Способ получения производных дихлоранилина или их физиологически приемлемых солей, или их сольватов Советский патент 1993 года по МПК C07D215/14 C07D235/14 C07D239/26 C07D241/12 C07D277/22 A61K31/395 

Изобретение относится к способу получения новых соединений гетероциклического ряда, а именно, производных дихлоранилина общей формулы

H2N-O-CH-CH2-NH-CH2-X-CH2-0- ОН-CH2-y-het

где X - алкилен, У - Ci-Cs алкилен,

при условии, что общая сумма атомов углерода в группах X и У составляет от 5 до 9,

Het- пиримидинил, хинолинил, 2-метилтиазолил, бензимидазолил, пиразинил или тиазолил, или их физиологически-приемлемых солей, или их сольватов, которые стимулируют /fe - адренорецепторы и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4-амино-3,5-дихлор-а - ///6-/4/2-пиримидинил/бутокси/гексил/ амино/метил/фенилметанол

Смесь (4-амино-3,3-дихлорфенил)-( а- аминометил)-метанола (II) (0,84 г), 2-/4- /(б-бромгексиол)окси /бутил /пиримиди00

Ч

hO

о

ю

GJ

318192624

на (0,80 г), Ы,М-диизопропилэтиламинаПример 3. 4-амино-3,5-дихлор- а(ДЭА) (0,53 мл) и ДМФА (10 мл) нагревали///6-/2-/2-метил-4-тиазолил/ этокси/гекпри 100° под атмосферой азота в течение 1сил/амино/метил/венилметанол часа. Раствор охлаждали, выпарили под ва-Получен из 4-/2-//6-бромгексил/оккуумом и остаток очистили методом ЖХ, 5си/этил/-2-метилтиазола (1,2 г) и промежуэлюируя системой А (88:10:1), Полученныйточного соединения II (1,30 г) при

продукт растворили в горячем изопропано-нагревании реакционной смеси в течение

ле (15 мл), содержащем фумаровую кислоту1,5 часов. После ЖХ и элюирования систе(90,5 мг), охладили и держали при 0° в тече-мой толуол-этанол:триэтиламин (97:3:1) пояние 1 часа. Кристаллическую, гигроскопиче- Юучили масло, которое при растирании с

скую соль фумаровой кислоты (90,5 мг),гексаном дает указанное соединение в виде

охладили и держали при 0° в течение 1 часа.белого кристаллического вещества (0,78 г). Кристаллическую, гигроскопическую сольТ.пл. 67-б9°С.

фумаровой кислоты отфильтровали. Из ма-Анализ: CaoHagCteNaCte

точных растворов получили дополнитель- 15 Найдено, %: С53,9; Н 6,6; N 9,3; C115,7; S 7,2. ное количество продукта, которыйВычислено,%:С53&Н6,6;N9,4;C115,9;S12

объединили с первичным, обработали 8%

раствором бикарбоната натрия (60 мл) и эти-Пример 4. 4-амино-3,5-дихлор- алацетатом (2x60 мл). Объединенные органи-///5-/3-/1Н-бензимидазол-2 -ил/пропокческие экстракты осушили и выпарили под 20си/пентил-амино/метил/фенилметанол, (Е)

вакуумом, в результате чего получили смолу.- бутендионовая соль (2:1).

Растирая ее с гексаном (20мл) в течение 20Получена из промежуточного соединечасов, получили указанное соединение в ви-ния II (0.87 г) и 2-/3-//5-бромпентил/окде бесцветного порошка (440 мг), Т.пл. 77-си/пропил/-1Н-бензимизимидазола (0.85 г)

79°С, тех, (система толуол: этанол:аммиак 25путем нагревания реакционной смеси в те39:10:1) Rf 0,46.чение 3 часов. После ЖХ и элюирования

Анализ: CazHsaCiaNiOaсистемой толуол:этанол:триэтиламин

Найдено, %: С 57,5; Н 7,2; N 12,0; C115,6.(95:5:1) получили коричневое масло, которое

Вычислено, %: С58.0; Н 7,1 ;N 12,3; C115,6.растворили в метанояе (15 ил) и обработали

Примеры 2-4 осуществлены анало- 30фумаровой кислотой (0,08 г). Раствор выла

гично из промежуточного соединения II ирили и остаток растерли с диэтиловым эфисоответствующего бромсодержащего сое-ром, в результате чего получили вещество

динения.оранжевого цвета. После обработки горячей

Пример 2.4-амино-3,5-дихлор-а-///5-смесью изопропаноя:эфир (1:4) с последую/2-хинолинилэтокеи/пентил/амино/метия/ 35щим выпариванием под вакуумом получили

фенилметанол,(Е)-бутандиоковая соль (2:1).желтое пенистое вещество, которое высуПолучили из промежуточного соедине-шили под вакуумом при 40° в течение 10

ния II (1,00 г) и 2-/2-/-3-бромпентил/ок-часов и получили указанное соединение в

си/зтил/хинолин (0,97 г). Продукт после ЖХвиде желтого вещества(335мг), Т.пл. 55-60°

(элюирование системой тояуол:этанол:ам- 40(разл.), ТСХ (система толуол:метанол:аммимиак (44:5:1) и (39:10:1), растворили в этила-ак (40:10:1) Rf 0,5.

цетате (60 мл), промыли 8% растворомПример 5. 4-амино-3,5-дихлор- абикарбоната натрия (30 мл}, крепким соле-///6-//6-/2-пиримидииил/гексил /оквым раствором (30 мл), осушили и выпарилиси/гексил/амино/-метил/бензолметанол под вакуумом. Оставшугося смолу И г) рас- Смесь промежуточного соединения II

творили в горячем изопропаноле (12 мл) и(0,66 г), 2-/6-//6-бромгексия/окси/гекобработали фумаровой кислотой (125 мг}.сил/пиримидин (0,66 г), ДЭФ (0,64 мл) и

Горячий раствор отфильтровывали и выпав-ДМФ (14 мл) нагревали при 90° в течение 4 ч,

шие при охлаждении кристаллы отфильтро-охладили и выпаривали под вакуумом. Масвали.Послепоследующей 50лянистый остаток очистили методом ЖХ с

перекристаллизации из изопропанола (20помощью системы толуол:этанол:триэтиламл) получили указанное соединение (0,71 г.).мин (94:5:1), в результате чего получили проТ.пл. 140-143° (после высушивания при 50°дукт (705 мг). который растворили в

(1 мм рт.ст. в течение 6 часов), ТСХ (системаметаноле (7 мл) и добавили фумаровую кистолуол:метанол:аммиак 39:10:1) Rf 0,52. 55лоту (85мг). Раствор выпарили под вакуумом

и остаток растерли с сухим эфиром, что выАнализС24Н2 Ы 0.50чН 0105СзН800,4НгОзвало кристаллизацию, затем продукт переНайдено, %: С 58,9; Н 5,9; N 7,65; CI 14,2кристаллизовали из изопропанола (7 мл).

Вычислено,%:С59,2; Н6,1; N7,9; СМ3,4.Гигроскопические кристаллы быстро отфильтре вы вал и и обработали этилацетатом (75 мл) и 8% раствором бикарбоната натрия (25 мл). Органическую фазу осушили и выпаривали под вакуумом, в результате чего получили смолу, которую далее очистили ме- тодом ЖХ, элюируя системой толуол:эта- нол:триэтиламин (95:3:1 - 94:5:1), и получили смолу. При растирании ее с гекса- ном образуется указанное соединение в виде бесцветного порошка (320 мг). Т.пл. 55-57°.

Анализ С24НзбС1аМ402

Найдено, %: С 59,5; Н 7,6; N 11,4; CI 14,8.

Вычислено, %: С 59,6; Н 7,5; N 11,6; С) 14,7

Пример 6. 4-амино-3,5-дихлор- а -Х//6-//6- /5-пиримидинил/гексил/ок- си/гексил/амино/-метил/фенилметанол

Промежуточное соединение II (1,33 г) и 5-/6-//6-бромгексил/гексил/пиримидин (1,32 г) растворили в ДМФ (22 мл), содержащем ДЭА (1.02 мл), и нагревали при 100- 110о в течение 2 часов, охладили и выпаривали под вакуумом. Остаток очисти- ли методом ЖХ. В результате элюирования толуолом и системой толуол:этанол:триэти- ламин (97:2:1 -94:5:1), а затем (89:10:1) получили тоебуемый продукт (380 мг) и полученные фракции смешали. Смешанные фракции растворили в метаноле (6 мл) и добавили фумаровую кислоту (80 мг), затем раствор выпарили под вакуумом. Маслянистый остаток медленно перекристаллизовали из изопропанола ( мл) и получили гигроскопическую фумаровую соль, которую обработали метанолом (3 мл) и перераспределили между 8% раствора бикарбоната натрия (15 мл) этилацетатом (50 мл). Органическую фазу осушили и вы па- рили под вакуумом, в результате чего получили продукт в .виде смолы, который объединили с целевым продуктом, полученным выше. После растирания с гексаном получили указанное в заголовке соединение в виде бледно желтого порошка (620 мг).

Т.пл. 59-61°, ТСХ (система толуол:мета- нол:аммиак (80:20:1) Rf 0,47.

Пример 7. 4-амино-3,5-дихлор-а -///6-//6-/пиразинил/гексил/окси/гекси л/амино/метил/фенилметанол

Раствор 4-амино-а -аминометил/-3,5- дихлорфенилметанола (1,2 г)ДЭА (0,72 мл) и /6-//6-бромгексил/окси/гексил/пиразина (1,16 г) в ДМФ (10 мл) нагревали при 100- 110° в течение 3 ч. Образовавшийся темный раствор выпарили под вакуумом и остаток очистили методом ЖХ, злюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (96:2,2-93:5:2),

в результате чего получили указанное в заготовке соединение в виде бледно-желтых кристаллов (0,92 г).

Т.пл. 60-63°.

Анализ С24НзбС 2М402-0.05 hteO

Найдено, %: С59,0; Н 7,2; N 11,5; C115,15.

Вычислено, %: С 59.5; Н 7,5; N 11.6; C114,65.

Пример 8. 4-амино-3,5-дихлор- а- ///6- //3-/2-тиазолил/пропокси/(гексил) амино/метил/фенилметанол, (Е) бутендио- новая соль (2:1)

Смесь соединения II (800 мг), 2-///6- бромгексил/окси/пропил/тиазола (739 мг) и ДЭА (390 мг) в сухом ДМФ (10 мл) нагревали при 80° в течение 2 часов под атмосферой азота. Раствор выпарили и остаток очистили методом ЖХ, элюируя системой толуол:этанол:триэтиламин (95:5:1), в результате чего получили основание в виде бледно желтого масла (615 мг). Раствор масла в метаноле (5 мл) обработали раствором фумаровой кислоты (80 мг) в метаноле (5 мл). Растворитель выпарили и остаток растерли с простым эфиром (10 мл), в результате чего получили указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (560 мг). Т.пл 113- 114°.

Анализ С2оЧ2эС12№025 0,5 ,5 H20 Найдено, %:С51 9 Н5,9; N8,0 S5,0; С 113.2. Вычислено %:С51,5; Н 6,3; N 8,2; S6.2; С 113,8.

Пример 9. 4-Амино-3.5-дихлор -«///6- //б-/2-хинолинил) гексил/окси/гек- сил/амино/мети л/фенил мета ноя

Раствор 2-/6-//6-бромгексил/окси/-1- гексинил/хинолина (1,96 г) в этаноле (100 мл) гидрировали над предварительно восстановленным 10% оксидом палладия на активированном угле (750 мг). Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпарили под вакуумом, в результате чего получили коричневое масло (1,32 г). Раствор соединения II (1,05 г) и ДЭА (0,42 г) в ДМФ (30 мл) обработали при 90° раствором вышеописанного коричневого масла (1,06 г) в ДМФ (20 мл). Раствор нагревали при 90-100° под атмосферой азота в течение 3 часов, охладили и выпаривали под вакуумом, в результате чего получили смолу, Остаток очистили методом ЖХ, элюируя системой толуол:этанол:триэтиламйн (98:2:1), в результате чего получили бледно желтое масло, которое растерли с гексаном и получили указанное в заголовке соединение в виде порошка кремового цвета (1,94 г).

Т.пл. 62,3-64,7°.

Анализ C29H39CI2N3O2

Найдено, %: С 65 45; Н 7.7: N 7,8: CI 13.9.

Вычислено, %: С 65,40; Н 7,4; N 8,0; CI

13,3.

Пример 10. 4-амино-3,5-дихлор- а- ///6-/3- /2-хмнолинил/пропокси/гек- сил/амино/метил/фенилметанол, (Е) - бутендионовая кислота (2:1)

Раствор соединения И (0,76 г), ДЭА (0,65 мл) в ДМФ (12 мл) обработали 2-/3-//6- бромгексил/окси/пропил/хинолина (0,886 г), нагревали при 115-120° в течение 2 часов, охладили и выпаривали под вакуумом. Остаток очистили методом ЖХ, элюи- руя системой толуол:этанол:триэтиламин (96:2:2 94:5:1), в результате чего получили свободное основание указанного в заголов- ке соединения (542 мг), Т.пл. 44-49°. Его растворили в метаноле (6 мл) и добавили фумаровую кислоту (64 мг). Метанол отогнали под вакуумом и остаток перекристаллизовали из изопропанола (15 мл), в результате чего получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветных игольчатых кристаллов (517 мг).

Т.пл. 121-122,5°.

Анализ С2бНззС 2№Оз 0,5 QH/jO O.S НзО

Найдено, %: С 60,6; Н 6,2; N 7,5 С 12,8.

Вычислено, %: С 60,3; Н 6,5: N 7.5; С 12.7.

Биологические данные

Стимулирующее действие соединений I на /%-адренорецепторы определяли на ос- нове их способности вызывать релаксацию сокращений, индуцированных электростимуляцией препарата трахеальной полоски морской свинки. Испытуемые вещества были сопоставлены с изопренз/тмном. В этом испытании сила действия была такой как показано в таблице.

В общем, являются нетоксичными при терапевтически эффективных дозах. Так, например, вещество примера 1 не оказыва- ет заметного болезненного действия при

введении распылением неанестизировэн- ным крысам в дозах до 5 мг/мл.

Таким образом, соединения I стимулируют fa адренорецепторы и могут найти применение в медицине.

Формула изобретения Способ получения производных дихло- ранилина общей формулы

С1

H2N-O-CH-CHrNH-CH2-X-CH2-0 CHo Y Het

ОН

где X - Сз С4-алкилен;

Y- Ci-Cs-алкилен,

при условии, что общая сумма атомов углерода в группах X и Y составляет 5-9;

Met - пиримидинил, хинолил, 2-метил- тиазолил. бензимидазолил, пиразинил или тиазолил.

или их физиологически приемлемых солей, или их сольватов, отличающийся тем, что амин формулы

нгынрьсн-снг-ын2

С1 ОН

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

L - СН2 - X - СН2 - О - СН2 - Y - Het где X, Y, Het имеют указанные значения;

L - отщепляемая группа, например, хлор, бром, иод, метансульфонилокси- или паратолилсульфонилоксигруппа.

Использование: в качестве стимуляторов Д-адренорецепторов в медицине Сущность изобретения: Продукт: производные дихлоранилина общей формулы: H2N-CHH-CH2-NH-CHrX-CH2-0- ОН СНгу-Нс1 где X - Сз-С -алкилен, У - Ci-Cs-алкилен, причем X и У вместе Cs-Cg, Het-пиримиди- нил, хинолил, 2-метилтиазолил, бензимида- золил, пиразинил или тиазолил, или их физиологически-приемлемых, солей или сольватов Реагент 1:(4-амино-3,3-дихлор- фенил}-( а -аминоменил)метанол Реагент 2: соединение общей формулы L-CH2-X-CH2- O-CH2 Y-Het II, где X,Y - имеют вышеуказанные значения; L - отщепленная группа. Условия реакции: нагревание смеси до 90- 120°С в среде диметилформамида в присутствии диизопропилэтиламина 1 табл

Биологическая активность соединений 1