн O со

iH . кЦ---к1765р°-О -SH Jn Д1 H2K-$02- g CH2$ N jn -0-СОСНз H2N-S02 S СНгТаблица 1

Н

о СЯз1545 лоспорина, приведенные в табл. 1 и 2. 3,55 (т,2Н); 3,95 (S,3H); 4.4(in,2H), 5,05(m,lH); , 5,35(S,1H); 5,60 (m,lH); 6,45 .(S,1H); 6,55(S,1H ; широк. 7,55 (q,lH); 7,8 (d,lH); 8,2 (S,1H) 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 4,4(m,2H); 4,7 (S,2H); 5,0 (m,lH); 5,35 (S,1H); 5.6Cm,lH); 6,45 (d,lH); 7,05(d,lH); 7,45 (d,lH); 8,15 fS,lH) 2.05(:S,3H) ; 3,50 (m,2H) ; 4.7(S,2H); 4,85-5,05 (m, 2+lH); 5,40 (S,1H); 5,65 (in,lH); 6,45 (широк. S,1H); 7,05 (d,lH) ; 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H)

(S,1H); 5,65 Cm,lH); 6,45 ( широк. S,1H); 8,10 (S,1H); 8,55 (S,2H)

A-cjHcom ш

°

«н он

iq.yN RHz-Rz . g 9 НгНЧ ) wA«/ пГ.НгИ-Ч I

Таблица 2

СООЕ 1а 1765 3,40 (S,3H); 1670 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 4,35 (m,2H); 1155 4,7 (S,2HJ; 5,05 (широк. S,1H); 5,35 (S,1H) ; 6,45 7,05 {S,1H); 7,45 (d, 1H); 8,15 (S,1H) ..{j на 1765 3,43 (S,3H); biiCRgm 1775 3,7 (m,2H); 4,3 Xm, 2+2+2H); 4,65 (S, 2H1; 5.1 fS, широк. IH); 5,4 CS,1H); 6,5 (S,1H); 7,05 (d, IH); 7,4 (a,IH); 8,13 (S,1H) Д Ua 1765 3,40 (S,3H); N , 1660 3,55(m,2H);3,95 CS, 3H); 4,4 (m,4H);

т г 15 ч

.jr73 ,Ч I LS S i3H,4)-CH.- 5 HLsVi N. 14Н2Н- 1-СНг H rf «. gO,UH, , S-

Продолжение табл.2 н- д л CHjCH 1540 5,0 (5,широк. IH) ; 5,35 (S,1H); 6,45 (S, широк. IH); 7,25 (m,lH); 7,65 (m,lH); 8,1(S,1H) 8,5 (m,2H) 1765 2,1 (S,3H); 3,40 (S, 3H); 3,50 (m,2H); 1655 3,95 (S,3H); 4,4 (m, 4H); 5,0 (S,1H); 1535 5,35 (S,1H); 6,85 (d,lH); 7,3 (S,1H); 8,05 (S,1H) 1765 3,55 (m,2H); 4,14,7 (m,8H); 5,05 I66a (m,lH); 5,35 (S,1H); 5,60 (m,lH); 1540 6,45 (широк. S, IH); 7,05 ,lH); 155 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H). 2,75 (S,3H); 3,50 (m, 2H); 4,25 (m, 2H); 1660 4,65 (S,2H); 5,05 (m,lH); 5,40 (S,1H); 1535 5,60 (m,lK); 6,45 (d,lH); 3,45 (w,2H), - 7,05 (d,lH); 11бо 7,45 (d,lH); 8,10 (S,1H) 1 1077572 .,.-н . N и--Я /, Л ,/ - нХ11 СНг-/УН Л S S $02WH2 $ Tjjjj. - Но- -;-снД Дсн pCHj jl j л i p и 18 НО-О--СН2-/ЛОСНз i Л g SOjNH -S N Т г 1 61 г ЫгСНгТда CHjCH 14 Продолжение табл.2 (S,3H); 3,6 (m, 2+2Н); 4,2-4,7 1655 ); 5,05 (q,lH) 5,40 (S , широк, 1Н); 1610 5,70 (q,in); 6,50 (S,1H); 7,05 (d,lH); 7,45 td,lH) ; 8,15 (S,1H) г,.о 3,4-3,. .,.а„; 3,50 (S,3H); 3,95 1660 (S, ЗН); 4,-2 (m,2H); 4,6 (m,2H); 5,05 (S, IH); 5,55 (S,1.H); 7,05 (a,lH); 7,5 (m, 6H)T 8,15. (S-,1H) 1765 2,i(s;3H); 3,45 (s, . 3H); 3,55 (m,2H); 1660 3,95 (S,3H); 4,35 (m, 4H); 5,0 (S,1H); 1550 5,40 (S,1H); 6,75 (m, 2+lH); 7,30 (d, 2H); 8,05 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,55 211.); 4,0-4,7 660 Cm,8H); 5,0 CS,1H); 5,45 (S,1HJ; 540 6,75 (d,2H); 7,0 (d, IH); 7,25 и,2Н); 155 7.45 |d,llM ; 8,15 (S,1H1 ;

f -сн/Л SOjNHj 1 Уснг-|ОСНз i.gJlj MjOzSNg 1оСНз -ОСО HzOzS / Ша Продолжение тaбл.J

П J 7 Т

8 -Л ..V .( 17б5 2,75 (S,3H}; 3,45 (S,3H); 3,50(fl,2H); 1655 4,25 (m,2H); 4,65 (S,2H); 1610 l4,95 {S,1H); 5,45 CS,1H); 6,75 (d,2H); 1540 7,05 (d,lH); 7,25 (d,2H); 7,45,(d,lH); 8,15 (S,1H) 1765 3,45 {S,3H); 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 1660 4,25-4,45 (m,4H); 4,95 (S,1H); 5,35 1540 (S,1H); 6,75 (d,2H); 7,25 (m,3H); 7,7 (m, IH); 8,ltS,lH); 8,5 (m,2H) 1765 3,45(S,3H); 3,55 (Й, 2H); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,65 (S, 2H); 5,0 (S,1H); 1535 6,75(d,2H); 7,05 (d, IH); 7,3(d,2H); 7,45 (d,lH ; 8,15 Td,lH); 1765 2,05 (S,3H7;3,45 (в.ЗН(m, 2И); 660 4,7-5,0 (m,2+2+lH); 5,35 (S,1H); 6,75 540 (d,2H); 7,0-7,45 (m, 1+2+lH); 8,10 (S,1H); 23/Л-В,Ь/ УОСНз 1 t S/ TO,0, CHi--g-Sf Д.| СНг- 3 - « S NHgOzS 3 о r-if ОСНз о %Ч26 но но CHzCH тя-тя -,V II 1 Л -н -8 Н 1765 (8,ЗН); 3,55 (га, 2Н); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,7 (S, 2Н); 5,0 (S,1H); 1540 5,70 (S,1H); 7,0 (m, 3H); 7,4(n,2H); 8,1 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H+m,2H); 4,3 (m,6H); 4,65 (S, 1665 2H); 4,95 (S,1H); 5,70 (S,1H); 1610 1540 7,0 (m,3H); 7,4 (m, 2H); 8,1 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,50 (m,2H); 3,95 (S, 1660 4,40 (m,4H) ; 4,95 (S,1H); 5,35 (S,1H); 1550 6,3 (m,2H)-; 6,75 (d, 2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (S,1H); 8,1 (S, IH) 1765 3,45 (S,3H); 3,50 (m,2H); 3,95 (S,3H); 1665 4,3 (m,2H); 4,95 (S, IH); 5,35 (S,1H); 1540 6,55 (S, широк.1Й); 6,75 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (m,lH); 7,8 (d,lH); 8,15 (S, IH) I f 1НзС- VCHJ-:OCH,U / I «X-5 н -TV 28 фенил ОСНз -ОСОС -/ си.; оснз 29 46 eWtf/7 снг--S : fV 30 БвУ(/;7 л Лсн,О31 ( НО

Продолжение табл. 2 Д..А СЙ ,v -Л 1765 2,50 (S,3H); 3,45 (S, ЗН); 3,55 (т, 2Н) ; 1660 3,95 (S,3H); 4,4 (m, 4Н); 4,95 (S,1H); 1550 5,40(S,1H); 6,75 (d,2H); 7,25 (d,2H); 8,05 (S,1H); 8,6 IS,2H) 1765 2,05 (S,3H); 3,5 (S, 1670 3«+m,2H);,4,7 (m, 2Ч-2Н); 5,05 (S,1H); 5.5(S,1H); 7,05 (d, IH); 7,55 (m,5H+lH); 8,13 (S, 1765 3,48 (S,3H); 3,6 (m, 2K); 4,3 (m,6H); 4.6(m,2H); 5,0 (S, IH); 5,55 (S.lH); 7,05 (d,lH); 7-,5 (m, H); 8,15 (S,1H) 765 3,50 (S,3H); 3,5 (m, 2H); 3,95 (S,3H); 670 4,2-4,4 (ra,2H+2H)V 5,0 (S,1H); 610 5,55 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,6H); 8,15 (S,1H) i65 3,50 (S,3H,m,2H); 3,9S (S, 3H);

I

2

Продолжение табл.2

N-ir

-. V

,. сНгСНгОН

1660 4,25 (m,2H); 5,05

(S, IH).; 5,55 (S,1H);

6,35 (d,lH); 7,5 (m,6H); 7,8 (S,1H);

8,05 (S,1H) 1765 3,50 (;S,3H+m,2H) ;

3,95 (S,3H); 4,25

(in,2H); 5,05 (S,1H);

5,55 (S,1H);

7,5 (m,5H+lH);8,05

(S,1H); 8,2 (m,2H) H 1765 3,48 (S,3H); 3,41660 3,6 Cm,2H); 4,3 (m,

8H); 1610 5,0 (S,1H); 5,55(S,

IH); 6,3 (m,2H);

7,5 Cm,5+lH); 8,10

(S,1H)

Пример 34. Натриевая соль 7-о -метокси-7 - П,Ь-«6-(3-С2-(5-сульфамоил 2 -тиенилметиламино) -4-окси-5-пиримидинил}-уреидо)-(2,З-дйгидро-2-имино-4-тиазалил)-ацетамидо -3- С2-оксиэтил)-тетразол-5-ил |-тиометил)-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты,

1,0.г (1,5 ммоль) трифторацетата 7oi.-MeTOKCH-7 - C(D, L-ot-амино) - (2,3-дигидро-2-имино-4-тиазалил)-ацетамидо -3- (1-(2-оксиэтил)-тетраэол-5-ил)-тиометил.-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Значение рН добавлением 1н, ватросзого щелока доводят до 8,5,

450 мг 5-амино-4-окси-2-(5 -сульфамоилтиенилметиламино)-Пиримидина силилируют и подвергают взаимОдес ствию с 150 мг фосгена. Полученную смесь прибавляют в раствор цефалоспорина, причем натровым щелоке поддерживают значение рН между 7,5 и 8,0j по окончании стадий добавления дополнительно перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл воды, нерастворимые вещества фильтруют и тетрагидоофуран удаляют в вакууме. Водную фазу дважды -встряхивают с уксусным эфиром и затем, охлаждая льдом, при помощи разбавленной соляной кислоты рН среды доводят до 3,5, Осадок отсасывают, сушат и переводят в натриевую соль.

Выход 655 мг (44,5%).

Инфракрасный спектр: 1765, 1775 см-, спектр ЯМР (ДМСО+CDgOD) сигналы при ч./м-чн,: 4 3,43 (S, ЗН) ; 3,7 (т, 2Н)J 4,3 (т, 2+2+2Н); 4,6.5 (S, 2Н) ; 5,1 (S,широк,, 1Н) ; 5,4 (S, 1Н); 6,5 (S, 1Н); 7,05 (d, 1Н); 7,4 (d, 1Н); 8,13 (S, 1Н),

Пример 35. Натриевая соль 7оС-метокси-7 -Со-«- (3- 2- (5 -сульфаг моид-2-тиенилметилами но)-4-окси-5-пиримйдинилТ-уреидо)-фенилацетамиг (1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил -цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.

Повторяют 34 с той разницей, что 1,9 г 7оС-метокси- 7р-(1-)-амино-фенилацетамиде)-3- (1-метилтетразол-5-ил)-тисметил -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты суспендируют в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Охлаждая льдом, добавляют 1Н натровый щелок, причем образуется раствор.- К этому раствору,охлаждая льдом, каплями прибавляют аддукт фосгена и 1,2 г (0,004 моль) 5-амино-4-окси-2- (5-сульфамоил-тиенилметиламино)-пиримидина. Значение рН

добавлением натрового щелока держат

при 8,0.

Выход 1,53 г натриевой соли (46%)

Инфракрасный спектр 1760, 1660 ,

спектр ЯМР (ДМССН-CDiOl)) сигнгшы при ч./млн: 3,4-3,6 (га, 2Н); 3,50 (S,

ЗН); 3,95 (S, ЗН); 4,2 (т, 2Н) ; -.

4,6 (т, 2Н); 5,05 (S, 1Н); 5,55 (S,

1Н); 7,05 (d, Ш); 7,5 (т, 6Н) ; .

8,15 (S, 1Н). Примеры 36-66.- Аналогично

примерам 34 и 35 получают производные

цефалоспорина,приведенные в табл.3-5

Таблица 3

1Н)- 6,3 (П1,2Н), 7,5 (m,6H)j 8,15 (S,1H)

6,3 (m,2H); 6,45 (d, (S,1H); 8,05 (S,lll)

продолжение табл.4 °« Ч{)1сн,80№.«н, , Air siHjU - ) оснз jj N. зан,.Ч)-сй,чХсн, .V

Таблица 5 5.0(т,1Н); 1660 5,4 (S,1H) 5,6 (m,lH); 6,45 (d,lH); 1540 7,25 (m,lH); 7,65 (m,lH); 8.1(S,1H); 8,5 Cm,2H) 3,40 (S,3H); 3,55 Гт,2Н); 3,95 (S,3H); 1670 4,35 (m,2H); 4,7 (S,2H); 5,05 (широк. S, IH); 5,35 (S,1H) ; 6,45 (d,lH) 7,05 (d,lH); 7,45 (d,lH); 8,15 (S,1H); 3,40 (S, JH) ; 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 4,4 (m,4H); 5.0(S,-.широк. ,1H) ; ,5,35 (S,1H); 6,45 (S,- широк.IH); - 7,25 (m.,lH); 7,65 (m ,1H); 8.1(S,1H); 8,5 (m,2H) 1765 2,1 (S,3H); 3,40 (S,3H) ; 3,50 (m,26); 311077572 1 1 3 ) .5 j« ЗгацЧ о Uv H-If 54H2lIHf JJiCHjA ASOHHJ H , 1 Jl e 55H,lr-/Tl /ЛхH И 2 A ;j-CH g/ SONH2 l5.lf 56HO -„ / iOCHjJl «I / wlj II , g Н СНЗ HO-OrCHz V SOiRH/ n CHjCHiOH Y. 3 «zCHzNH jg S li 32 Продолжение табл.5 6 1655;3,95 (S,3H); 4,4 (m,4H); 5,0 CS,1H); 1535 5,35 (S,1H); 6,85 (d,lH); 7,3 (S,1H); 8,05 (S,lH)j 1765 3,55 (m,2H); 4,1-4,7 Cm,8H); 1660 5,05 (m,lH); 5,35 (S,1H); 5,60 {m,lH); 1540 6,45 (широк. S,.1H); 7,05 (d.lH); 1155 7,45 (d,lH); 8,Д5 (S,1H) (S,3H); 3,50(m,2H); 4,25(m); 1660 4,(S;2H); 5,05 (m,lH) ; 5,40(S); 1535 5,60(m,lH); 6,45 (d,lH); 7,05(d); 1160 7;45(d,lH); 8,10 (S,1H) 1760 1,85{S,3H); 3,6 (m2-b2H) ; . 4,2-4 1655 (m,6H); 5,05 (q,lH); 5,40 (S, широк.) 1610 5,70 (q,lH); 6,50 (S,TH); 7,05 (d) (d,lH); 8,15 (S,1H) 1765 2,1(); 3,45 (S,3H); -. 3,55 (га,2н); 1660 3,95 (S,3H); 4,35 (m.,4H) ; 5,0.(S,1H); 1550 5,40 (S,1H); 6,75 (m,2+lH); 7;30(d,2H); 8,05 (S,1H); 4,0-4,7 H 58НО-/ Vf / lOCH. l-CHa S 50,HH2 /r- .Д tnH sN/cH,. -jlJ 6iHo-/ V , / $ CHa62 .ш AA WHj g/ %Д.Л b -ОСО -.V 1660 (m,8H); 5,0 (S,1H); 5,45 (S,1H) 15406,75 (d,2H); 7,0 (d,lH); 11557,25 (d,2H); 7,45 (d,lH); 8,15(S,1H) 1765 2,75(S,3H);3,45(S,3H); 3 1655 3,50(m,2H);4,25(m,2H); 16104,65(S,2H);4,95(S, IH); 5,45.(S,1H);-6,75(d) ; 15407,05(d,lH);7,25(d,2H); 7,45(d,lH);8,15(S,1H); 17653,45(S,3H);3,55(m,2H); 3,95 CS,3H); 3 . 1600 4,25-4,45 (m,4H); 4,95 (б, IH); 5,35 (S, IH); 6,75 (d, 1540 2H); 7,25 (m,,3H); 7,7 (m, IH); 8,1 (S,1H); 8,5 (m,2H) - 1655 4,3 (m,2H); 4,65 (S,2H); 5,0 (S,1H); 1535 6,75 (d,2H);.7,05 (d,lH); 7,3 (d,2H); 7,45 {d,lH); 8,15 (S,1H) з..1765 2,05 (S,3H); 3,45 (S,3H); 3,45 (m,2H); 1660 4,7-5,0 (m,2+2+lH); 5,35 (S, IH); 6,74(d,2H); 7,0-7,45 1540 (m,l+2+lH); 8,10 (S,1H) 1765 3,45 (S,3H); 3,55 (m,2H); 3,95 (S,3H); 1655 4,3 (m,2H); 4,7 CS,2H); 5,0 (S,1H)

Антибиотическая активность новых производных цефалоспорина иллюстрируется следующими опытами.

Опыт in vitro.

Исследуемые соединения применяют в следующих концентрациях: 128-,64,

32,16,8,4/2,1,0,5,0,25,0,12,., 0,06 мкг/мл.

Используют питательную среду следующего состава, г« пептон 10, мяской зкст|)акт - оксоид 8, хлорид натрия 3, вторфосфат натрия 2 и дистиллированная вода до 100 мл (рН среды 7,2-7,4). Возраст первичных культур составляет приблизительно 20 ч. Установление суспензии зародышей осуществляют с помощью фотометра ((д иаметр пробирки составляет 14 №л, фильтр 546 нм) по помутнению сравнительной суспензии сульфата бария, получаемой добавлением 3,0 мп 1%-ного раствора хлорида бария к 97 мл 1%-ной серной кислоты. После установления тест-микробы -раствором поваренной соли разбавляют дальше в соотношении 1:1500.

0,03

0,01

1 1 3 0,03

6 30

0,12

1 0,5 0,12

ефуроксим

8

2

0,03

0,01

4 3 0,03 0,01 0,03 0,03

0,25 0,06

0,25

30

0,12

4

0,5 ефуроксим Торговое название известного антибиотика

16 мг соответствующего соединения подают в мерную колбу с емкостью 10 мл и растворителем дополняют до маркировки. Далее разбавляют дистиллированной водой или соответствую5 щим растворителем.

В углубления в микротитровальных пластинках подают 0,2 мл писательной среды, 0,01 мл разбавленного соединения и 1 каплю (0,02 мл) суспензии 0 зародЕзпаей и в течение 18-20 ч подвергают инкубации при .Всегда проводят контроль растворителем.

Тест-организмами являются: Staphy5 lococcus aurens SG 511, Escherichia coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis, Pseudomonas aeruqinosa BC 19, Serratia maroescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae 0 ATCC 10 031, BC 6, Proteus rairabilis BC 17, Proteus rettqeri. Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (носитель- -лактамазы).

Результаты опыта приведены в табл.6.

Т абл и ц а- 6

16

0,06

0,06

8 8

0,03

0,06 0,06 0,06

8 8

0,25

0,25

16 8 0,25

0,25

128

8

128

0,25

0,5

16 8 0,06 0,25 0,06 0,5

160,25 0,5 0,25

1 32

0,25

0,25 4 аналогичной струк;лры Острую токсичность определяют пероральным и подкожным применением соединений на крысах повьшающимися дозами. является дозой, после аппликации которой 50% животных в течение 8 дней умирают. Все соединения при оральной даче показЕшают LD ,выие 4 г/кг при подкожной выдаче выше 2 г/кг, т.е., они практически нетоксичны. Активность соединений табл.6 также исследуют in vivo с помощью экспериментальных инфекций на мышах. В качестве патогенных бактерий используют Е. coli АТСС 11 775. С помощью 0,2 МП суспензии бактерий (с 5% муцина) вызывают внутрибрюшинную ин-,фекцию. Это соответствует приблизительно 1,410 бактерий Е. coli/KKOiib Самок шталлма NMRI подразделяют на группы по 10 животных каждая, две группы остаются необработанными,самкам остальных групп подкожно здают различные дозы соответствующего соединения для определения ЭД (доза, при которой 50% животных выживают) . пию осувдествлтот один раз через ин после инъекции. ериод наблюдения в обоих случаях авляет 7 дней; езультаты опыта по активности на х in vivo приведены в табл.7. Таблица 7 Е .coli - инфекдинение по приция (подкожно), 3050 , мг/кг 0,8 0,5 0,05 13 16 30 /v5 2,5-5 100 Цефуроксим